Broken-Heart-Syndrom: Gebrochenes Herz: Stresshormone, sog. Katecholamine

Medizin am Abend Berlin Fazit: Gebrochenes Herz – erste Hilfe in Sicht

Göttinger Herzforschern ist es erstmals gelungen, genetische Ursachen bei Patienten mit dem „Broken-Heart-Syndrom“ zu identifizieren. Veröffentlichung im „Journal of the American College of Cardiology (JACC)“.


Göttinger Herzforschern ist es erstmals gelungen, genetische Ursachen bei Patienten mit dem „Broken-Heart-Syndrom“ zu identifizieren.

• Schmerzen in der Brust, Luftnot, erhöhte Herzenzymwerte im Blut und Veränderungen der Herzstromkurve im EKG – in akuten Fällen deuten die Symptome zunächst auf einen Herzinfarkt hin. 

Doch etwa zwei Prozent aller Patienten mit der Verdachtsdiagnose Herzinfarkt leiden eigentlich an einer lebensbedrohlichen Funktionsstörung des Herzens mit ähnlichen Symptomen: 

Das Takotsubo-Syndrom (TTS) wird auch „Broken-Heart-Syndrom“ genannt. Es tritt nach einer starken seelischen Belastung, wie Trauer oder Liebeskummer, auf. Betroffen sind überwiegend Frauen nach der Menopause. 

Medizin am Abend Berlin ZusatzFachThema: KATECHOLAMINE

Wie dieses Syndrom entsteht, weiß man bislang nicht. Die zugrunde liegenden Mechanismen waren bisher noch völlig unklar und Therapieansätze wenig erfolgreich.

Forschern der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) ist es nun gelungen, neue und grundlegende Erkenntnisse über die Ursachen der Erkrankung und für eine Behandlungsmöglichkeit des „Broken-Heart-Syndrom“ zu bekommen. Sie haben neuartige Signalwege identifiziert und können auch bisher vermutete Annahmen für eine genetische Prädisposition untermauern. Die Erkenntnisse der Göttinger Forscher beruhen auf Untersuchungen von Stammzellen von an „Broken-Heart-Syndrom“ erkrankten Patienten, aus denen schlagende Herzzellen hergestellt wurden. Die Forschung wurde durch das Heidenreich von Siebold-Habilitationsprogramm der UMG, das Deutsche Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK) sowie das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) gefördert. Die Ergebnisse sind in der renommierten Fachzeitschrift „Jour-nal of the American College of Cardiology (JACC)“ veröffentlicht.

Originalveröffentlichung: Thomas Borchert, Daniela Hübscher, Celina I. Guessoum, Tuan-Dinh D. Lam, Jelena R. Ghadri, Isabel N. Schellinger, Malte Tiburcy, Norman Y. Liaw, Yun Li, Jan Haas, Samuel Sossalla, Mia A. Huber, Lukas Cyganek, Claudius Jacobshagen, Ralf Dressel, Uwe Raaz, Viacheslav O. Nikolaev, Kaomei Guan, Holger Thiele, Benjamin Meder, Bernd Wollnik, Wolfram-Hubertus Zimmermann, Thomas F. Lüscher, Gerd Hasenfuß, Christian Templin, Katrin Streckfuß-Bömeke: Catecholamine-Dependent β-Adrenergic Signaling in a Pluripotent Stem Cell Model of Takotsubo Cardiomyopathy. Journal of the American College of Cardiology. ISSN 0735-1097, Vol 70, No 8; August 22; 2017, 975-91.

„Die Identifizierung von bisher unbekannten Signalwegen ist für die Entwicklung neuer Therapieverfahren von besonderer Bedeutung. Mit Hilfe von in der Kulturschale hergestellten Stammzellen und Herzgewebe von betroffenen Patienten konnten wir erstmals die molekularen Mechanismen der Takotsubo-Kardiomyopathie auf Patienten-spezifischer Ebene sichtbar machen“, sagt Dr. Katrin Streckfuß-Bömeke, Senior-Autorin der Publikation und Leiterin der Arbeitsgruppe „Translationale Stammzellforschung“ der Klinik für Kardiologie und Pneumologie (Direktor: Prof. Dr. Gerd Hasenfuß).

Die aus Stammzellen von „Broken-Heart-Syndrom“-Patienten hergestellten Herzzellen weisen eine erhöhte β-adrenerge Signalweiterleitung und eine bis auf das Sechsfache des Normalwerts gesteigerte Sensitivität auf Stresshormone, sog. Katecholamine, auf.

Diese zwei Mechanismen wurden von den Forschern als typisch für an „Broken-Heart-Syndrom“-Erkrankte identifiziert. In ihrer Studie konnten die Göttinger Herzforscher außerdem die Hypothese bestätigen, dass aufgrund familiärer Häufung eine genetische Komponente für das „Broken-Heart-Syndrom“ zugrunde liegt.

DAS VERFAHREN: SCHLAGENDE HERZZELLEN AUS PATIENTENZELLEN

Ihre Forschung zu den Ursachen des „Broken Heart Syndrom“ führten die Göttinger Herzforscher an in der Kulturschale hergestelltem Herzgewebe aus Zellen von Patienten durch, die an dem „Broken Heart Syndrom“ erkrankt sind. Diese sogenannten „induzierten pluripotenten Stammzell-Kardiomyozyten“ (iPSC-KMs) wurden aus Haut- oder Blutbiopsien von Patienten gewonnen und unter definierten Bedingungen zu schlagenden Herzmuskelzellen generiert.

„Da sie dasselbe genetische Material wie die zuvor entnommenen Zellen des Patienten enthalten, ist es möglich, die Eigenschaften der hergestellten Herzmuskeln mit dem Phänotyp des Takotsubo-Patienten in Beziehung zu setzen. So werden die funktionellen Eigenschaften der TTS-Herzmuskelzellen sichtbar und messbar“, sagt Thomas Borchert, Erstautor der Publikation und wissenschaftlicher Mitarbeiter in der AG Streckfuß-Bömeke, Klinik für Kardiologie und Pneumologie der UMG. Der Einsatz von Patienten-spezifischen iPSC-KMs erschien dem Forscherteam daher besonders erfolgsversprechend, um einen genetischen Zusammenhang bei TTS zu untersuchen. Die Zellen für die Grundlagenforschung stammten von ausgewählten Patienten im „Internationalen Takotsubo Register“ aus Zürich und Göttingen.

„Auf Basis dieser Arbeit wollen wir nun genetische Faktoren für eine Vorbelastung in einer großen TTS-Patienten-Kohorte identifizieren und therapeutische Langzeit-Behandlungsmethoden entwickeln“, sagt Dr. Streckfuß-Bömeke. Zudem soll die Wirkweise von verschiedenen Medikamenten auf die erkrankten Herzzellen weiter erforscht werden.

„Die Studie ist eine wichtige Grundlage und ein Durchbruch für ein bis dato wenig erforschtes Krankheitsbild. Forschungsvielfalt und Zusammenarbeit verschiedener Disziplinen am Herzzentrum Göttingen waren die Voraussetzungen, verschiedene Sichtweisen und Ansätze zum Gewinn neuer, wichtiger Erkenntnisse beizutragen“, sagt Prof. Dr. Gerd Hasenfuß, Vorsitzender des Herzzentrums der Universitätsmedizin Göttingen und Mitautor der Studie.

Das Takotsubo-Syndrom

Erstmals beschrieben wurde das Krankheitsbild des Takotsubo-Syndroms in den 1990er Jahren von den japanischen Ärzten Keigo Dote und Hikaru Sato. Namensgeber war eine traditionelle, japanische Tintenfischfalle in Form eines ausgebuchteten Tonkrugs mit verengtem Hals. Die daran erinnernde eigentümliche Form der linken Herzkammer am Ende der Systole wurde von den Medizinern als Folge einer Durchblutungsstörung des Herzmuskels angesehen. Da die Krankheit oft infolge starker seelischer Belastungen, etwa dem Verlust eines geliebten Menschen, emotionalem Stress oder Kummer auftritt, wird umgangssprachlich auch vom „Broken Heart-Syndrom“ gesprochen. Etwa zwei Prozent aller Patienten mit der Verdachtsdiagnose Herzinfarkt leiden eigentlich an einem „Broken-Heart-Syndrom“.

Gewissheit bringt erst eine Herzkatheter-Untersuchung.

• Zeigt diese keine Verschlüsse der Herzkranzgefäße, handelt es sich vermutlich um ein „gebrochenes Herz“. 

• Betroffen sind überwiegend Frauen nach der Menopause. In der akuten Phase erleiden fast ein Viertel der Patienten ernsthafte Komplikationen mit Todesfolge.

 (A) Die TTS-Herzzellen zeigen eine regulär angeordnete Sarkomerstruktur und (B) haben ein mitochondriales Netzwerk (MitoSpy) wie humane Herzzellen. Größenstandard: 10µm
Fotos: umg


Internationale Würdigung des Forschungsergebnisses

Die Publikation der Göttinger Forschungserkenntnisse erfährt eine große Resonanz in der Fachwelt. In einem begleitenden Editorial würdigt der prominente UK Forscher Prof. Alexander Lyon vom ‚Cardiovascular Research Centre, Royal Brompton Hospital and Imperial College London‘ die Göttinger Forschung um das erste humane ‚Takotsubo in der Kulturschale‘-Modell und gratuliert zu den komplexen Experimenten, die neue Einblicke in die Mechanismen der TTS liefern.

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360° TOP-Thema: Schwangerschaftsbedingte Herzschwäche - Katecholamine Dobutamin-

Medizin am Abend Berlin:  Gängige Therapie bei Herzversagen verschlechtern die Heilungs

Das Notfallmedikament Dobutamin kann bei PPCM zu irreversibler Herzschädigung führen / Veröffentlichung im European Heart Journal  

• Ärzte wenden sogenannte Katecholamine wie Dobutamin insbesondere als Notfallmedikament bei akuter Herzschwäche an, da es die Herzkraft steigert. 

Das Team um Professorin Dr. Denise Hilfiker-Kleiner, Klinik für Kardiologie und Angiologie der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH), fand nun heraus, dass bei Patientinnen mit peripartaler Herzschwäche (peripartale Kardiomyopathie, PPCM) genau diese Behandlung Herzmuskelzellen aktiv zerstören und deren Energieversorgung unterdrücken kann.

Die Folge: eine schwere irreversible Herzschwäche. 

 Ihre Ergebnisse veröffentlichten die Wissenschaftler nun in dem Fachmagazin European Heart Journal.




Dr. Britta Stapel und Professorin Hilfiker-Kleiner am Mikroskop. "Foto:MHH/Kaiser"

Die Herzschädigung der PPCM-Patientinnen ist in der Regel mit Medikamenten behandelbar.

90 Prozent der Frauen erholen sich bei adäquater Therapie weitgehend von der Herzschädigung.

Bei der Auswertung des an der MHH geführten deutschlandweiten Registers hatten die Forscher jedoch beobachtet, dass PPCM-Patientinnen, die aufgrund eines akuten Herzversagens mit Dobutamin behandelt worden waren, einen schlechteren Verlauf aufwiesen.

Um herauszufinden, ob ein Zusammenhang zwischen der Behandlung mit Dobutamin und der PPCM-Erkrankung besteht, untersuchten die Wissenschaftler in an PPCM erkrankten Mäusen die Auswirkung des Medikaments auf das Herz.

Sie stellten dabei fest, dass die Gabe von Dobutamin das Herz zusätzlich schädigt. 

Das Medikament hebt die sonst heilende Wirkung anderer Medikamente wie Bromocriptin auf.

 „In der MHH-Klinik für Kardiologie und Angiologie sind wir deshalb sehr zurückhaltend mit dem Einsatz von Dobutamin bei PPCM-Patientinnen. 

Alternativ setzen wir den Patientinnen mit akutem Herzversagen spezielle Pumpen in die linke Herzkammer ein, sogenannte Microaxialpumpen, um die Pumpfunktion des Herzens zu unterstützen und die kritische Phase zu überbrücken“, sagt deren Direktor Professor Dr. Johann Bauersachs.

• „Es gibt Hinweise, dass neben den PPCM-Patientinnen auch bei anderen Patienten mit akutem Herzversagen die Gabe von Katecholaminen zu einer zusätzlichen Herzschädigung führt. 

Dies untersuchen wir in weiteren wissenschaftlichen Projekten.“

Molekularbiologische Ursache

Das Team um Professorin Hilfiker-Kleiner untersuchte im Mausmodell molekularbiologisch, warum die Behandlung mit Katecholaminen zu irreversiblen Herzschäden führt.

„In der Regel beziehen die Herzzellen ihre Energie zum größeren Teil über den Fettsäurestoffwechsel, im Notfall können die Kraftwerke der Zellen, die Mitochondrien, aber auch ausschließlich Zucker in Energie umwandeln“, erklärt die Professorin.

Das Problem: Der Fettstoffwechsel bricht unter Dobutamin zusammen. 

Für die nun nötige effizienteEnergieumwandlung von Zucker benötigen die Zellen das Protein STAT3, das bei PPCM-Patientinnen im Herzen stark reduziert ist. Der Zuckerstoffwechselweg ist also ebenfalls gehemmt. Die Herzzellen können nicht mehr mit Energie versorgt werden. „Bereits nach einem Tag sterben die ersten Herzzellen ab, und Bindegewebe sowie Entzündungen nehmen zu“, ergänzt Dr. Britta Stapel, Forscherin in Professorin Hilfiker-Kleiners Arbeitsgruppe.

Die peripartale Herzschwäche

Diese lebensbedrohliche Erkrankung des Herzens tritt ohne Vorwarnung im letzten Schwangerschaftsmonat oder in den ersten Monaten nach der Geburt auf. 

Binnen weniger Wochen kann diese Erkrankung zum schweren Herzversagen und sogar zum Tode führen.

• Die Symptome: Abgeschlagenheit, Atemnot, Husten, Gewichtszunahme, besonders durch Wassereinlagerungen in Lunge und Beinen, sowie Herzrasen. 

„Da diese Symptome eher unspezifisch auch bei Frauen ohne PPCM während und nach der Schwangerschaft auftreten können, wird die Erkrankung oft verzögert diagnostiziert“, betont Professor Bauersachs.

Dabei ist eine von 1.500 bis 2.000 Schwangeren von einer PPCM betroffen. Gut die Hälfte der erkrankten Frauen erholt sich nach einer medikamentösen Therapie wieder komplett von dieser Erkrankung.

MHH ist Europas größtes PPCM-Zentrum

Die MHH gehört zu den weltweit größten Zentren für PPCM.  

„Wir wollen keine Ängste schüren, sondern Schwangere, Hebammen und Frauenärzte, aber auch Allgemeinmediziner dafür sensibilisieren, bei entsprechenden Symptomen an eine PPCM zu denken“, sagt Professor Bauersachs.

„Die PPCM ist eine seltene Krankheit – und auch gut behandelbar. Wir möchten jedoch, dass die Erkrankung noch früher diagnostiziert wird als bisher.“




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Professorin Dr. Denise Hilfiker-Kleiner
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E-Mail hilfiker-kleiner.denise@mh-hannover.de
Stefan Zorn Medizinische Hochschule Hannover

Chronische Herzschwäche: „Die chronische Herzschwäche ist die Epidemie des 21. Jahrhunderts“

Medizin am Abend Berlin Fazit:    Forscher entdecken körpereigenes Schutzprotein - RKIP

Viele ältere Menschen leiden an Herzschwäche. Noch gibt es keine heilende Therapie. Hoffnung macht nun ein neuer Therapieansatz von Forschern der Universität Würzburg. Er könnte erstmals zu einer Behandlung führen, die das schwache Herz nachhaltig kräftigt und dem Patienten nicht schadet.

EKG Messung - Die Herzfrequenz wird bei den Studienteilnehmern im DZHI vor und nach sportlicher Betätigung erfasst, um so den Schweregrad der Herzschwäche genauer zu erkunden. Foto: DZHI


In der aktuellen Ausgabe von Nature Medicine berichten Forscher um Kristina Lorenz, Professorin am Institut für Pharmakologie und Toxikologie und dem Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz der Universität Würzburg, über ein Protein, dass das Herz stärker pumpen lässt und es gleichzeitig vor Schäden schützt.

• Bisher führten alle Versuche, das Herz zu einer höheren Pumpleistung anzuregen, bei längerfristiger Anwendung zu deutlichen Schäden. 

• Studien belegten zudem, dass so behandelte Patienten oft schneller verstarben. 

• Deswegen verwendet man heute indirekte Therapien, die auf Blutdruck, Niere und Hormonsysteme wirken, nicht aber auf das Herz selbst.

Die Würzburger Forscher entdeckten nun, dass ein Protein mit dem Namen RKIP zu einer dauerhaften Erhöhung der Schlagkraft des Herzens führt.

1. In Herzen von Patienten mit chronischer Herzschwäche, so beobachteten sie weiterhin, findet sich mehr von dem Protein als bei gesunden Personen. Dabei handele es sich vermutlich um einen körpereigenen Schutzmechanismus, schreiben die Wissenschaftler in Nature Medicine.

Für ihre Studie untersuchten sie genetisch veränderte Mäuse, die vermehrt RKIP im Herzen bildeten. Diese profitierten von einer lebenslang erhöhten Herzleistung und waren vor hohem Blutdruck, Infarkt und anderen Schädigungen des Herzens geschützt. Umgekehrt erwiesen sich Mäuse, bei denen das Gen für RKIP ausgeschaltet wurde, als besonders empfänglich für Herzschäden. Durch eine anschließende Gentherapie mit RKIP konnten sie jedoch vor Schäden bewahrt werden.

• Das Protein RKIP sorgt dafür, dass Herzmuskelzellen auf das Stresshormon Adrenalin empfindlicher reagieren. 

• Vermittelt wird diese Wirkung durch Rezeptoren auf der Oberfläche der Herzmuskelzellen. Einige Rezeptoren, genannt beta-1, erhöhen die Schlagkraft des Herzens. Andere Rezeptoren, genannt beta-2, vermitteln die Schutzwirkungen.

„Unsere Entdeckung eröffnet der Herztherapie ganz neue Chancen“, sagt Kristina Lorenz. Denn bisher gebe es keine Therapie, die das Herz gleichzeitig antreibt und schützt. Denkbar sei eine Behandlung per Gentransfer oder durch Arzneimittel, die die Bildung von RKIP im Herzen anregen. Lorenz: „Nach solchen Medikamenten suchen wir derzeit.“

„Die chronische Herzschwäche ist die Epidemie des 21. Jahrhunderts“, sagt Professor Georg Ertl, Leiter des Deutschen Zentrums für Herzinsuffizienz. Der Bedarf an wirksamen Behandlungen sei groß. „Kristina Lorenz und ihre Arbeitsgruppe haben mit ihrer Entdeckung ein ganz neues Forschungsfeld eröffnet“, betont auch Professor Martin Lohse, Vorstand des Instituts für Pharmakologie und Toxikologie.

Diese Entdeckung könnte eine Vielzahl von neuen Angriffsmöglichkeiten für die Therapie eröffnen. Kristina Lorenz will zusammen mit Firmen an der Entwicklung einer Gentherapie arbeiten. Einfacher anzuwenden wären allerdings Medikamente, die entweder RKIP aktivieren oder seine Produktion im Herzen anregen.

Über die chronische Herzschwäche

• Mit der zunehmenden Alterung der Bevölkerung tritt die chronische Herzschwäche vermehrt auf. 

• Mehr als 45.000 Menschen sterben jährlich an Herzschwäche. Damit ist diese Krankheit, nach Durchblutungsstörungen des Herzens und dem Herzinfarkt, die Todesursache Nummer drei in Deutschland. 

Einige Formen der Herzschwäche lassen sich mit Medikamenten wie Betablockern und Blutdrucksenkern behandeln, für andere fehlt immer noch eine geeignete Therapie. Fast immer ist die Behandlung lebenslänglich notwendig. Medikamente, die das Herz direkt stärken, darunter sogenannte Herzglykoside, Katecholamine und PDE-Hemmer, verbessern das Befinden zwar kurzfristig.

• Mit der Zeit führen sie jedoch zu Rhythmusstörungen und zu organischen Schäden am Herzen.

Cardiac RKIP induces a beneficial Beta-adrenoceptor- dependent positive inotropy. Nature Medicine DOI: 10.1038/nm.3972


Medizin am Abend Berlin DirektKontakt

Gunnar Bartsch
Universität Würzburg
T: (0931) 31-82172
bartsch@zv.uni-wuerzburg.de

Sabine Kluge
Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz Würzburg
Universitätsklinik Würzburg
T: (0931) 201 46325 / dzhi@ukw.de

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