Die Entzündung ausbremsen

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Lichttherapie für Immunzellen hilft bei Nebenwirkungen von Krebstherapie

Eine häufige Nebenwirkung von Krebs-Immuntherapien lässt sich vermutlich durch Lichtaktivierung von Immunzellen stoppen, wie Forscher des Universitätsklinikums Freiburg zeigen / Publikation im New England Journal of Medicine 


Vor Beginn der Therapie ist der Darm entzündet und geschwollen. Durchfälle sind die Folge. Nach der Phototherapie hat sich der Zustand des Darms wieder vollständig normalisiert.
The New England Journal of Medicine ©2020
 
Erst seit wenigen Jahren ist schwarzer Hautkrebs, auch Melanom genannt, medikamentös behandelbar.

• Allerdings kommt es bei jedem zweiten Patienten zu starken Autoimmunreaktionen wie Hautausschlag oder Durchfall. 

Dass sich diese mit einer speziellen Lichttherapie aufhalten lassen, haben jetzt Forscherinnen und Forscher des Universitätsklinikums Freiburg mit schweizerischen Kollegen gezeigt.

Medizin am Abend Berlin ZusatzThema: Notarzteinsätze  

Einen 29-jährigen Krebspatienten mit einer schweren Entzündung der Darmschleimhaut behandelten sie sehr erfolgreich mittels Extrakorporaler Photopherese (ECP).

Dabei werden Immunzellen außerhalb des Körpers mit einem lichtreaktiven Medikament versetzt, mit UV-Licht bestrahlt und in den Körper zurückgegeben. Durch das Verfahren werden vermutlich Immunzellen aktiviert, die die Entzündung stoppen. Die Photopherese-Therapie führte bei dem Patienten zu einem vollständigen Abklingen der Beschwerden, während durch die fortlaufende Krebstherapie der Hautkrebs erfolgreich behandelt werden konnte. Bisherige, etablierte Behandlungsansätze waren im Vorfeld erfolglos geblieben. Die Fallbeschreibung erschien am 15. Januar 2020 im renommierten Fachmagazin New England Journal of Medicine.

„Der Patient sprach unglaublich gut auf unseren neuen Therapieansatz an.

Mit der Extrakorporalen Photopherese haben wir für ihn und hoffentlich für viele weitere Patienten eine wichtige Therapiemöglichkeit gefunden“, sagt Studienleiter Prof. Dr. Robert Zeiser, Leiter der Abteilung Tumorimmunologie der Klinik für Innere Medizin I (Schwerpunkt: Hämatologie, Onkologie und Stammzelltransplantation) am Universitätsklinikum Freiburg.

 „Prinzipiell ist der Therapieansatz auch bei immunvermittelten Nebenwirkungen anderer Krebstherapien denkbar“, so Zeiser. Die Wirksamkeit der ECP konnte die Forschungsgruppe um Zeiser in Zusammenarbeit mit Dr. Frank Meiß undProf.Dr. Dagmar von Bubnoff, beide Oberärzte an der Klinik für Dermatologie und Venerologie des Universitätsklinikums Freiburggemeinsam mit Prof. Dr. Burkhard Becher vomInstitut für Experimentelle Immunologie der Universität Zürich nachweisen.

Ersatz für nebenwirkungsreiche Kortisontherapie

Bei der Behandlung von schwarzem Hautkrebs und vielen anderen Krebsarten kommen sogenannte Immuncheckpoint-Inhibitoren zum Einsatz. 

„Krebszellen haben oft eine Art Deckmäntelchen, das sie für die körpereigene Immunantwort unsichtbar macht.

Immuncheckpoint-Inhibitoren entreißen ihnen dieses Deckmäntelchen und ermöglichen so einen Angriff des Immunsystems auf die Krebszellen“, erklärt Zeiser.

Allerdings beginnt das Immunsystem oft auch, körpereigene Strukturen zu zerstören. 

• Diese Nebenwirkungen können verschiedene Organe betreffen wie zum Beispiel Darm, Haut, Schilddrüse, Leber oder Gehirn. 

„Bisher werden Patienten mit derartigen Nebenwirkungen einer Krebs-Immuntherapie meist längere Zeit mit Kortison oder anderen immunmodulierenden Wirkstoffen behandelt, was aber nicht immer wirkt oder starke Nebenwirkungen haben kann“, so Zeiser.

Außerdem steht Kortison im Verdacht, die Immunantwort auf den Tumor zu blockieren und damit die Krebsbehandlung zu torpedieren.

Die ECP-Behandlung wurde bei dem Patienten acht Monate lang alle zwei bis vier Wochen wiederholt.

Bereits kurz nach Beginn der Therapie kam es zu einem kompletten Rückgang des entzündungsbedingten starken Durchfalls.

Wie die Forscher feststellten, wurde während der ECP-Therapie eine bestimmte Art von Immunzellen größer und aktiver.

„Wir gehen davon aus, dass diese vergrößerten Immunzellen auf andere Teile des Immunsystems einwirken und so die Entzündung ausbremsen“, erklärt Zeiser. Auch im präklinischen Tiermodell erwies sich der Therapieansatz als sicher.


Unterschied auf Zellebene: Während vor der Therapie das Gewebe unstrukturiert wuchert, sind am Ende der Therapie die schleimbildenden Zellverbünde wieder gut zu erkennen.
The New England Journal of Medicine ©2020


„Ganz wichtig für die begleitende Therapie war, dass die ECP-Behandlung keinen negativen Einfluss auf die Anti-Tumor Wirkung der Immunmedikamente hatte“, so Zeiser.

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Prof. Dr. Robert Zeiser
Leiter der Abteilung für Tumorimmunologie
Klinik für Innere Medizin I (Schwerpunkt: Hämatologie, Onkologie, Stammzelltransplantation)
Universitätsklinikum Freiburg
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Originalpublikation:

Originaltitel der Publikation: Extracorporeal Photopheresis for Colitis Induced by Checkpoint-Inhibitor Therapy
DOI: 10.1056/NEJMc1912274

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http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc1912274?query=featured_home

SCID Start des Neugeborenenscreenings: schwerste Form von angeborenen Abnwehrschwäche

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Neugeborenenscreening für schwere kombinierte Immundefekte wirkt

Das im August 2019 bundesweit eingeführte Neugeborenenscreening auf schwere kombinierte Immundefekte hat die Erwartungen erfüllt / Am Universitätsklinikum Freiburg konnten bereits drei kleine Patienten frühzeitig behandelt werden 
 
Fünf Monate nach dem Start des Neugeborenenscreenings auf schwere kombinierte Immundefekte (SCID) sehen Experten dessen Einführung sehr positiv.

• Es ist nun Bestandteil des Neugeborenenscreenings, das bei allen Kindern am dritten Lebenstag durchgeführt wird. 

Am Einführungsprozess war ein Experte des Universitätsklinikums Freiburg maßgeblich beteiligt. Während die Erkrankung unbehandelt zu schweren Infektionen und sogar zum Tod führen kann, sind bei Behandlung vor Auftreten der Beschwerden 90 Prozent der Betroffenen heilbar. Seit Einführung des Screenings konnten in Freiburg bereits drei Kinder behandelt werden, noch bevor die Folgen des Immundefekts auftraten.

„Ich freue mich sehr, dass sich die zehn Jahre Arbeit bis zur Einführung des Screenings gelohnt haben“, sagt Privatdozent Dr. Carsten Speckmann, Oberarzt an der Abteilung für Pädiatrische Immunologie des Zentrums für Kinder- und Jugendmedizin am Universitätsklinikum Freiburg und Wissenschaftler am Centrum für Chronische Immundefizienz (CCI) des Universitätsklinikums Freiburg. „Betroffene Kinder zeigen bei Geburt noch keine Krankheitszeichen und sind von gesunden Säuglingen in der Routineuntersuchung beim Kinderarzt nicht zu unterscheiden. Mit dem Screening haben wir jetzt die Möglichkeit, den Kindern zu helfen, bevor die Krankheit ausbricht“, sagt Speckmann.

Schwerste Form von angeborener Abwehrschwäche

Bei SCID handelt es sich um die schwerste Form von angeborener Abwehrschwäche.

Ungefähr 20 verschiedene genetische Faktoren sind bekannt, die einen Mangel sogenannter T-Lymphozyten begünstigen und so zu der Erkrankung führen können.

• Erste Symptome sind schwere Infektionen, vor allem Lungenentzündungen und Durchfälle mit fehlender Gewichtszunahme und manchmal auch lebensbedrohliche Autoimmunreaktionen. 

Diese Krankheitszeichen treten in den ersten Lebensmonaten auf. 

• Unbehandelt führt die SCID-Erkrankung in den ersten beiden Lebensjahren oft zum Tod.

Das Neugeborenenscreening auf SCID ermöglicht nun, diese Erkrankungen bereits kurz nach der Geburt zu erkennen.

 „Die meisten betroffenen Kinder können mit einer Knochenmarktransplantation geheilt werden.

Entscheidend ist, dass sie möglichst vor Ausbruch der Erkrankung behandelt werden. 

Dadurch kann das langfristige Überleben von jungen SCID-Patienten von 50 Prozent auf mehr als 90 Prozent gesteigert werden“, sagt Speckmann, der am politischen Prozess der Einführung eines SCID-Neugeborenenscreenings in Deutschland maßgeblich beteiligt war. Bundesweit werden zukünftig rund 800.000 Kinder pro Jahr auf SCID untersucht. Schätzungen gehen von bis zu 30 betroffenen Kindern jährlich aus.

Bereits drei Kinder in Freiburg behandelt

Am Universitätsklinikum Freiburg konnten dank des Screenings bereits drei Kinder am CCI diagnostiziert und am Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin behandelt werden. „Es ist eine völlig neue Herangehensweise, wenn man Eltern augenscheinlich gesunder Kinder so eine schwerwiegende Diagnose mitteilen muss“, sagt Speckmann. „Gleichzeitig ist es schön zu wissen, dass wir den meisten von ihnen helfen können.“ Der Plan für eine Transplantation wird für jeden Patienten individuell festgelegt. Die aktuell in Freiburg diagnostizierten Kinder konnten in den ersten acht Lebenswochen behandelt werden, zwei von ihnen konnten bereits nach Hause entlassen werden. „Wie gut sich das Immunsystem der Patienten entwickelt, werden wir erst in ein paar Monaten abschließend sehen. Mit der frühen Therapie sind die Aussichten auf eine vollständige Heilung sehr gut“, sagt Speckmann.

An der Einführung des SCID-Neugeborenenscreenings in Deutschland waren vor allem die Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Immunologie, die Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin und die Deutsche Gesellschaft für Neugeborenenscreening beteiligt. „Wir sind froh, dass wir den Kindern und Familien eine gute Perspektive bieten können, trotz dieser schweren Erkrankung“, sagt Speckmann.

Über das CCI

Das Centrum für Chronische Immundefizienz (CCI) des Universitätsklinikums Freiburg widmet sich der Diagnose und Behandlung von Immundefekten sowie der Erforschung des Immunsystems. Das Besondere am CCI ist die Zusammenfassung von Experten aus den Bereichen Immunologie, Infektionsimmunologie, Immunbiologie, Rheumatologie, Hämatologie, Zell- und Gentherapie unter einem Dach. Vom Säugling bis zum alten Menschen werden die Patienten in zwei spezialisierten Ambulanzen behandelt – der Kinder- und Erwachsenen-Ambulanz. Sie leiden an angeborenen oder erworbenen Immundefekten, häufigen Infekten, ungewöhnlichen Infektionen, unklaren Entzündungen, Autoimmunerkrankungen oder HIV-Erkrankungen. Unter dem Leitgedanken „Immundefizienz erkennen – verstehen – behandeln“ hilft das CCI Menschen, die an seltenen und teilweise lebensbedrohlichen Störungen des Immunsystems leiden.

Es hat sich zur wichtigsten Anlaufstelle in Deutschland für Patienten mit Immunerkrankungen entwickelt.

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PD Dr. Carsten Speckmann
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Abteilung für Pädiatrische Immunologie
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Bauchschmerzen, Blut im Stuhl, Durchfälle: Diagnostik und Behandlung der Colitis ulcerosa

Medizin am Abend Berlin Fazit: DGVS aktualisiert Leitlinie zur Diagnostik und Behandlung von Colitis ulcerosa

Krampfartige Bauchschmerzen, Blut im Stuhl und immer wieder Durchfälle: 

In Deutschland sind rund 150.000 Menschen an der chronisch entzündlichen Darmerkrankung Colitis ulcerosa (CU) erkrankt. 

Colitis ulcerosa, die meist im jungen Erwachsenenalter, nicht selten auch schon bei Jugendlichen und Kindern, beginnt, verläuft in Schüben und begleitet die Betroffenen in der Regel ein Leben lang. 

Unter Federführung der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) haben Experten nun die Leitlinie für die Behandlung der Colitis ulcerosa auf den aktuellen Stand der Wissenschaft gebracht. 
 

• Ein besonderes Augenmerk haben die Autoren dabei auf die erhöhten Infektionsrisiken von CU-Patienten und den Aspekt Ernährung gelegt. 

Die Rolle der Ernährung wurde viele Jahre überschätzt:

Abgesehen vom Stillen gibt es keine wissenschaftlich belegte Ernährungsform, die das Risiko für die Entstehung einer CU-Erkrankung reduziert.

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Fälle von Colitis ulcerosa wurden bis Ende der 1950er-Jahre in Deutschland selten diagnostiziert und haben seitdem in allen westlichen Industrieländern deutlich zugenommen. Ein wichtiger Auslöser der Erkrankung und eine Erklärung für die Zunahme der CU scheint in veränderten Umwelt- und Hygienebedingungen der modernen Zivilisation zu liegen. CU tritt eher in Industrieländern als Entwicklungsländern, eher bei Städtern als in der Landbevölkerung auf.

„Die Zunahme der Fallzahlen in den letzten Jahrzehnten führte zudem zur Theorie, dass der Auslöser für die Erkrankung auch in den modernen Ernährungsgewohnheiten zu finden sein könnte“, sagt Professor Dr. med. Axel Dignaß von der Medizinischen Klinik I des AGAPLESION MARKUS KRANKENHAUSES in Frankfurt, einer der Koordinatoren der Leitlinie.

Studien hätten diesen Zusammenhang bisher allerdings nicht bestätigt.

Einzige Ausnahme sei das Stillen: 

• Kinder, die mindestens sechs Monate lang gestillt wurden, haben ein um fast ein Viertel reduziertes Risiko, später an CU zu erkranken, als nicht oder nur kurz gestillte Kinder.

Während eine Prävention über die Ernährung also nicht effektiv möglich zu sein scheint, kommt der Ernährung bei bereits bestehender CU eine große Bedeutung zu.

„Wegen der wiederkehrenden Durchfälle und der Schädigung der Darmschleimhaut haben die Patienten ein hohes Risiko für eine Mangelernährung“, sagt Professor Dr. med. Torsten Kucharzik von der Klinik für Allgemeine Innere Medizin und Gastroenterologie des Klinikums Lüneburg, der die Aktualisierung der Leitlinie ebenfalls als Koordinator betreut hat.

Oft schwächten die Komplikationen, die durch den Nährstoffmangel hervorgerufen würden, die Patienten mehr, als die Darmentzündung selbst. Besonders Kinder weisen häufig – in bis zu 85 Prozent der Fälle – Zeichen einer Mangelernährung auf. 

Neben starken Proteinverlusten wirken sich auch eine zu geringe Versorgung mit Mikronährstoffen wie Eisen, Vitamin D, Folsäure oder Zink negativ auf Wachstum und Entwicklung aus. Die Versorgung mit Nährstoffen sollte daher regelmäßig überprüft und fehlende Nährstoffe als Tablette oder Infusion zugeführt werden, empfiehlt die Leitlinie.

Die Ursachen für die Entstehung einer CU sind nach wie vor nicht vollständig geklärt, zentral scheint jedoch eine Fehlsteuerung des Immunsystems zu sein. 

• Die Patienten werden daher meist mit immunsuppressiven Medikamenten behandelt. 

• Damit steigt jedoch die Gefahr von bakteriellen oder viralen Infektionen deutlich an. 

„Besonders die Kombination mehrerer Medikamente stellt ein Problem dar“, erläutert Kucharzik.

In Studien hatten Patienten, die mehrere solcher Medikamente einnehmen mussten, ein um das 14,5-Fache erhöhtes Infektionsrisiko. 

• Die Mediziner raten daher dazu, noch vor Beginn der Therapie den Impfstatus der Patienten zu überprüfen und fehlende Impfungen nachzuholen. 
• Auch die jährliche Grippeimpfung sei für immunsupprimierte Patienten dringend zu empfehlen. 
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Obwohl die Krankheit nicht selten ist, dauert es bei vielen CU-Patienten noch immer lange, bis sie die richtige Diagnose und eine adäquate Therapie erhalten.

„Umso wichtiger war uns die Aktualisierung der Leitlinie“, sagt DGVS-Experte Dignaß.

Besonders in den Händen von Hausärzten und der Patienten selbst könne sie wertvolle Hinweise für eine frühzeitige Diagnosestellung und optimale Behandlung der Krankheit geben. 

Die aktualisierte S3-Leitlinie wurde federführend von der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten erstellt und fasst den aktuellen Stand der Wissenschaft bei Diagnostik und Behandlung der Colitis ulcerosa zusammen.

Die Leitlinie ist abrufbar unter

 https://www.dgvs.de/wissen-kompakt/leitlinien/leitlinien-der-dgvs/colitis-ulcero...

Über die DGVS:
Die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) wurde 1913 als wissenschaftliche Fachgesellschaft zur Erforschung der Verdauungsorgane gegründet. Heute vereint sie mehr als 5500 Ärzte und Wissenschaftler aus der Gastroenterologie unter einem Dach. Die DGVS fördert sehr erfolgreich wissenschaftliche Projekte und Studien, veranstaltet Kongresse und Fortbildungen und unterstützt aktiv den wissenschaftlichen Nachwuchs. Ein besonderes Anliegen ist der DGVS die Entwicklung von Standards und Behandlungsleitlinien für die Diagnostik und Therapie von Erkrankungen der Verdauungsorgane – zum Wohle des Patienten.


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Entzündungsreaktion im Darm - Schlüsselenzm Caspase

Medizin am Abend Berlin Fazit: Darmflora als Ursache chronischer Entzündungen

HZI-Forscher entdecken Schaltermoleküle, die fehlgeleite Immunantwort blockieren 

Das Mikrobiom unseres Darms hat Einfluss auf chronisch entzündliche Darmerkrankungen. Fotolia
 

In der richtigen Zusammensetzung leben die mehr als 1000 Bakterienarten des Darmmikrobioms in friedlicher Koexistenz mit ihrem menschlichen Wirt, helfen bei der Verdauung und unterstützen sogar das Immunsystem. 

Anders bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen wie Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa: 

• Studien belegen, dass dabei die Artenvielfalt der Darmmikrobiota reduziert ist. 

Die Folgen sind eine Überreaktion des Immunsystems gegen die Bakterien im Darm und eine entzündliche Darmerkrankung. Forscher des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI) haben nun in Mäusen gezeigt, dass über eine gezielte Blockade von Molekülen, den Caspasen, Entzündungsreaktionen im Darm abgeschwächt werden können. Die Forscher regen an, dass zukünftig auch das individuelle Mikrobiom der Patienten für die Therapieempfehlung berücksichtigt wird. Ihre Ergebnisse veröffentlichten die Wissenschaftler in zwei Artikeln im Fachjournal Cell Reports.

Allein in Deutschland leiden etwa 300.000 Patienten an einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung. Die Lebensqualität der häufig noch vergleichsweise jungen Patienten ist unter anderem durch immer wiederkehrende Durchfälle und starke Bauchschmerzen wesentlich eingeschränkt. Leider gibt es dafür keine heilende Therapie, sondern nur eine symptombasierte Behandlung.

Die Betroffenen erhalten als Medikamente meist Immunsuppressiva, die sie oft noch empfindlicher für Infektionen machen.

„Die chronischen Darmentzündungen sind sehr komplexe Erkrankungen“, sagt Dr. Till Strowig, Leiter der Nachwuchsgruppe „Mikrobielle Immunregulation“ am HZI. Wie es zu einer so extremen Störung in der ausbalancierten Wechselbeziehung zwischen Mikroorganismen und Wirt kommt, ist bisher noch nicht vollständig geklärt. „Die Entstehung einer chronischen Darmentzündung ist ein komplexes Wechselspiel von genetischer Anfälligkeit und Umweltfaktoren“, sagt Strowig. „Neben westlichen Ländern werden sie vor allem in Ländern sichtbar, deren Lebensverhältnisse sich gerade in den letzten 30 Jahren sehr verändert und an westliche Standards angepasst haben, wie Asien und Südamerika. Das hebt die große Bedeutung der Umwelt und Ernährung für die Darmerkrankungen hervor.“

Diese Umweltfaktoren beeinflussen insbesondere das Mikrobiom, welches durch zahlreiche Wechselwirkungen mit unserem Immunsystem verbunden ist. So können Darmerkrankungen einerseits durch pathogene Darmkeime wie Escherichia coli oder Clostridium difficile hervorgerufen werden, die eine Immunreaktion des Körpers auslösen anderseits aber auch von ganz harmlosen natürlichen Darmbewohnern. Trotz dieses Wissens bleiben bis heute viele Fragen zur Rolle des Mikrobioms in der Entstehung von chronischen Darmerkrankungen ungeklärt.

Für die Ursachenerforschung der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen haben die HZI-Forscher ein spezielles Mausmodell verwendet und in zwei Publikationen neue Erkenntnisse zum Einfluss von Wirtsfaktoren und deren Wechselwirkungen mit dem Mikrobiom gewonnen. So konnten sie einerseits zeigen, dass ein Wirtsfaktor, die Caspase-1, ein Treiber der Entzündungsreaktionen im Darm ist und seine Aktivität vom Mikrobiom gesteuert wird. „Im Mausmodell konnten wir nachweisen, dass das Schlüsselenzym Caspase-1 die Sekretion wichtiger regulatorischer Eiweiße und damit die Immunantwort im Körper steuert“, sagt Till Strowig. Eine wichtige Funktion spiele dabei das Mikrobiom.

Nach Schädigung der Darmbarriere stimulieren seine Mitglieder das Immunsystem. „Gelingt es, die Caspase auszuschalten, so treten weniger starke Immunantworten auf“, sagt Strowig. Um diesen neuen Zusammenhang zu erkennen, mussten die HZI-Forscher einen sehr wichtigen Zwischenschritt gehen: Sie normalisierten zuvor die mikrobielle Gemeinschaft im Darm der Mäuse durch das gemeinsame Halten in einem Käfig, um letztendlich den Wirtsfaktor studieren und eine korrekte Vorhersage über seinen Einfluss auf die Entstehung der Krankheit treffen zu können.

In einer Reihe weiterer Experimente versuchte das Team um Strowig zu verstehen, inwiefern verschiedene Kollektive von Mikroorganismen die Entstehung von chronischen Darmentzündungen fördern und wie man diese besonderen Darmmikrobiome als Treiber der Entzündungsreaktion gezielt inhibieren könnte.

„Die schweren Entzündungsreaktionen im Darm werden über bestimmte mikrobielle Gemeinschaften ausgelöst.

Um eine Therapieempfehlung zu geben, ist es wichtig zu verstehen, ob die vorhandene Mikrobengemeinschaft das angeborene oder das erlernte Immunsystem des Körpers zu einer Antwort und einer Entzündung stimuliert“, sagt Till Strowig. Diese Zusammenhänge konnten die Forscher an immundefizienten Mäusen nachweisen, in denen jeweils wichtige Molekülschalter des Immunsystems ausgeschaltet waren. Dies ist relevant für die Behandlung der Krankheit in Patienten, denn moderne Therapien setzen heute auf sogenannte „Biologicals“, die einzelne Moleküle blockieren und damit das Immunsystem gezielt beeinflussen.

„In unseren zukünftigen Forschungsarbeiten wollen wir nun genauer verstehen, welche einzelnen Bakterienarten für die verschiedenen Formen der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen verantwortlich sind“, sagt Strowig. Dazu suchen die Forscher nach weiteren Möglichkeiten, um fehlgeleitete Immunantworten zu blockieren und zu steuern. Um aber zu einer klinischen Anwendung und Therapieempfehlung zu kommen, müssen noch umfangreiche Kohorten-Studien durchgeführt werden.

Originalpublikationen:
A. J. Błażejewski, S. Thiemann, A. Schenk, M. C. Pils, E. J. C. Gálvez, U. Roy, U. Heise, M. R. de Zoete, R. A. Flavell, and T. Strowig: Microbiota Normalization Reveals that Canonical Caspase-1 Activation Exacerbates Chemically Induced Intestinal Inflammation. Cell Reports, 2017, DOI: 10.1016/j.celrep.2017.05.058

U. Roy¸ E. J.C. Gálvez¸A. Iljazovic, T. R. Lesker, A. J. Błażejewski, M. C. Pils, U. Heise, S. Huber, R. A. Flavell, and T. Strowig: Distinct Microbial Communities Trigger Colitis Development upon Intestinal Barrier Damage via Innate or Adaptive Immune Cells. Cell Reports, 2017, DOI: 10.1016/j.celrep.2017.09.097

Das Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung:
Am Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI) untersuchen Wissenschaftler die Mechanismen von Infektionen und ihrer Abwehr. Was Bakterien oder Viren zu Krankheitserregern macht: Das zu verstehen soll den Schlüssel zur Entwicklung neuer Medikamente und Impfstoffe liefern. http://www.helmholtz-hzi.de

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Susanne Thiele
susanne.thiele@helmholtz-hzi.de

Dr. Andreas Fischer
andreas.fischer@helmholtz-hzi.de

Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH
Presse und Kommunikation
Inhoffenstraße 7
D-38124 Braunschweig

Tel.: 0531 6181-1400; -1405

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Nach dem Essen: Durchfälle, Blähungen oder Gewichtsverlust? CAVE: Bauchspeicheldrüse

Medizin am Abend Berlin Fazit: Alarmsignale der Bauchspeicheldrüse

Die Bauchspeicheldrüse (Pankreas) ist das zentrale Organ für die Verdauung.

Sie reguliert nicht nur den Blutzuckerspiegel, sondern ihre Enzyme zerlegen die Nahrungsbestandteile Eiweiße, Fette und Kohlenhydrate. 

Dazu gibt eine gesunde Bauchspeicheldrüse insgesamt rund 1,5 Liter Sekret täglich in den Dünndarm ab. 

Nach Operationen oder aufgrund chronischer Entzündungen kann eine fehlende Funktion der Bauchspeicheldrüse ernste Folgen haben. Um moderne Behandlungsstrategien ging es beim 11. Regionaltreffen der Selbsthilfegruppe betroffener Patienten, die sich im Arbeitskreis der Pankreatektomierten (AdP) zusammengeschlossen haben.

„Für die Blutzuckerregulation bildet die Bauchspeicheldrüse die Hormone Insulin und den wichtigsten Gegenspieler Glukagon“, erläuterte Dr. Michael Hauber, Oberarzt im Diabeteszentrum am Herz- und Diabeteszentrum NRW (HDZ NRW), Bad Oeynhausen, vor rund 50 interessierten Zuhörern im Konferenzraum des HDZ NRW.

Die Oberärzte (v.l.) Dr. Franz Ruderich und Dr. Michael Hauber mit Friedhelm Möhlenbrock im Hörsaal des HDZ NRW (Foto: Armin Kühn).

„Stark schwankende Blutzuckerwerte treten auf, wenn die Hormone nicht mehr von der Bauchspeicheldrüse ausgeschüttet werden können.“ Neben modernen Insulinen besteht die Möglichkeit einer Insulinpumpentherapie. Sollte der Blutzucker weiter sehr schwankend bleiben, empfiehlt sich ein Sensor, der den Blutzucker kontinuierlich misst.

Der Gastroenterologe Dr. Franz Ruderich stellte Therapiemöglichkeiten bei typischen Problemen und Verdauungsbeschwerden vor und beantwortete Fragen.

Viele Patienten klagen über Schmerzen nach dem Essen, Durchfälle, Blähungen oder Gewichtsverlust.

Die nächste große Veranstaltung der AdP-Selbsthilfegruppen OWL findet am 18. November zum Weltpankreastag in Bad Driburg statt. Kontakt: Friedhelm Möhlenbrock, stellv. Vorsitzender des AdP-Bundesverbandes, Tel. 05707 9009191, E-Mail: AdP-Minden@web.de.
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• Als Spezialklinik zur Behandlung von Herz-, Kreislauf- und Diabeteserkrankungen zählt das Herz- und Diabeteszentrum Nordrhein-Westfalen (HDZ NRW), Bad Oeynhausen mit 37.000 Patienten pro Jahr, davon 14.400 in stationärer Behandlung, zu den größten und modernsten Zentren seiner Art in Europa.

Im Diabeteszentrum des HDZ NRW unter der Leitung von Prof. Dr. med. Dr. h.c. Diethelm Tschöpe werden jährlich rund 2.000 Menschen mit allen Typen des Diabetes mellitus und seinen Folgeerkrankungen - behandelt. Zum Leistungsspektrum gehört auch die Diagnostik und Therapie endokrinologischer und gastroenterologischer Erkrankungen. Ein besonderer Schwerpunkt ist die kardiovaskuläre Risikoabschätzung und Behandlung von Herz- und Gefäßerkrankungen im integrierten Versorgungskonzept. Zudem ist das Diabeteszentrum auf die Behandlung von Nervenschäden und Durchblutungsstörungen spezialisiert, dazu gehört auch die Wundheilung bei Diabetischem Fußsyndrom.

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Herz- und Diabeteszentrum Nordrhein-Westfalen
Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum
Leitung: Anna Reiss
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Diarrhöischen Muschelvergiftung: Darmbeschwerden mit schweren Durchfällen, Erbrechen und Schmerzen im Bauchbereich?

Medizin am Abend Berlin Fazit:  Wie beeinträchtigen marine Biotoxine die Gesundheit?

DFG-gefördertes Forschungsprojekt des Bundesinstituts für Risikobewertung (BfR) zur Wirkung mariner Biotoxine beginnt. 
 

• Weisen Muscheln hohe Gehalte an marinen Biotoxinen auf, kann es nach deren Verzehr beim Menschen zu Vergiftungen kommen. 

Diese können sich je nach Toxin in verschiedenen Symptomen äußern.

Eines dieser marinen Biotoxine ist die Okadasäure.  

Eine Aufnahme hoher Konzentrationen führt zu Darmbeschwerden mit schweren Durchfällen, Erbrechen und Schmerzen im Bauchbereich.

Neben diesen akuten Effekten ist jedoch auch bekannt, dass die Okadasäure im Tierversuch auch Darm und Leber schädigen kann sowie krebsauslösend und fruchtschädigend (embryotoxisch) wirkt. Im Forschungsprojekt „Molekulare Charakterisierung der toxikologischen Wirkung des marinen Biotoxins Okadasäure in in vitro-Modellen der humanen gastrointestinalen Barriere und der Leber“ wollen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der Abteilung Lebensmittelsicherheit des Bundesinstituts für Risikobewertung (BfR) den toxischen Mechanismus aufklären, der zu diesen gesundheitlichen Beeinträchtigungen führt. „Die Frage ist, ob und wie die Okadasäure über den Darm in die Blutbahn und damit in die Leber gelangt und in welche Stoffe sie der Körper bei dieser Passage umwandelt“, erläutert BfR-Präsident Professor Dr. Dr. Andreas Hensel. Derzeit bestehen große Wissenslücken, inwieweit die Okadasäure auf diesem Weg in toxischere Substanzen umgewandelt wird, die die Zellen schädigen können. Diese Wissenslücken sollen durch das Forschungsprojekt geschlossen werden.

Marine Biotoxine sind Stoffwechselprodukte von Algen. 

• Unter besonders günstigen Umweltbedingungen („Algenblüte“) werden sie vermehrt gebildet. 

Da Algen die Hauptnahrungsquelle für wasserfiltrierende Muscheln darstellen, werden folglich auch marine Biotoxine wie die Okadasäure von ihnen aufgenommen und reichern sich im Muschelfleisch an.

Werden vom Menschen Muscheln mit hohen Gehalten an Okadasäure verzehrt, kommt es zur typischen diarrhöischen Muschelvergiftung, die in erster Linie Beschwerden im Darmtrakt hervorruft.

Diese akuten Effekte, die sich allein auf den Darmtrakt beschränken, sind gut untersucht.

Weniger erforscht sind dagegen die kanzerogenen und stark zellschädigenden sowie die embryotoxischen Eigenschaften der Okadasäure. Sie können dann eintreten, wenn das marine Biotoxin die Darmbarriere überwindet, in die Blutbahn gelangt und in der Leber zusätzlich toxische Stoffwechselprodukte (Metaboliten) gebildet werden.

Ob das geschieht, ist abhängig von der aufgenommenen Menge an Okadasäure. 

Im Forschungsprojekt untersuchen die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler, wie die Darmwand als Barriere den Körper vor der Okadasäure bei einer niedrigen Konzentration schützt und warum bei hohen Konzentrationen im Darm diese Barriere versagt. 

Mit Hilfe von Zellkulturen aus Zellen der menschlichen Darmwand werden dafür die Veränderung der Barriere-Eigenschaften einer bestimmten Zellschicht der Darmschleimhaut durch die Okadasäure und der Entgiftungsmechanismus des Darms untersucht. Mit Hilfe von menschlichen Leberzellen wird außerdem die Metabolisierung dieses marinen Biotoxins untersucht, also die Bildung von Stoffwechselprodukten geringerer oder höherer Toxizität.

Die Aufklärung der molekularen Zusammenhänge der Entgiftung wie auch der Aktivierung zusätzlicher toxischer Eigenschaften sollen dazu beitragen, unbekannte Toxizitätsmechanismen der Okadasäure zu identifizieren, die eine relevante Rolle für die Reaktion des Körpers bei der Aufnahme von höheren Dosen dieses marinen Biotoxins spielen.

Das BfR erwartet, dass die Ergebnisse des Forschungsprojektes zusätzliche Daten zur oralen Bioverfügbarkeit, zur Toxikokinetik und Metabolisierung von Okadasäure liefern, um deren gesundheitliches Risiko für den Menschen besser abschätzen zu können. Das Forschungsprojekt ist auf drei Jahre angelegt und wird von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) gefördert.

Über das BfR

Das Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR) ist eine wissenschaftlich unabhängige Einrichtung im Geschäftsbereich des Bundesministeriums für Ernährung und Landwirtschaft (BMEL). Es berät die Bundesregierung und die Bundesländer zu Fragen der Lebensmittel-, Chemikalien- und Produktsicherheit. Das BfR betreibt eigene Forschung zu Themen, die in engem Zusammenhang mit seinen Bewertungsaufgaben stehen.


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Dr. Suzan Fiack Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR)

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Darmbakterium Clostridium difficile: Schwere Durchfälle - Lebensbedrohliche Darmentzündung

Medizin am Abend Fazit:    cMolekulare Andockstelle eines Bakteriengifts identifiziert

 

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Freiburger Forscher haben aufgeklärt, wie ein von Darmerregern hergestelltes Toxin ins Innere von Zellen gelangt 

 

© Panagiotis Papatheodorou
 
Das Darmbakterium Clostridium difficile kann mithilfe seiner Giftstoffe schwere Durchfälle und lebensbedrohliche Darmentzündungen hervorrufen.

Die Freiburger Pharmakologen und Toxikologen Prof. Dr. Dr. Klaus Aktories und Privatdozent Dr. Panagiotis Papatheodorou haben die molekulare Andockstelle identifiziert, die dafür verantwortlich ist, dass ein bestimmtes C. difficile-Toxin an seinen Rezeptor auf der Membran von Zellen der Darmschleimhaut bindet. Der Rezeptor befördert den Giftstoff wie ein Fahrstuhl ins Zellinnere, wo das Toxin seine tödliche Wirkung entfaltet. „Bakterien werden zunehmend resistent gegenüber Antibiotika.

Neue Therapiekonzepte sind daher erforderlich, die nicht mehr primär auf die Bakterien ausgerichtet sind“, sagt Aktories. „Das Ziel sollte zukünftig sein, zusätzlich das toxische Potenzial ihrer Giftstoffe zu reduzieren.“ Die Forschungsergebnisse haben die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler in der Fachzeitschrift „Journal of Biological Chemistry“ veröffentlicht.

Der Darmerreger C. difficile tritt vor allem in Krankenhäusern und häufig bei älteren oder immungeschwächten Personen in Erscheinung.

In den westlichen Ländern nehmen Infektionen mit so genannten hypervirulenten C. difficile-Stämmen, die gefährlicher und schwieriger zu behandeln sind, rasant zu. 

Das Krankheitsbild der C. difficile-Infektion wird maßgeblich durch zwei Toxine ausgelöst, die vom Erreger abgegeben werden und dann die Darmschleimhaut schädigen. 

Besonders gefährliche hypervirulente Stämme produzieren ein drittes Toxin, die C. difficile-Transferase (CDT). Das CDT-Toxin verändert das Zellskelett, sodass die Wirtszellen zusammenbrechen und schließlich absterben.

Aktories und Papatheodorou identifizierten 2011 das Oberflächenprotein LSR (lipolysis-stimulated lipoprotein receptor) als Rezeptor für den Giftstoff CDT. CDT verwendet LSR, um in Wirtszellen einzudringen.

Die Arbeitsgruppe um Papatheodorou und Aktories hat nun diejenigen Bereiche innerhalb des CDT-Toxins und des LSR-Rezeptors eingegrenzt, die miteinander wechselwirken. Zu diesem Zweck stellten die Forscherinnen und Forscher Zellen, denen der LSR-Rezeptor fehlt, sowie Verkürzungen des Toxins und des Rezeptors gentechnisch her. Anschließend prüften sie, ob das CDT-Toxin an seinen Rezeptor binden und in die Zelle aufgenommen werden kann. Es stellte sich heraus, dass der Teil des Toxins, der mit dem Rezeptor interagiert, deutlich kleiner ist als bislang angenommen: Allein der Teil des Rezeptors, der sich außerhalb der Zelle befindet, reicht für die Aufnahme des Toxins aus. „Zukünftig sollte es dank dieses Wissens möglich sein, die entsprechenden Bereiche des Giftstoffes und des Rezeptors zu blockieren und damit den Eintritt des Toxins in die Wirtszellen zu verhindern“, erklärt Papatheodorou.

Papatheodorou und Aktories forschen am Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie der Universität Freiburg. Aktories ist zudem Mitglied des Freiburger Exzellenzclusters BIOSS Centre for Biological Signalling Studies.

Originalpublikation:
Hemmasi S*, Czulkies BA*, Schorch B, Veit A, Aktories K, Papatheodorou P (2015). Interaction of the Clostridium difficile Binary Toxin CDT and Its Host Cell Receptor, Lipolysis-stimulated Lipoprotein Receptor (LSR). In: Journal of Biological Chemistry 290(22):14031-44. DOI: 10.1074/jbc.M115.650523
*geteilte Erstautorenschaft


Medizin am Abend DirektKontakt:

Prof. Dr. Dr. Klaus Aktories
Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie
Albert-Ludwigs-Universität Freiburg
Tel.: 0761/203-5301
E-Mail: klaus.aktories@pharmakol.uni-freiburg.de
Rudolf-Werner Dreier Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau