APP Protein: Abeta-Peptid: Alzheimer-Patient Fettstoffwechsel

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Protein-Schredder reguliert Fettstoffwechsel im Gehirn

Ein Protein-Schredder, der in Zellmembranen von Hirnzellen vorkommt, reguliert augenscheinlich indirekt auch den Fettstoffwechsel. 

Das zeigt eine aktuelle Studie der Universität Bonn. 

Der Schredder, die so genannte Gamma-Sekretase, gilt als möglicher Ansatzpunkt für Medikamente gegen Krebs und Alzheimer. 

Die Ergebnisse legen jedoch nahe, dass solche Wirkstoffe Fernwirkungen haben könnten, die es im Auge zu behalten gilt. 

Die Veröffentlichung ist jetzt in der Fachzeitschrift „Life Science Alliance“ erschienen. 


Nach Hemmung der Sekretase sammeln sich in den Astrozyten (ihr Zellkern ist blau gefärbt), große Mengen von Lipidtröpfchen (rot) an. Diese stören die normale Zellfunktion.
© AG Walter/Uni Bonn
 

• Jede Körperzelle ist von einem Fettfilm-ähnlichen Häutchen umgeben, der Plasmamembran. 

In ihr schwimmen zahlreiche Proteine.

Sie durchspannen die Membran von außen nach innen und dienen der Zelle unter anderem als Sensoren:

Wenn sie auf der Außenseite auf bestimmte Moleküle stoßen, erzeugen sie auf der Innenseite ein Signal, das dann bestimmte Reaktionen der Zelle in Gang setzt.  

Andere Membranproteine sind dagegen in der Lage, bestimmte Substanzen in die Zelle zu schleusen.

Die Gamma-Sekretase übernimmt wichtige Funktionen bei der Freisetzung von membranverankerten Signalproteinen. Sie ist aber auch eine „Reinigungsfachkraft“ für ausrangierte Membranproteine: Sie zerstückelt die Eiweiße innerhalb der Zellmembran. Die Einzelteile werden dann entsorgt. Durch diese Funktion ist die Sekretase bereits vor fast zwei Jahrzehnten in den Fokus der Alzheimer-Forschung gerückt: Viele Hirnzellen enthalten nämlich in ihrer Membran ein Protein namens APP. Wenn die Gamma-Sekretase APP zerlegt, wird eines der Bruchstücke in die Gehirnflüssigkeit abgegeben: das so genannte Abeta-Peptid.

• Und dieses Peptid ist Hauptbestandteil der Plaques, die in den zerstörten Hirnarealen von Alzheimer-Patienten zu finden sind. 

„Ursprünglich hoffte man daher, durch Hemmung der Gamma-Sekretase die Alzheimer-Erkrankung bremsen zu können“, erklärt Prof. Dr. Jochen Walter. „Leider hat das bisher allerdings nicht funktioniert.“

Müll in der Membran

Heute weiß man, dass die Gamma-Sekretase für die korrekte Funktion von Zellen ausgesprochen wichtig ist.

Denn wenn sie ausfällt, „vermüllt“ die Membran nach und nach. 

Dann können zum Beispiel bestimmte Moleküle nicht mehr so gut in die Zelle eingeschleust werden. 

Welche gravierenden Konsequenzen das hat, zeigt die aktuelle Studie. Auch hier spielt das APP eine Schlüsselrolle: „Wenn wir die Gamma-Sekretase in Zellkulturen hemmen, sammelt sich APP in den Membranen an“, erklärt Walters Mitarbeiter Dr. Esteban Gutierrez. „Das wiederum behindert die Aufnahme so genannter Lipoproteine aus der Umgebung.“

Dieser Mechanismus setzt einen fatalen Prozess in Gang.

Lipoproteine sind Partikel aus Eiweißen und fettähnlichen Molekülen, den Lipiden.

Wenn zu wenige von ihnen in die Zelle gelangen, vermutet diese einen Lipidmangel. 

Um diesen zu beheben, fährt sie die zelleigene Lipid-Synthese hoch. „Wir haben gezeigt, dass bei Hemmung der Sekretase ein zentraler Regulator der Lipid-Synthese namens LXR stark aktiviert wird“, sagt Gutierrez. Die Lipide werden zum Teil aus der Zelle transportiert; aufgrund der gestörten Lipoprotein-Aufnahme erhält die Zelle aber kein Feedback, dass diese Maßnahme erfolgreich war, und stellt weiter Lipide her. In ihr sammeln sich daher mit der Zeit zahlreiche Fett-Tröpfchen an. In zu großer Zahl führt dies regelrecht zu einer Verfettung im Zellinneren, wodurch wichtige Zellfunktionen gestört werden können.

„Andere Studien haben bereits gezeigt, dass eine Störung des Lipidstoffwechsels im Gehirn ebenfalls zur Entwicklung der Alzheimer-Erkrankung beitragen kann“, erklärt Prof. Walter. „Unsere Studie liefert Hinweise darauf, über welchen Mechanismus das geschehen kann.“ Die Hemmung der Gamma-Sekretase kann also womöglich genau den gegenteiligen Effekt bewirken, den man sich von dieser Maßnahme erhofft.

Hemmung der Sekretase behindert die Teilung von Krebszellen

Erfolgversprechender ist sie dagegen in einem anderen Zusammenhang, bei der Bekämpfung von Krebs-Erkrankungen.

Es gibt in der Zellmembran nämlich Proteine, die die Zellteilung stimulieren.

Wenn man in Tumorzellen die Gamma-Sekretase ausschaltet, werden diese nicht mehr aus der Membran freigesetzt und die Krebszellen können sich dann nicht mehr so schnell vermehren.

„Auch in diesem Fall ruft die Behandlung Nebenwirkungen hervor“, betont Walter.

„Solange sie sich hauptsächlich auf die Krebszellen beschränken, ist das vermutlich nicht weiter tragisch; dennoch sollte man sie im Auge behalten.“

Die Publikation ist auch Ausdruck einer gelungenen universitätsinternen Kooperation:

 In der Studie arbeiteten mit den Laboren der Professoren Jochen Walter, Dieter Lütjohann und Christoph Thiele Neurowissenschaftler, Pharmakologen und Biochemiker der Medizinischen Fakultät und der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät der Universität Bonn Hand in Hand.

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Prof. Dr. Jochen Walter
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Originalpublikation:

Esteban Gutierrez, Dieter Lütjohann, Anja Kerksiek, Marietta Fabiano, Naoto Oikawa, Lars Kuerschner, Christoph Thiele und Jochen Walter: Importance of γ-secretase in the regulation of liver X receptor and cellular lipid metabolism; Life Science Alliance; https://doi.org/10.26508/lsa.201900521

 

CAVE: Dein Gedächtsniss - Deine Nervezllkommunikation - Fehlregulation der APP-Spaltung

Medizin am Abend Berlin Fazit: Spaltprodukt des Alzheimer-Schlüsselproteins 

APP stimuliert Nervenzellkommunikation 

Ein Spaltprodukt des Alzheimer-Schlüsselproteins APP stimuliert Nervenzellkommunikation und Gedächtnis. 

Das Protein-Fragment, bekannt als APPsα, besitzt neuroprotektive Eigenschaften und wirkt als Signalmolekül auf andere Nervenzellen. 

Doch auf welche Weise beeinflusst es die Gehirnfunktionen? 

Ein internationales Forscherteam unter Leitung von Prof. Dr. Ulrike Müller, Wissenschaftlerin an der Universität Heidelberg, hat neue Erkenntnisse zum molekularen Mechanismus der zugrundeliegenden physiologischen Funktion gewonnen. 

Die Forscher entdeckten einen „Signalempfänger“ – einen Rezeptor – für APPsα, was Perspektiven für die Entwicklung neuer Behandlungsansätze für Alzheimer eröffnet. 

• Spaltprodukt des Alzheimer-Schlüsselproteins APP stimuliert Nervenzellkommunikation

Neuroprotektive Rolle von APPsα: Im Hintergrund ist ein histologisches Schnittpräparat des Hippocampus abgebildet. Die roten Einfärbungen zeigen APPsα im Zellkörper der Nervenzellen. In grün sind die Ausläufer der Nervenzellen zu sehen. Die Kontaktstellen entlang der Nervenzell-Ausläufer sind als Kreise dargestellt. Bildnachweis: Max Richter, Forschungsgruppe Müller

• Alzheimer wird ausgelöst durch Ansammlungen unlöslicher Eiweißbestandteile, die als extrazelluläre Ablagerungen im Gehirn von Alzheimer-Patienten gefunden werden. Hauptbestandteil ist das β-Amyloid-Peptid (Aβ), das die Nervenzellen schädigt, bis sie absterben. 
• Dieses kleine Peptid entsteht durch Spaltung aus einem wesentlich größeren Vorläufer, dem Amyloid Precursor Protein (APP). Lange galt die Annahme, dass vor allem die Überproduktion des β-Amyloid-Peptids zu Alzheimer führt. „Neue Untersuchungen zeigen jedoch, dass es im Zuge der Erkrankung gleichzeitig zu einer APPsα-Reduktion kommt. APPsα wirkt als Gegenspieler des schädigenden Aβ“, so Prof. Müller. 
• „Bei Alzheimer kommt es zu einer Fehlregulation der APP-Spaltung, wodurch zu wenig APPsα produziert wird.“

Um herauszufinden, wie das neuroprotektive APPsα die Gehirnfunktionen beeinflusst, wurde das lösliche Protein-Fragment APPsα mittels viraler „Fähren“ in den Hippocampus von genetisch veränderten Mäusen eingebracht.  

Der Hippocampus ist eine Hirnregion, die als entscheidend für die Gedächtnisbildung gilt.

Die Forscher konnten zeigen, dass APPsα die Zahl der synaptischen Kommunikationsstellen zwischen Nervenzellen erhöht.

•  „Damit verbunden kam es zu einer effizienteren Nervenzellkommunikation und einem besseren Gedächtnis in Lerntests“, so Ulrike Müller, die als Professorin für Funktionelle Genomik am Institut für Pharmazie und Molekulare Biotechnologie der Universität Heidelberg forscht.

Weiterführende elektrophysiologische Experimente brachten den Beleg, dass APPsα als Signalmolekül auf die synaptischen Kontakte bestimmter Nervenzellen wirkt.

• Diese Kontakte nutzen den Neurotransmitter Acetylcholin, der einer der wichtigsten Botenstoffe für die Übertragung von Signalen zwischen Nervenzellen ist. 

• Das Protein-Fragment APPsα stimuliert die Signalweiterleitung durch die Acetylcholin-Rezeptoren und erhöht ihre natürliche Ansprechbarkeit. 

Die Forscher haben somit im Tiermodell das erste Mal einen Rezeptor für APPsα identifiziert. „Dies eröffnet neue Möglichkeiten für die Alzheimer-Forschung, etwa im Hinblick auf eine Erhöhung der APPsα-Menge im Gehirn “, sagt Prof. Müller.


Originalpublikation:
M.C. Richter, S. Ludewig, A. Winschel, T. Abel, C. Bold, L.R. Salzburger, S. Klein, K. Han, S. Weyer, A.K. Fritz, B. Laube, D.P. Wolfer, C.J. Buchholz, M. Korte and U.C. Müller: Distinct in vivo role of secreted APP ectodomain variants APPsα and APPsβ in regulation of spine density, synaptic plasticity, and cognition. EMBO Journal e98335 (16 April 2018), doi: 10.15252/embj.201798335
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AlzheimerKrankheit: Therapiemöglichkeit der Proteinklumpen

Medizin am Abend Berlin Fazit:  Neuer Wirkstoff blockiert Alzheimer-Enzym gezielt

Ein internationales Team unter der Leitung von Wissenschaftlern der Universität Zürich hat erstmals einen Weg gefunden, ein für die Alzheimer-Krankheit mitverantwortliches Enzym gezielt zu hemmen. Dabei werden lediglich schädliche Prozesse blockiert, während wichtige andere Funktionen erhalten bleiben. Dies eröffnet neue Möglichkeiten, um Medikamente zu entwickeln, die keine schweren Nebenwirkungen verursachen. 
 
Seit Jahrzehnten wird weltweit intensiv an Medikamenten geforscht, um Alzheimer-Patienten zu behandeln.

• Doch während in der Diagnostik grosse Fortschritte zu verzeichnen sind – die Krankheit kann immer früher und präzisier erkannt werden –, sind die Therapiemöglichkeiten nach wie vor sehr beschränkt. 

Zusammen mit Forschern in der Schweiz, in Deutschland und in Indien hat das Team von Prof. Lawrence Rajendran des Instituts für Regenerative Medizin der Universität Zürich nun eine zielgerichtet wirkende Substanz entwickelt.

• Diese blockiert die krankheitsverursachende Funktion eines Enzyms in den Zellen, ohne dessen anderen, lebenswichtigen Funktionen zu unterbinden.

• Charakteristisch für die Alzheimer-Krankheit sind Proteinablagerungen im Gehirn von Betroffenen, die mitverantwortlich sind für das chronisch fortschreitende Absterben der Hirnzellen. 

• Diese Plaques können heute in sehr frühen Stadien nachgewiesen werden, lange bevor sich erste Symptome der Demenzkrankheit manifestieren. Die Proteinklumpen bestehen hauptsächlich aus dem β-Amyloid-Peptid (Aβ). Dieses Proteinfragment entsteht, wenn das Vorläufereiweiss Amyloid-Precursor-Protein (APP) durch zwei Enzyme, die β-Sekretase und die γ-Sekretase, in drei Teile gespalten wird, darunter auch das toxische Aβ.

Schädlichen Prozess blockieren, ohne nützliche Funktionen zu unterbinden

Wird die β-Sekretase oder die γ-Sekretase blockiert, wird auch kein schädliches β-Amyloid-Peptid mehr gebildet.

Die biomedizinische Forschung konzentriert sich daher seit vielen Jahren auf diese beiden Enzyme als therapeutische Angriffspunkte. Bisherige Ergebnisse aus klinischen Studien mit Substanzen, die die γ-Sekretase blockieren, sind jedoch ernüchternd. Das Problem ist, dass das Enzym auch an anderen, wichtigen Zellprozessen beteiligt ist. 

Bei Patienten führte die Enzymhemmung daher zu schweren Nebenwirkungen wie Magendarmblutungen oder Hautkrebs.

• Einige Jahre schon konzentrieren die Forscher ihre Anstrengungen daher auch auf die β-Sekretase. 

Eine Vielzahl von Wirkstoffen wurde entwickelt, darunter einige sehr aussichtsreiche, die die Menge an Aβ in Mausmodellen wirksam reduzierten. Doch hier stellt sich gemäss dem Zellbiologen Law-rence Rajendran dieselbe Herausforderung: «Die aktuellen β-Sekretase-Inhibitoren blockieren nicht nur die Enzymfunktion, die den Krankheitsverlauf von Alzheimer vorantreibt, sondern auch physiologisch wichtige Zellprozesse. Die Substanzen, die aktuell in klinischen Studien getestet werden, könnten daher ebenfalls schwere Nebenwirkungen auslösen – und folglich scheitern.»

Vielversprechender Wirkstoff soll an Alzheimer-Patienten untersucht werden

Saoussen Ben Halima, Erstautorin der Publikation, und ihre Forscherkollegen untersuchten daher genauer, wie sich die β-Sekretase selektiv hemmen lässt – sprich: Die schädliche Eigenschaft blockieren, ohne die nützlichen Funktionen zu tangieren. Mit einer Reihe von Experimenten konnten die Wissenschaftler zeigen, dass das Alzheimer-Protein APP von der β-Sekretase in speziellen, durch Membranhüllen abgeteilten Bereichen in den Zellen gespalten wird, den Endosomen.

Die anderen, lebenswichtigen Eiweisse werden hingegen in anderen Zellbereichen verarbeitet. Diese räumliche Trennung der Proteinverarbeitung innerhalb der Zelle machten sich die Forscher zunutze.

• «Es gelang uns, eine Substanz zu entwickeln, die die β-Sekretase ausschliesslich in den Endosomen bremst, wo das β-Amyloid-Peptid entsteht. 

Die spezifische Wirksamkeit unseres Inhibitors eröffnet einen vielversprechenden Weg, um Alzheimer zukünftig wirksam zu behandeln, ohne bei den Patienten schwere Nebenwirkungen zu verursachen», resümiert Rajendran. Nächstes Ziel der Forscher ist es, ihren Medikamentenkandidaten weiterzuentwickeln, um ihn zuerst an Mäusen und schliesslich in klinischen Studien an Alzheimer-Patienten zu testen.

Literatur:
Saoussen Ben Halima, Sabyashachi Mishra, K. Muruga Poopathi Raja, Michael Willem, Antonio Baici, Kai Simons, Oliver Brüstle, Philipp Koch, Christian Haass, Amedeo Caflisch, and Lawrence Rajendran. Specific Inhibition of β-Secretase Processing of the Alzheimer’s Disease Amyloid Precursor Protein. Cell Reports. February 25, 2016. doi: 10.1016/j.celrep.2016.01.076

Alzheimer und Demenzerkrankungen in Zahlen

Etwa acht Prozent der über 65-Jährigen und mehr als 30 Prozent der Menschen, die älter als 90 Jahre sind, leiden an Alzheimer oder einer anderen Demenzerkrankung. Gemäss der Schweizerischen Alzheimervereinigung leben hierzulande aktuell knapp 120 000 Menschen mit einer Demenz und diese Zahl dürfte bis 2030 aufgrund der demografischen Entwicklung auf 200 000 Betroffene ansteigen.

Schon heute sind bei uns Demenzerkrankungen der häufigste Grund für die Pflegebedürftigkeit im Alter und die dritthäufigste Todesursache nach Herz-Kreislaufleiden und Krebs.

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Prof. Lawrence Rajendran
Institut für Regenerative Medizin
Psychiatrische Universitätsklinik
Universität Zürich
Tel. +41 44 634 88 60
E-Mail: rajendran@bli.uzh.ch
Kurt Bodenmüller Universität Zürich

   

Die Bildung der zerstörerischen Plaques im Gehirn

Medizin am Abend Berlin Fazit: Neue Erkenntnisse in der Alzheimer-Forschung

In der Alzheimer-Forschung liegt ein Forschungsschwerpunkt auf dem Amyloiden Vorläuferprotein (APP), das für die Bildung der zerstörerischen Plaques im Gehirn verantwortlich ist. Bochumer Forscher haben jetzt gezeigt, dass APP neben der Bildung dieser Plaques über einen weiteren Mechanismus an der Entstehung von Alzheimer beteiligt sein könnte. 
 
Protein in der Zellmembran

Unter bestimmten Umständen bewirkt APP, dass sich im Zellkern kugelförmige Strukturen, sogenannte Sphären, bilden.

Diese beeinflussen die Aktivität einiger Gene, was zu einer Änderung der Neurotransmitteraktivität führen kann. 

• Neurotransmitter sind biochemische Botenstoffe, die die Erregung von einer Nervenzelle auf andere Zellen übertragen. 

• APP selbst ist ein in der Zellmembran verankertes Protein. 

Als solches besitzt es verschiedene Bindestellen, an denen andere Proteine andocken können und damit unterschiedliche Vorgänge auslösen. Eines der Adapterproteine ist FE65. Unter bestimmten Voraussetzungen kann es mit Hilfe des APP in den Kern der Zelle gelangen. Dort bildet FE65 gemeinsam mit anderen Proteinen die beschriebenen kugelförmigen Strukturen aus. Welchen Einfluss diese auf die Zelle haben, war bisher unklar.

Vergleich verschiedener Zellkulturen

Dr. Thorsten Müller vom Medizinischen Proteom-Center erklärt, wie er und seine Doktorandin Christina Looße vorgegangen sind, um mehr über den möglichen Einfluss der Sphären auf das Gehirn zu erfahren: „Wir haben in unserer Studie ein Zellkulturmodell etabliert, in dem wir die Sphärenbildung gezielt anschalten können. Die angeschalteten Zellen bringen Sphären hervor.“ Verglichen haben die Forscher sie mit ausgeschalteten Zellen, bei denen es nicht zu einer Sphärenbildung kommt. „Dabei kam heraus, dass Zellen, die Sphären ausbilden, eine höhere Expression des Bestrophin 1-Gens zeigen“, so Müller

Biochemische Botenstoffe und Alzheimer

Bestrophin 1 wurde kürzlich in Zusammenhang mit einer gestörten Neurotransmitter-Aktivität bei der Alzheimerkrankheit beschrieben.

 „Erhöhte Werte des Neurotransmitters GABA in der Rückenmarksflüssigkeit von an Alzheimer erkrankten Patienten wurden bereits beschrieben, und unsere Studie könnte Aufschluss über den Zusammenhang der Neurotransmitter-Änderungen und dem APP liefern“, beschreibt Dr. Thorsten Mülller die Relevanz seiner Forschungsarbeit für die Medizin.

Ansatzpunkt für zukünftige Therapien

• Anders als bisher angenommen könnte das APP also insofern Einfluss auf die Entstehung der Alzheimer Krankheit nehmen, dass es sich auf eine Störung der Neurotransmitter Aktivität auswirkt, und nicht in erster Linie als Vorläufer der Plaques relevant ist. 

„Diese Hypothese könnte zukünftig interessante Ansatzpunkte für die Entwicklung von Therapien zur Behandlung der Alzheimer Krankheit bieten“, meint Thorsten Müller.

Titelaufnahme

C. Loosse, M. Pawlas, H.S. Bukhari, A. Maghnouj, S. Hahn, K. Marcus, T. Müller (2015): Nuclear spheres modulate the expression of BEST1 and GADD45G, Cellular Signalling, DOI: 10.1016/j.cellsig.2015.10.019

Förderung

Gefördert wurde diese Studie von FoRUM (Forschungsförderung Ruhr-Universität Bochum Medizinische Fakultät) F800-2014, MERCUR (Mercator Research Center Ruhr) AN-2013-0024, und DFG (Deutsche Forschungsgemeinschaft) MU3525/3.

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Dr. Thorsten Müller, Medizinisches Proteom-Center
Ruhr-Universität Bochum
44780 Bochum
Tel. 0234/32-29265
thorsten.t.mueller@rub.de
Raffaela Römer Ruhr-Universität Bochum

Medizinisches Proteom-Center

http://www.ruhr-uni-bochum.de/mpc/

Alzheimertag: 21. September 2015

Medizin am Abend Berlin Fazit:    Welt-Alzheimertag – Prof. Willnow: Immer mehr Erkenntnisse über die Entstehung der Krankheit

Zum Welt-Alzheimertag am 21. September 2015

Weltweit sind etwa 35 Millionen Menschen an Alzheimer erkrankt, in Deutschland wird die Zahl auf eine Million Betroffene geschätzt. Mit steigender Lebenserwartung der Menschen befürchten Wissenschaftler, dass sich die Zahl der Demenz- und Alzheimer-Patienten in den kommenden 25 Jahren verdoppelt, wenn es nicht gelingt, die Erkrankung zu behandeln, oder ihre Entstehung zu verhindern. „Wir verstehen mehr und mehr, wie die Alzheimer-Krankheit entsteht“, erklärt Prof. Thomas Willnow vom Max-Delbrück-Centrum (MDC) anlässlich des Welt-Alzheimertages. Er verbindet damit die Hoffnung, dass es künftig gelingt, Therapien gegen Alzheimer zu entwickeln. 
 
Die Alzheimer-Forschung am MDC verfolgt verschiedene Ansätze, um die Krankheit besser diagnostizieren und in Zukunft besser behandeln zu können. Prof. Willnow sucht nach den genetischen Ursachen der Erkrankung. Der Proteinforscher Prof. Erich Wanker sucht nach neuen Wegen, die Krankheit zu diagnostizieren und nach Wirkstoffen, die ihren Ausbruch verhindern. Dipl.-Ing. Marion Bimmler (MDC; Biotechfirma E.R.D.E-AAK-Diagnostik GmbH, Campus Berlin-Buch) nimmt bestimmte Autoantikörper unter die Lupe, die die Blutgefäße im Gehirn schädigen und dadurch zur Demenz und Alzheimer-Erkrankung beitragen.

Basis der Forschung von Prof. Willnow sind sogenannte genomweite Assoziationsstudien. Dabei vergleichen Forscher die Genome von rund 50 000 Gesunden mit den Genomen von etwa 10 000 Menschen, die an der sporadischen (zufälligen) Form von Alzheimer erkrankt sind. 

• Die sporadische Form macht etwa 95 Prozent der Alzheimer-Patienten aus und ist eine Erkrankung des Alters. Ihre Auslöser sind meist noch unbekannt, weshalb Forscher nach genetischen Faktoren und Umwelteinflüssen für diese Form von Alzheimer fahnden.

Bei dem Vergleich der Genome von Gesunden und Kranken können Genetiker erkennen, welche Gene bei den Erkrankten verändert sind. Das heißt, meist wird dann zu viel oder zu wenig von dem jeweiligen Genprodukt (Protein) gebildet oder das Protein arbeitet nicht richtig. „Die Funktion solcher Gene erforschen wir an Mäusen. Derzeit untersuchen wir vier bis fünf verschiedene Gene“, sagt Prof. Willnow. „Auch Zwillingstudien“, so der Zellbiologe weiter, „weisen darauf hin, dass die sporadische Form von Alzheimer eine starke genetische Komponente haben muss.“

• Bei der familiären Form von Alzheimer, die nur etwa fünf Prozent der Alzheimer-Erkrankungen ausmacht und bereits in jungen Jahren ausbricht, haben Forscher in den vergangenen Jahren verschiedene Mutationen in drei Genen identifiziert. Eine Mutation in einem der drei Gene reicht bereits völlig aus, dass diese frühe Form von Alzheimer zum Ausbruch kommt.  
• Diese familiäre Form von Alzheimer ist im Gegensatz zur sporadischen Form sehr aggressiv.

Nervenzellen selbst produzieren Schutzfaktor

Vor wenigen Jahren hatte Prof. Willnows Forschungsgruppe im Zuge der vergleichenden Genomforschung entdeckt, dass gesunde Nervenzellen einen Schutzfaktor, das Transportprotein SORLA (engl. für: sorting protein-related receptor) bilden, der die Produktion des Hauptbeschuldigten für Alzheimer, des A-beta Peptids, vermindert.

A-beta ist ein kleines Eiweißbruchstück, das aus einem größeren Vorläuferprotein, dem APP, entsteht. Zwei verschiedene molekulare Scheren (Sekretasen) zerstückeln APP zu A-beta.

Dieser Vorgang läuft bei jedem gesunden Menschen im Gehirn ab und sorgt dafür, dass die Nervenzellen miteinander kommunizieren können.

Gefährlich wird es erst dann, wenn zu viel A-beta gebildet wird, das der Körper nicht mehr entsorgen kann. Dann sterben die Nervenzellen ab und die Kommunikation untereinander ist gestört. Kognitive Defekte sind die Folge.

Zuviel A-beta führt außerdem zur Entstehung der gefürchteten Eiweißablagerungen (Plaques) im Gehirn, welche die Nervenzellen zusätzlich schädigen. „Da mit zunehmendem Lebensalter die Menge an A-beta im Gehirn immer weiter ansteigt, nimmt das Risiko, im Alter an Alzheimer zu erkranken, dramatisch zu“, erläutert Prof. Willnow. Er konnte zeigen, dass ein Verlust des Schutzfaktors SORLA bei Mäusen zu vermehrter A-beta Bildung führt. Das gleiche Phänomen konnte er auch im Gehirn von Alzheimer-Kranken sehen. Einige Patienten bilden weniger SORLA, sodass vermehrt giftiges A-beta entsteht und sich im Gehirn ablagert. In Mäusen erbrachte er den Nachweis, dass die erhöhte Produktion des Schutzfaktors SORLA die Menge an A-beta im Gehirn drastisch reduziert.

Prof. Wanker: Entwicklung neuer Werkzeuge für Diagnose und Therapie

Im Fokus der Forschungen von Prof. Wanker stehen die Proteine, die für Alzheimer und andere neurodegenerative Erkrankungen wie Chorea Huntington und Parkinson identifiziert worden sind. Den Biochemiker interessiert vor allem, weshalb das gesunde Peptid A-beta sich in krankmachendes Peptid umwandelt. „Vor wenigen Jahren haben Forscher gezeigt, dass krankmachendes A-beta im Gehirn sich selbst vermehrt und im Gehirn ausbreitet. Die Forschung spricht in diesem Zusammenhang davon, dass A-beta im Gehirn regelrechte „seeds“, also Keime, bildet“ erläutert er. Prof. Wanker untersucht diese Keime, die unter anderem von an Alzheimer Verstorbenen stammen, im Labor in der Petrischale. „Wir haben eine neue Methode entwickelt, mit der wir die Ausbreitung dieser Keime quantifizieren, also messen können. Unser Ziel ist es darüber hinaus Wirkstoffe zu finden, die diese Keime daran hindern, sich auszubreiten, um damit den Ausbruch der Krankheit zu hemmen“, sagt Prof. Wanker.

Dipl.-Ing. Bimmler: Autoantikörper im Gehirn schädigen Blutgefäße

• Blutgefäßschädigungen im Gehirn sind eine weitere Komponente der komplexen Alzheimer-Krankheit sowie von Demenzen. 

Dipl.-Ing. Marion Bimmler (MDC), Dr. Peter Karczewski und Petra Hempel (E.R.D.E.-AAK-Diagnostik GmbH) erbrachten vor wenigen Jahren in Untersuchungen an Nagern den Nachweis, dass eine Gruppe von Antikörpern des Immunsystems Blutgefäße im Gehirn schädigen kann. Sind diese Antikörper fehlreguliert, greifen sie den eigenen Körper an, weshalb sie als Autoantikörper bezeichnet werden.

Die sogenannten agonistisch wirkenden Autoantikörper (kurz AAK) binden an bestimmte Oberflächenproteine (Rezeptoren; alpha1 adrenerge Rezeptoren) von Blutgefäßzellen und lösen dort eine Dauerstimulation des Rezeptors aus. Dadurch erhöht sich die Konzentration von Kalziumionen in der Zelle. Die AAK aktivieren das Wachstum glatter Gefäßmuskelzellen und bewirken damit, dass sich die Gefäßwände verdicken, wodurch die Durchblutung des Gehirns gestört ist. In Untersuchungen an Nagern konnten die Biotechnologen mit Hilfe der Magnetresonanz-Tomographie (MRT) diese Verringerung des Blutflusses zeigen.

Außerdem konnten sie mit Hilfe der Immunfluoreszenzmikroskopie eine signifikante Abnahme der Gefäßdichte in Schnitten der Großhirnrinde (Kortex) nachweisen. Zudem waren die sogenannten Virchow-Robinschen Räume der Tiere – sie umschließen die Blutgefäße im Gehirn – stark aufgeweitet.

• Eine übermäßige Aufweitung (Dilatation) dieser Räume gilt als Zeichen für das Vorhandensein von Schädigungen kleinster Blutgefäße (Mikroangiopathien). Die Forscher hatten damit den Nachweis erbracht, dass Antikörper gegen den alpha -1- adrenergen Rezeptor Schäden an größeren als auch kleineren Blutgefäßen im Gehirn von Nagern verursachen.

In vorausgegangenen Arbeiten hatten Marion Bimmler und ihre Mitarbeiter das Blut von Patienten mit Alzheimer / vaskulärer Demenz untersucht und es zeigte sich, dass die Hälfte von ihnen derartige Autoantikörper haben. In Zusammenarbeit mit der Charité – Universitätsmedizin Berlin und der Universitätsklinik Jena sind darauf hin bei einer kleinen Zahl von Patienten mit Alzheimer / vaskulärer Demenz diese Autoantikörper aus dem Blut entfernt worden.

• „Die mit der Blutwäsche behandelten Patienten profitierten von der Behandlung. 

Sowohl ihre Gedächtnisleistungen als auch ihre Fähigkeiten, ihren Alltag zu bewältigen, verbesserten sich oder blieben konstant, verschlechterten sich also nicht, innerhalb eines Beobachtungszeitraums von 12 - 24 Monaten. „Damit haben wir eine therapeutische Option aufgezeigt (proof of concept)“, betont Marion Bimmler. „Denn im Gegensatz zu den behandelten Patienten hatte sich der Zustand der nicht behandelten Patienten, die weiterhin Autoantikörper im Blut hatten, im gleichen Zeitraum verschlechtert.“ Eine weitere Studie wird gegenwärtig geplant.

Hauptrisikofaktoren für Alzheimer

Stoffwechselkrankheiten wie Typ-2 Diabetes, erhöhte Cholesterinwerte und Fettleibigkeit (Adipositas) zählen zu den Hauptrisikofaktoren für Alzheimer.

Der größte genetische Risikofaktor ist dabei nach Aussage von Prof. Willnow das Apolipoprotein E, ein Regulator des Cholesterinspiegels.

Träger einer bestimmten Variante dieses Gens haben ein viermal höheres Risiko an Alzheimer zu erkranken als andere Genträger. Wie es durch Fehlregulationen im Zucker- und Fettstoffwechselhaushalt zu Schäden im Gehirn kommt, ist allerdings noch unklar. Seit einiger Zeit erforscht Prof. Willnow die molekularen Mechanismen, die dieser Wechselwirkung zugrunde liegen. Schwerpunkt dabei ist eine neue Klasse von Signalrezeptoren.

Auch bei Diabetikern Typ 2 konnten Marion Bimmler und ihre Mitarbeiter agonistisch wirkende Autoantikörper nachweisen. „Möglicherweise“, so die Forscherin, „sind sie eine der Ursachen, warum Diabetiker häufiger an Demenz und Alzheimer erkranken als Nichtdiabetiker.“

Hinauszögern
Vor diesem Hintergrund sind die Forscher davon überzeugt, dass es möglich ist, das Auftreten von Alzheimer hinauszuzögern.

• Dazu gehöre, auf die Gesundheit zu achten, Sport zu treiben und sich vernünftig zu ernähren.

Medizin am Abend Berlin DirektKontakt: 

Barbara Bachtler
Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC)
Robert-Rössle-Straße 10
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Tel.: +49 (0) 30 94 06 - 38 96
Fax: +49 (0) 30 94 06 - 38 33
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360° TOP- Einladung zur Studie - App MOSS Depressive Verstimmungen!

Medizin am Abend Fazit: MOSS – Mit einer App depressive Verstimmungen erkennen und Betroffenen helfen

Forschende des UniversitätsSpitals Zürich haben in Zusammenarbeit mit der ETH Zürich, der Universität St. Gallen und der makora AG eine App zur Früherkennung von Depressionen entwickelt. Betroffene werden damit mobil, alltagsnah und mit individuellen Verhaltensempfehlungen unterstützt. 

Die Verhaltensempfehlungen der MOSS App basieren auf medizinischen und verhaltenstherapeutischen Grundlagen zur Behandlung von Depressionen und betreffen die Bereiche: Körper, Gedanken, Entspannung
 
Depressionen beginnen oft schleichend, das frühzeitige Erkennen erster Symptome ist jedoch für den Verlauf der Krankheit entscheidend. An diesem Punkt setzte das Entwicklerteam der MOSS App um die Psychiaterin Dr. Steffi Weidt (UniversitätsSpital Zürich) und Prof. Elgar Fleisch (ETH Zürich und Universität St. Gallen) an. Ziel der App ist es, eine beginnende Depression frühzeitig zu erkennen und individuelle Verhaltensempfehlungen zu geben, um die Depression abzuschwächen oder sogar zu vermeiden. MOSS wurde in Kooperation mit der ETH Zürich, der Universität St. Gallen (HSG) und der makora AG entwickelt und wird von der Kommission für Technologie und Innovation (KTI) finanziell unterstützt.

MOSS: Mobile Sensing and Support

Die MOSS App nutzt die zeitlich und örtlich unbeschränkte Verfügbarkeit (Mobile) von Smartphones, um Menschen mit einer depressiven Verstimmung möglichst alltagsnah und individuell zu unterstützen. Dafür erfasst, sammelt, sammelt und analysiert (Sensing) MOSS laufend Daten, und gibt anhand von Algorithmen ermittelte individuelle, an die Situation angepasste Verhaltensempfehlungen ab (Support). Diese Empfehlungen basieren auf medizinischen und verhaltenstherapeutischen Grundlagen zur Behandlung von Depressionen und betreffen die vier Bereiche: Körper, Gedanken, Entspannung und Soziales.

Antriebslosigkeit erkennen und bekämpfen

Energie- und Antriebslosigkeit sind typische Begleiterscheinungen von depressiven Verstimmungen. Die App erfasst deshalb unter anderem Informationen zur körperlichen Aktivität (Bewegung zu Fuss) oder zu sozialen Kontakten (Anzahl Anrufe). Aus diesen Angaben erkennt MOSS, dass ein Nutzer in den letzten Tagen das Haus nur selten verlassen hat und keine sozialen Kontakte mehr pflegte. Basierend auf diesen Informationen würde MOSS beispielsweise empfehlen, wieder einmal einen Spaziergang an der frischen Luft zu machen oder sich bei einer Freundin zu melden, um mit positiven Aktivitäten die Symptome zu überwinden oder sich präventiv vor einer Depression zu schützen.

Verbesserung der Versorgungssituation

«Da die App jederzeit und überall für Betroffene verfügbar ist, kann sie deutlich zur Verbesserung der Versorgungssituation beitragen. Die App läuft zudem bequem und selbständig im Hintergrund, die Nutzer müssen aktiv keine Eingaben machen. Für Menschen mit depressiven Verstimmungen oder Depressionen ist das eine wesentliche und hilfreiche Unterstützung», ist Steffi Weidt überzeugt.

Teststudie

Das UniversitätsSpital Zürich (USZ) führt unter der Leitung von Dr. Steffi Weidt die erste Teststudie der MOSS App durch. Studienteilnehmerinnen und -teilnehmer können die neuartige Android App kostenlos testen. Der Schutz der persönlichen Daten ist dabei zentral; so werden alle Informationen verschlüsselt übermittelt und gespeichert und die Teilnehmenden sind nur über eine Identifikationsnummer erfasst.

Information und Anmeldung unter: http://www.health-is.ch/MOSS

Medizin am Abend DirektKontakt 

Dr. Steffi Weidt, Projektverantwortliche MOSS
UniversitätsSpital Zürich, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie
Tel. +41 044 255 52 80, mossde@usz.ch

UniversitätsSpital Zürich, Rämistrasse 100, 8091 Zürich
Tel. +41 044 255 86 20, medien@usz.ch
lic. phil. Martina Pletscher UniversitätsSpital Zürich

Fitnessdaten von Kunden/Patienten

Die Pläne der Generali-Versicherung, Fitnessdaten ihrer Kunden zu sammeln, stoßen auf heftige Kritik. In einem Gespräch mit der "Neuen Osnabrücker Zeitung" (Mittwoch) warnte Eugen Brysch, Vorstand der Stiftung Patientenschutz, der Traum vom gläsernen Patienten sei hochgefährlich. Die Krankenkasse sei kein Partner des Patienten, sondern eine Versicherung mit glasklaren Wirtschaftsinteressen. Das Bundesamt für Versicherungswesen fordert Brysch auf, "der Generali schnell auf die Finger zu klopfen."
Das geplante Gesundheitsprogramm der Generali sieht vor, den Versicherten mit Gutscheinen, Geschenken und Rabatten für ein gesundes Verhalten zu belohnen. Die entsprechenden Daten sollen über eine App dokumentiert werden.
Der Vorsitzende des Telematikausschusses der Bundesärztekammer Franz-Joseph Bartmann sagte der "Neuen Osnabrücker Zeitung": "Sobald die einen Rabatte für gesundheitsbewusstes Verhalten bekommen, werden andere, die weniger gesundheitsbewusst leben oder bloß nicht bereit sind, sich an dieser Offenlegung zu beteiligen, finanziell bestraft." Solche Offerten brächten letztlich die gesamte Versicherungswirtschaft in eine Schieflage.
Ähnlich äußerte sich auch der ehemalige Bundesdatenschutzbeauftragte und Vorsitzende der Europäischen Akademie für Informationsfreiheit und Datenschutz (EAID) Peter Schaar: "Wer sich verweigert und seine Privatsphäre bewahrt, muss mehr zahlen", kritisierte er. Die Überwachungsspirale werde durch solche Konzepte nur noch weiter gedreht.