Cholesterinsenkende Therapie neu gedacht - der PCSK9-Hemmer
Jährlich sterben etwa 353.000 Menschen in Deutschland an Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Damit sind diese hierzulande die Todesursache Nummer eins.1
Schuld daran ist oft das "schlechte" Cholesterin.2
Sogenannte Lipoproteine transportieren das Cholesterin im Blut. Für den Transport des Cholesterins in und aus der Leber heraus sind LDL (Low-Density Lipoprotein) und HDL (High-Density Lipoprotein) zuständig. Wird das LDL-Cholesterin während dieses Prozesses jedoch nicht ausreichend abgebaut, lagert es sich an den Gefäßinnenwänden an, was zu einer Verengung der Arterie führt. Diese Verengung kann eine Atherosklerose (Verhärtung der Arterie) verursachen, die Herz-Kreislauf-Erkrankungen bedingen3 und zum Tod führen kann.1
Besonders gefährdet sind hierbei sogenannte Hochrisiko-Patienten. Das sind z.B. Patienten, die aufgrund einer vorliegenden erblichen Erkrankung - der familiären Hypercholesterinämie (FH) - besonders hohe LDL-Cholesterin-Werte haben und bei denen eine herkömmliche cholesterinsenkende Therapie mit Statinen häufig nicht ausreicht.4
In diesem Geschehen spielt das geheimnisvoll klingende Akronym PCSK9 (Proprotein-konvertase Subtilisin/Kexin Typ 9) eine entscheidende Rolle. Dahinter verbirgt sich nämlich ein Protein, das die Leber daran hindert, das "schlechte" LDL-Cholesterin aus dem Blut zu entfernen, was unweigerlich zu erhöhten Cholesterinwerten führt. Normalerweise helfen sogenannte LDL-Rezeptoren (Bindungsstellen für das LDL-Cholesterin an der Leber-zelloberfläche) dem Organ, das LDL-Cholesterin aus dem Blut herauszufiltern.5
Das PCSK9-Protein aber stört diesen Prozess, da es die LDL-Rezeptoren bindet, zu deren Ab-bau in der Leberzelle führt und sie somit für die Aufnahme von LDL-Cholesterin nicht mehr zur Verfügung stehen. Es gilt also, diese "Blockade" zu unterbinden und der Leber ihre natürliche LDL-Cholesterin-Reinigungsfunktion zurückzugeben.
Gute Mutation gegen schlechtes Cholesterin - die Entdeckung von PCSK9
Bei der familiären Hypercholesterinämie können Betroffene schon in jungen Jahren an zu hohen LDL-Cholesterin-Werten leiden.6 Es gilt jedoch: Je niedriger das LDL-Cholesterin, desto geringer ist das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen.7 Die Folgen für FH-Patienten sind dementsprechend fatal: Für über 50 % der Männer mit FH besteht bereits mit 50 Jahren das Risiko an koronaren Herzkrankheiten zu erkranken. Bei Frauen um das 60. Lebensjahr betrifft dies mindestens 30 %.8
Durch Studien an Familien mit FH entdeckten Wissenschaftler im Jahr 2003 das Protein PCSK9 und dessen Bedeutung für den LDL-Cholesterin-Spiegel.9 Es zeigte sich, dass Mutationen, d. h. genetische Veränderungen, die Aktivität von PCSK9 verstärken können und dadurch die LDL-Cholesterin-Werte ansteigen.10 Ein Zusammenhang zwischen dem Pro-tein PCSK9 und hohen Cholesterinwerten war hergestellt.
Daraus ergab sich natürlich eine entscheidende Frage: Führt im Umkehrschluss eine verminderte Aktivität von PCSK9 zu niedrigeren LDL-Cholesterin-Werten? Schon 2 Jahre später, im Jahr 2005, folgte die Antwort: Studienergebnisse stützten die Hypothese, dass die Hemmung von PCSK9 zu einer Senkung von LDL-Cholesterin-Werten führen kann.11
In nur 10 Jahren zu einem neuen Medikament
Mit der Entdeckung der Mutation war der Grundstein für den Weg zu einer innovativen Therapieoption gelegt. Für Amgen - das weltweit größte Biotechnologie-Unternehmen - begann damit ein bedeutendes Kapitel in der Kardiologie: Die Suche nach einem Antikörper, der verhindert, dass das Protein PCSK9 die LDL-Rezeptoren der Leber bindet, deren Abbau und somit auch die Reduktion von LDL-Cholesterin fördert.
Die Entwicklung neuer Medikamente ist ein langwieriger und kostenintensiver Prozess. Um Hochrisiko-Patienten jedoch die dringend benötigte Therapieoption bieten zu können, arbeitete Amgen mit Hochdruck an der Entwicklung des neuen Wirkstoffs.
In mehreren Schritten identifizierte Amgen einen geeigneten Antikörper gegen das Protein PCSK9. Dieser durch biotechnologische Verfahren synthetisch reproduzierte, vollhumane monoklonale Antikörper fördert den Abbau von LDL-Cholesterin und ist seit Juli 2015 weltweit als erster PCSK9-Hemmer zur Behandlung hoher Cholesterinwerte in Europa zugelassen.
Amgen - Pionier in der Biotechnologie
Seit seiner Gründung leistet Amgen Pionierarbeit in der biotechnologischen Produktion von Medikamenten - zunächst in der Nephrologie, dann in der Onkologie und in der Osteoporose: Bereiche, in denen das Unternehmen damit neue Maßstäbe setzte. Mit dem neuen vollhumanen monoklonalen Antikörper steht nun erstmals auch eine sehr wertvolle biotechnologische Therapieoption für Herz-Kreislauf-Patienten mit hohen Cholesterinwerten zur Verfügung, die das Leben vieler Menschen verändern wird.
"Der Schlüssel zur Heilung liegt in uns selbst!" Das Credo des 1980 gegründeten Unternehmens drückt aus, dass sich in der menschlichen Biologie Potenziale entdecken lassen, um schwerwiegende Erkrankungen erfolgreich behandeln zu können. Dabei fokussiert sich Amgen vor allem auf Therapiegebiete, in denen ein bislang ungedeckter bzw. nicht ausreichend gedeckter Behandlungsbedarf besteht. Die PCSK9-Entdeckungsgeschichte belegt das eindrucksvoll.
Referenzen
1 Nichols M, Townsend N, Scarborough P, Rayner M. European Cardiovascular Disease Statis-tics 2012 2 Akram ON, Bernier A, Petrides F, et al. Beyond LDL Cholesterol, a New Role for PCSK9. Arte-rioscler Thromb Vasc Biol. 2010;30:1279-1281 3 National Human Genome Research Institute. Learning About Familial Hypercholesterolemia. http://www.genome.gov/25520184. Letzter Aufruf: August 2015 4 Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, et al. Familial hypercholesterolaemia is un-derdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease. Eur Heart J. 2013;34:3478-3490 5 Qian YW, Schmidt RJ, Zhang Y, et al. Secreted PCSK9 downregulates low density lipoprotein receptor through receptor-mediated endocytosis. J Lipid Res. 2007;48:1488-1498 6 Klose G, Laufs U, März W, Windler E. Familial Hypercholesterolemia: Developments in Diag-nosis and Treatment. Dtsch Arztebl Int. 2014;111:523-529 7 Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet. 2005;366:1267-1278 8 Marks D, Thorogood M, Neil HA, Humphries SE. A review on the diagnosis, natural history, and treatment of familial hypercholesterolaemia. Atherosclerosis. 2003;168:1-14 9 Abifadel M, Varret M, Rabes JP, et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hyper-cholesterolemia. Nat Genet. 2003;34:154-156 10 Park SW, Moon Y, Horton JA. Post-transcriptional regulation of low density lipoprotein receptor protein by proprotein convertase subtilisin/kexin type 9a in mouse liver. J Biol Chem. 2004;279:50630-50638 11 Cohen J, Pertsemlidis A, Kotowski IK, et al. Low LDL cholesterol in individuals of African de-scent resulting from frequent nonsense mutations in PCSK9. Nature Genetics. 2005;37:161-165
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