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Die Mitbestimmung gehört zur DNA der sozialen Marktwirtschaft

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Mindestens 2,1 Millionen Beschäftigten in Deutschland wird paritätische Mitbestimmung vorenthalten

Zum 1. Mai: Studie zu Arbeitnehmerrechten und neues Video

Mindestens 2,1 Millionen Beschäftigten in Deutschland wird paritätische Mitbestimmung vorenthalten – starker Anstieg seit 2015

  • Unternehmen, in denen die Beschäftigten über Betriebsräte und Vertreterinnen und Vertreter im Aufsichtsrat mitbestimmen, bieten bessere Arbeitsbedingungen. 

Gleichzeitig verfolgen mitbestimmte Unternehmen häufiger ein forschungs- und qualitätsorientiertes Geschäftsmodell und weisen im Mittel bei zentralen betriebswirtschaftlichen Kennzahlen bessere Ergebnisse auf. 


Das gilt ganz besonders in Phasen von Krisen und Transformationsdruck, wie Forscher am Beispiel der letzten Finanz- und Wirtschaftskrise ermittelt haben:

Sowohl mit Blick auf die operative Rendite, die Bewertung am Kapitalmarkt, die Beschäftigungsentwicklung und bei den Investitionen schnitten im Aufsichtsrat mitbestimmte Unternehmen ab 2008 deutlich besser ab.

Diese positiven Effekte, die auch aktuell für die Bewältigung der Corona-Krise bedeutsam sind, belegen zahlreiche wissenschaftliche Untersuchungen, die ein umfassender neuer Report der Hans-Böckler-Stiftung zum Stand der Mitbestimmung erschließt.

Die  veröffentlichte Studie zeigt aber auch: 

Die eigentlich durch die deutschen Mitbestimmungsgesetze garantierte demokratische Beteiligung von Beschäftigten wird immer häufiger unterlaufen.

Arbeitgeber nutzen rechtliche Lücken, über die Mitbestimmung umgangen wird, etliche ignorieren sogar geltendes Recht. Im Ergebnis besaßen zuletzt von rund 950 Unternehmen, die in Deutschland mehr als 2000 Beschäftigte haben und keinem „Tendenzschutzunterliegen, nur rund 650 den nach den Mitbestimmungsgesetzen ab dieser Größe vorgesehenen paritätisch besetzten Aufsichtsrat.

Mitbestimmungsvermeidung hat wesentlich dazu beigetragen, dass heute etwa 120 Unternehmen weniger paritätisch mitbestimmt sind als zum Höchststand 2002. In Deutschland sind mindestens 2,1 Millionen Beschäftigte in insgesamt 307 Unternehmen, Stand Februar 2020, durch legale juristische Kniffe (bei 194 Unternehmen) oder rechtswidrige Ignorierung der Gesetze (bei 113 Unternehmen) von der paritätischen Mitbestimmung ausgeschlossen (siehe auch Grafik und Tabelle 1 in der pdf-Version dieser PM; Link unten). Der deutsche und der europäische Gesetzgeber müssen dringend handeln, damit der Standortvorteil Mitbestimmung erhalten bleibt, mahnen die Experten der Stiftung und skizzieren, wo gesetzlich nachgebessert werden muss.

Allein mindestens 1,4 Millionen inländische Beschäftigte in 194 Großunternehmen werden durch legale juristische Konstruktionen um die paritätische Mitwirkung im Aufsichtsrat gebracht, berichtet Dr. Sebastian Sick. Der Unternehmensrechtler des Instituts für Mitbestimmung und Unternehmensführung (I.M.U.) der Hans-Böckler-Stiftung stützt sich auf eine I.M.U.-geförderte Erhebung der aktuellsten verfügbaren Daten durch das Institut für Rechtstatsachenforschung an der Universität Jena unter Leitung von Prof. Dr. Walter Bayer. Die Zahl der durch legale juristische Tricks ausgeschlossenen Beschäftigten ist danach seit 2015 deutlich gestiegen.

Weitere knapp 660.000 inländische Beschäftigte in 113 großen Unternehmen können die gesetzlich vorgesehenen paritätischen Mitbestimmungsrechte nicht wahrnehmen, weil ihre Arbeitgeber geltendes Recht ignorieren, so Sick. Das Problem: Die Gesetze sehen für Unternehmen, die rechtswidrig keinen mitbestimmten Aufsichtsrat einrichten, keine spürbaren Sanktionen vor.

Nur eingeschränkte Mitbestimmungsrechte bieten schließlich 24 Großunternehmen mit gut 370.000 Beschäftigten im Inland, die als Kommanditgesellschaft auf Aktien (KGaA) firmieren. Sie haben zwar einen paritätischen Aufsichtsrat. Der besitzt allerdings nur rudimentäre Kompetenzen.

– „Das Mitbestimmungsrecht ist löchrig wie ein Schweizer Käse“ –

„Das Mitbestimmungsrecht ist mittlerweile löchrig wie ein Schweizer Käse. Diese Löcher muss der Gesetzgeber dringend schließen“, konstatiert Unternehmensrechtler Sick. „Sonst droht die nicht umkehrbare Erosion der Mitbestimmung.“ Dabei sei auch die europäische Politik in der Pflicht, betont der Experte. Denn vor allem „durch europäisches Recht sind neue Schlupflöcher entstanden“. Von den genannten 194 Großunternehmen mit formal legaler „Mitbestimmungsvermeidung“ nutzen nach Sicks Analyse 150 eine Rechtskonstruktion mit „europäischem“ Bezug.

„Die Mitbestimmung gehört zur DNA der sozialen Marktwirtschaft, gerade in der Wissensökonomie des 21. Jahrhunderts. Sie bringt Demokratie, unterschiedliche Kompetenzen und wirtschaftlichen Erfolg zusammen. Aber dieser Standortvorteil wird verspielt, wenn Mitbestimmungsrechte nicht endlich besser geschützt werden. Die Uhr läuft. Die Entscheidungsträger in Berlin und Brüssel, die schon oft besseren Schutz versprochen haben, müssen endlich handeln und konkrete Gesetzesinitiativen starten“, sagt Michael Guggemos, Geschäftsführer der Hans-Böckler-Stiftung und Mitglied der Regierungskommission Deutscher Corporate Governance Kodex. „Es wäre ein erstes Zeichen gewesen, wenn die Mitbestimmung als essenzieller Bestandteil guter Unternehmensführung in den Corporate Governance Kodex aufgenommen worden wäre. Es ist absolut unverständlich, dass die Kommission diesen Vorschlag der Arbeitnehmerseite abgelehnt hat.“

– Verbreitete Konstruktionen: Auslandsgesellschaften & Co. KG, Einfrier-SEs, Familienstiftungen –

Ein verbreitetes Vehikel, um Mitbestimmungsrechte über eine juristische Lücke legal zu unterlaufen, sind nach der I.M.U.-Analyse gesellschaftsrechtliche Konstruktionen mit ausländischen Rechtsformen wie beispielsweise die B.V. & Co. KG oder die Ltd. & Co. KG. Hintergrund: Die deutschen Mitbestimmungsgesetze stammen aus einer Zeit, als die weitgehende europäische Niederlassungsfreiheit noch nicht absehbar war. Deshalb beziehen sie sich in ihrem Wortlaut auf Unternehmen in deutscher Rechtsform. Kombinieren Firmen deutsche und ausländische Rechtsformen, fallen sie nach herrschender juristischer Meinung nicht mehr unter das Mitbestimmungsgesetz. Das ist nach europäischem Recht auch Firmen möglich, die ihren Sitz und den Schwerpunkt ihrer Geschäfte in Deutschland haben. Im Februar 2020 firmierten 62 Unternehmen mit jeweils mehr als 2000 inländischen Beschäftigten in einer hybriden Rechtsform, ein Zuwachs um 9 Prozent gegenüber 2015. Mindestens rund 432.000 dort Beschäftigten blieb dadurch die paritätische Mitbestimmung im Aufsichtsrat versagt. Als Beispiele nennt der Report etwa den Entsorger ALBA, die Meyer Werft oder den Fleischfabrikanten Tönnies.

Ein weiteres großes Schlupfloch, durch das Mitbestimmung ausgehebelt werden kann, stellen lückenhafte Vorschriften zur Europäischen Aktiengesellschaft (SE) dar. Es wird nach Analyse der Forscher oft von jungen, wachsenden Unternehmen genutzt. Immer wieder würden Firmen kurz vor Erreichen der gesetzlichen Schwellenwerte von 500 inländischen Mitarbeitern für eine Drittelbeteiligung oder 2.000 für die paritätische Mitbestimmung zur SE umgewandelt. Da dabei das Vorher-Nachher-Prinzip gilt, der Status quo ohne mitbestimmten Aufsichtsrat also eingefroren wird, können sich Firmen auf diese Weise unwiderruflich aus dem System der Mitbestimmung verabschieden – auch wenn sie später deutlich mehr Beschäftigte haben. Das I.M.U. geht von 58 Unternehmen mit mindestens 236.000 Beschäftigten in Deutschland aus, die als SEs mit mehr als 2000 Beschäftigten im Inland nicht paritätisch mitbestimmt sind. Dazu zählt der Report etwa den Gesundheitskonzern Schön Klinik, die Pro Sieben Sat1 Media, das Wohnungsunternehmen Vonovia oder den Versandhändler Zalando. Insgesamt verfüge nur jede fünfte deutsche SE mit mehr als 2000 Beschäftigten über einen paritätisch besetzten Aufsichtsrat – fast ausschließlich sind das etablierte Großunternehmen, die schon vor der Umwandlung mitbestimmt waren. Eine Variante ist die Rechtsform der SE & Co. KG. Unter dieser Konstruktion firmiert laut Studie unter anderem die Dachser Group. Insgesamt zählen die Forscher 24 SE & Co. KGs mit rund 138.000 Beschäftigten. Diese Gruppe ist in den letzten Jahren sehr schnell gewachsen. Zusammengenommen haben also 82 SEs mit jeweils mehr als 2000 inländischen Beschäftigten keinen paritätisch mitbestimmten Aufsichtsrat. „Die SE ist deshalb ein Kernproblem für die Partizipation im Aufsichtsrat“, schreibt Sick.

Weitere 50 Unternehmen mit zusammen mindestens 550.000 Beschäftigten in Deutschland ordnen die Experten verschiedenen anderen Rechtsformen zu, bei denen Mitbestimmungsrechte von Beschäftigten legal blockiert werden. Knapp die Hälfte verwenden Konstruktionen über (Familien-)Stiftungen, zum Beispiel die Einzelhändler Aldi und Lidl.

– Hunderte Unternehmen ignorieren rechtswidrig Mitbestimmungsrechte –

Zusätzlich zu den 194 „Mitbestimmungsvermeidern“ zählen die Forscher 113 Unternehmen mit je mindestens 2000 inländischen Beschäftigten, die qua Größe und Rechtsform zwar gesetzlich verpflichtet seien, einen paritätisch mitbestimmten Aufsichtsrat einzurichten, diese Vorgabe aber schlicht ignorierten. Als Beispiele nennt Unternehmensrechtler Sick die Drogeriekette Rossmann oder den Gebäudedienstleister Piepenbrock. Nach einer älteren Untersuchung am Lehrstuhl von Professor Bayer setzt sich diese „rechtswidrige Mitbestimmungsignorierung“ bei Hunderten mittelgroßen Unternehmen fort, in denen Arbeitnehmer nach dem so genannten Drittelbeteiligungsgesetz eigentlich Anrecht auf ein Drittel der Stimmen im Aufsichtsrat hätten.

– Reformen gegen Aushebelung von Mitbestimmung –


Der Standortvorteil Mitbestimmung sei durch die vielen Umgehungsmöglichkeiten und Verstöße in Gefahr, stellen die Experten der Hans-Böckler-Stiftung fest. Dabei habe der Gesetzgeber sowohl auf deutscher als auch auf europäischer Ebene etliche Möglichkeiten, der Mitbestimmung Geltung zu verschaffen. Nach Einschätzung der Fachleute ist der gesetzgeberische Aufwand eher gering. Sie empfehlen als zentrale Reformen:

- Durch ein sogenanntes „Mitbestimmungserstreckungsgesetz“ müsse klargestellt werden, dass die Wahl einer Konstruktion mit ausländischer Rechtsform die Mitbestimmung nicht aushebeln kann. Es gelte sicherzustellen, dass alle Unternehmen mit mindestens 500 Beschäftigten in Deutschland die Mitbestimmungsgesetze anwenden. Das ist nach Einschätzung des I.M.U. europarechtskonform möglich.

- Bei europäischen Rechtsformen wie der SE müsse der Gesetzgeber gewährleisten, dass das „Einfrieren“ auf einem Status ohne oder mit geringer Mitbestimmung durch taktische Umwandlung verhindert wird. Konkret heißt das: Wächst die Beschäftigtenzahl über die Schwellenwerte von 500 bzw. 2000 Beschäftigten, müssen die Mitbestimmungsrechte entsprechend mitwachsen.

- Unternehmen, die Mitbestimmungsrechte rechtswidrig nicht anwenden, müssen effektiv sanktioniert werden.

- Die EU-Kommission sollte eine Rahmenrichtlinie in Angriff nehmen, die europaweit generelle Mindeststandards für die Arbeitnehmerpartizipation setzt. Die Beteiligung der Arbeitnehmerinnen und Arbeitnehmer müsse als Kernelement der europäischen Corporate Governance verankert werden.

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Hans-Böckler-Stiftung

Rainer Jung
Tel.: 0211-7778-150
E-Mail: Rainer-Jung@boeckler.de

Originalpublikation:
Mitbestimmung der Zukunft. Mitbestimmungsreport Nr. 58, April 2020. Download:https://www.boeckler.de/pdf/p_mbf_report_2020_58.pdf

Einen kompakten, pointierten Überblick zur Mitbestimmung in Betrieben und Unternehmen und den aktuellen Herausforderungen bietet unser neues Video zum 1. Mai:

 https://www.youtube.com/watch?v=aQov-YkB1Yo&feature=youtu.be

Milz und Lympfhknoten: Heilung verletzter Gewebe

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Was bringt T-Zellen dazu, Gewebe zu heilen?

Regensburger Forscher entdecken Schlüsselfaktor, durch den Vorläuferzellen zu gewebeheilenden regulatorischen T-Immunzellen heranreifen 
 
Regulatorische T-Zellen regulieren eigentlich die Funktion von anderen Immunzellen.

So sorgen sie dafür, dass Immunantworten kontrolliert ablaufen und es zu keiner unerwünschten Immunantwort kommt. 

Ein Teil dieser Zellen kann sich aber auch zu gewebeständigen regulatorischen T-Zellen spezialisieren, welche durch die Freisetzung von Substanzen zur Heilung verletzter Gewebe beitragen. 

Wo und wie diese Spezialisierung abläuft und welche Vorstufen die Zellen durchlaufen, war bisher unbekannt. Dies sind jedoch wichtige Fragen, um diese Zellen zur Therapie einsetzen zu können. In ihrer neuesten Studie, veröffentlicht in der sehr renommierten Zeitschrift Immunity (Cell Press), hat das Team von Immunologen am Regensburger Zentrum für Interventionelle Immunologie (RCI) um Prof. Dr. Markus Feuerer, Dr. Michael Delacher und Dr. Christian Schmidl nun genau beschrieben, wie diese heilungsfördernden Zellen entstehen.


Grafische Zusammenfassung der Reifung von Vorläuferzellen

Grafische Zusammenfassung der Reifung von Vorläuferzellen
Foto: Dr. Michael Delacher/Cell Press

In lymphatischen Organen wie der Milz oder den Lymphknoten entstehen Vorläuferzellen, welche bereits einen Teil ihrer neuen Aufgaben erlernen und tief in ihrem Genom (DNA) verankert bekommen.

Dieser Prozess läuft in zwei Schritten ab und kann über die Expression von Proteinen auf der Zelloberfläche genau verfolgt werden.

Im Zellkern werden in diesem zweistufigen Prozess sogenannte Transkriptionsfaktoren eingeschaltet, welche in einer Kaskadenreaktion zu einer Neumodellierung der Gen-Landschaft führen. Dies hat zur Folge, dass die Zellen neue Funktionen erhalten, beispielsweise die Möglichkeit zur Sekretion von gewebeheilenden Proteinen oder anti-entzündlichen Zytokinen. Rechenintensive computergestützte Analysen, die in Zusammenarbeit mit Prof. Dr. Benedikt Brors und Dr. Charles Imbusch vom Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg durchgeführt wurden, haben den Transkriptionsfaktor BATF als Schlüsselfaktor zur Reifung von gewebeheilenden regulatorischen T-Immunzellen identifiziert. In Experimenten konnte dann gezeigt werden, dass Zellen ohne BATF nicht reifen und daher keine Geweberegeneration unterstützen können.

  • Wenn BATF allerdings aktiv ist, können reife Vorläuferzellen in weiterer Folge in Gewebe wie die Haut, das Fett und den Darm einwandern und dort Substanzen sekretieren, welche lokal und spezifisch den Wiederaufbau von beschädigtem Gewebe unterstützen.

Diese Ergebnisse können den Forschern des RCI in der Zukunft helfen, eine spezifische Therapie zur Regeneration von geschädigtem Gewebe oder Organen zu entwickeln, wie beispielsweise zur Regeneration verletzter Gewebe nach Knochenmarktransplantationen (Stammzelltransplantationen) bei Leukämiebehandlungen. 

  • Zudem prüfen die Wissenschaftler, wie regulatorischen T-Zellen im Falle von Tumorerkrankungen gezielt geschwächt werden können, um mehr Immunaktivität gegen den Tumor zu ermöglichen. 

Diese Vorhaben werden im RCI durchgeführt und durch Fördermittel der Deutschen Forschungsgemeinschaft (Sonderforschungsbereich Transregio 221) und der Europäischen Union (ERC-CoG #648145) unterstützt.

Über das Regensburger Zentrum für Interventionelle Immunologie (RCI)
Am Regensburger Zentrum für Interventionelle Immunologie (RCI) werden neue Therapiekonzepte entwickelt. Dazu wird an grundlegenden Fragestellungen geforscht. Ein Themengebiet umfasst die Frage, wie Immunzellen zum Gesunderhalt und/oder zur Heilung von verletzten Geweben beitragen können und wie man diese Selbstheilungskräfte therapeutisch nutzen kann. Mitarbeiter des Lehrstuhls für Immunologie um Prof. Dr. Markus Feuerer untersuchten in den letzten Jahren eine wichtige Immunzellgruppe im Gewebe, genauer gesagt regulatorische T-Zellen, die zur Gewebeheilung beitragen (Verweis: https://www.uni-regensburg.de/pressearchiv/pressemitteilung/971826.html).

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Prof. Dr. Markus Feuerer
Lehrstuhl für Immunologie
Regensburger Centrum für Interventionelle Immunologie
Universität Regensburg
Tel.: 0941 944-5460
E-Mail: markus.feuerer@ukr.de

Christina Glaser Universität Regensburg
Universitätsstr. 31
93053 Regensburg
Deutschland
Bayern

E-Mail-Adresse: christina.glaser@ur.de

Originalpublikation:
Delacher M, Imbusch CD, Hotz-Wagenblatt A, Mallm JP, Bauer K, Simon M, Riegel D, Rendeiro AF, Bittner S, Sanderink L, Pant A, Schmidleithner L, Braband KL, Echtenachter B, Fischer A, Giunchiglia V, Hoffmann P, Edinger M, Bock C, Rehli M, Brors B, Schmidl C, Feuerer M. Precursors for Nonlymphoid-Tissue Treg Cells Reside in Secondary Lymphoid Organs and Are Programmed by the Transcription Factor BATF. Immunity. 2020
https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(19)30498-4

Kardiomyopathie - DCM - krankhafte Erweiterung des Herzmuskels

Medizin am Abend Berlin MaAB - Fazit: Unbekannte Mini-Eiweiße im Herzen

Ein Team um die MDC-Arbeitsgruppe von Professor Norbert Hübner hat den Eiweißfabriken menschlicher Herzzellen bei der Arbeit zugesehen und dabei erstmals ganze Gewebe untersucht. 

In „Cell“ berichtet die Gruppe von überraschenden Beobachtungen und möglichen Folgen für die Therapie von Herzleiden. 

Ein großer Teil der Mikroproteine wandert nach ihrer Herstellung zu den Mitochondrien, den Kraftwerken der Zelle. Das Bild zeigt den Nachweis.
Ein großer Teil der Mikroproteine wandert nach ihrer Herstellung zu den Mitochondrien, den Kraftwerken der Zelle. Das Bild zeigt den Nachweis. Franziska Trnka, MDC
 
Das menschliche Herz birgt viele Geheimnisse.

Und das nicht nur im übertragenen, emotionalen Sinn:

Auch ganz rational betrachtet weiß man erstaunlich wenig darüber, wie das muskuläre Organ, das jede Zelle des Körpers mit Sauerstoff versorgt, funktioniert – und warum es manchmal nicht das tut, was es eigentlich soll.

Etwas mehr Licht ins Dunkel bringt jetzt eine im Fachblatt „Cell“ veröffentlichte Studie. Ein internationales Team aus 56 Forscherinnen und Forschern unter Leitung des MDC berichtet darin, welche Proteine von den Ribosomen, den zellulären Eiweißfabriken, in den Herzzellen gesunder und kranker Menschen hergestellt werden.

Bei ihren Experimenten ist die Gruppe auf so manche Überraschung gestoßen, zum Beispiel auf eine Vielzahl winziger Proteine, die man bislang noch gar nicht kannte.

Beteiligt waren an der Arbeit Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler aus Berlin, unter anderem aus mehreren Arbeitsgruppen des MDC und der Charité, sowie aus Bad Oeynhausen, Göttingen, Hamburg, Münster, Australien, Großbritannien, Japan, den Niederlanden, Singapur und den USA.

Im Erbgut gibt es viele erst jetzt entdeckte Baupläne

Die im Zellkern jeder Zelle verpackte DNA enthält einen Bauplan für sämtliche Proteine, die im Körper gebildet werden.

Die Produktion der Eiweiße erfolgt stets in zwei Schritten, der Transkription und der Translation.  
  • Im ersten Schritt werden Kopien von Teilstücken der DNA in Form von Boten- oder Messenger-RNA (mRNA) hergestellt, die den Zellkern verlassen. 
  • Im zweiten Schritt bauen die Ribosomen aus einzelnen Aminosäuren, die in der Zelle umherschwimmen, die entsprechenden Proteine zusammen. 

Während die Transkription ein wissenschaftlich recht gut untersuchter Prozess ist, sind bei der Translation noch vergleichsweise viele Fragen offen.

„Wir haben nun mithilfe einer noch recht jungen Technik, dem Ribosomen-Profiling oder kurz Ribo-Seq, zum ersten Mal nicht nur in isolierten Zellen, sondern in intaktem menschlichen Herzgewebe ermittelt, zu welchen Stellen der mRNA sich die Ribosomen begeben“, sagt Dr. Sebastiaan van Heesch aus der MDC-Arbeitsgruppe „Genetik und Genomik kardiovaskulärer Erkrankungen“ von Professor Norbert Hübner. „Über spezielle Algorithmen konnten wir daraus anschließend errechnen, welche Proteine bei der Translation im Herzen gebildet werden“, erläutert van Heesch, der Erstautor der Studie ist.

Auf diese Weise entdeckten die Forscherinnen und Forscher eine ganze Reihe winziger, bislang unbekannter Eiweiße. „Was uns zusätzlich überraschte, war die Tatsache, dass sehr viele der Mikroproteine von RNAs kodiert wurden, von denen man bislang dachte, dass sie gar nicht kodierend sind, also keine Bauanleitung für Proteine enthalten“, berichtet van Heesch.

Die meisten Mini-Eiweiße dienen der Energiegewinnung

Mit speziellen mikroskopischen Techniken konnten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler anschließend beobachten, dass mehr als die Hälfte der Mikroproteine nach ihrer Herstellung zu den Mitochondrien, den Kraftwerken der Zelle, wanderten. „Das bedeutet, dass sie offenbar für die Energiegewinnung des Herzens benötigt werden“, sagt Norbert Hübner.

„Da viele Herzerkrankungen auf Fehler im Energiestoffwechsel zurückgehen, interessierte uns dieses Resultat natürlich ganz besonders.“

Um mögliche Unterschiede des Translatoms, also der Gesamtheit der hergestellten Eiweiße, zwischen kranken und gesunden Herzen aufzuspüren, untersuchten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler zum einen Gewebeproben von 65 Patientinnen und Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie (DCM), einer krankhaften Erweiterung des Herzmuskels. 

  • Die Proben wurden den Betroffenen während einer ohnehin anstehenden Herzoperation per Biopsie entnommen. 

Zum Vergleich diente das Gewebe von 15 nicht erkrankten Herzen.

  • Das Herzleiden DCM, das bei vielen Patientinnen und Patienten irgendwann eine Herztransplantation erforderlich macht, geht bei manchen Erkrankten auf eine Mutation im Gen für das größte und wichtigste Eiweiß des menschlichen Herzens zurück: 
  • Titin. 

„Aufgrund der Genveränderung entsteht in der mRNA ein Stoppsignal, das den Ribosomen signalisiert, ihre Arbeit zu beenden und das Titin nicht fertig zu bauen“, erläutert van Heesch. Allerdings erkranken nicht alle Menschen, die diese Mutation in ihrem Erbgut tragen, im Laufe ihres Lebens tatsächlich an DCM.

Neue Ansätze gegen Herzleiden sind nun in Sicht

Den Gründen dafür sind van Heesch und seine Kolleginnen und Kollegen jetzt auf der Spur. „Wir haben beobachtet, dass die Ribosomen zuweilen das rote Ampellicht einfach ignorieren und mit der Titin-Produktion fortfahren können“, berichtet der Forscher. Nun gelte es herauszufinden, unter welchen Umständen dies geschehe. „Möglicherweise liegt es an der Position, die die Genveränderung auf der mRNA einnimmt“, spekuliert van Heesch. Vielleicht seien aber auch Faktoren beteiligt, die sich, wenn man sie erst einmal erkannt habe, therapieren lassen.

Auch die Rolle der neu entdeckten Mikroproteine will er gemeinsam mit seinen Kolleginnen und Kollegen nun noch näher untersuchen. „Es scheint sich bei diesen Eiweißen um evolutionär recht junge Substanzen zu handeln, die wir beispielsweise in Mäuseherzen nicht entdecken konnten“, sagt van Heesch.

Die Mini-Eiweiße zeigten einmal mehr, wie besonders das menschliche Herz doch sei.

Darüber hinaus hofft der Wissenschaftler, sie eines Tages entweder zur Diagnostik von Herzerkrankungen nutzen zu können – oder aber als therapeutische Zielstruktur, über die sich ein gestörter Energiestoffwechsel des Herzens besser als bisher behandeln lässt.

Das Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin

Das Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC) wurde 1992 in Berlin gegründet. Es ist nach dem deutsch-amerikanischen Physiker Max Delbrück benannt, dem 1969 der Nobelpreis für Physiologie und Medizin verliehen wurde. Aufgabe des MDC ist die Erforschung molekularer Mechanismen, um die Ursachen von Krankheiten zu verstehen und sie besser zu diagnostizieren, verhüten und wirksam bekämpfen zu können. Dabei kooperiert das MDC mit der Charité – Universitätsmedizin Berlin und dem Berlin Institute of Health (BIH) sowie mit nationalen Partnern, z.B. dem Deutschen Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung (DHZK), und zahlreichen internationalen Forschungseinrichtungen. Am MDC arbeiten mehr als 1.600 Beschäftigte und Gäste aus nahezu 60 Ländern; davon sind fast 1.300 in der Wissenschaft tätig. Es wird zu 90 Prozent vom Bundesministerium für Bildung und Forschung und zu 10 Prozent vom Land Berlin finanziert und ist Mitglied in der Helmholtz-Gemeinschaft deutscher Forschungszentren. www.mdc-berlin.de

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Professor Norbert Hübner
Leiter der Arbeitsgruppe „Genetik und Genomik kardiovaskulärer Erkrankungen“
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+49 (0)30-9406-3512 (Sekretariat)
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Dr. Sebastiaan van Heesch
Postdoktorand in der Arbeitsgruppe „Genetik und Genomik kardiovaskulärer Erkrankungen“
Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC)
sebastiaan.vanheesch@mdc-berlin.de

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13125 Berlin
Deutschland
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Jana Schlütter
Telefon: 030-9406-2121
E-Mail-Adresse: jana.schluetter@mdc-berlin.de


Originalpublikation:
Sebastiaan van Heesch et al. (2019): „The Translational Landscape of the Human Heart“. Cell, DOI:10.1016/j.cell.2019.05.010.



Komplexer angeborener Herzfehler

Medizin am Abend Berlin Fazit: Den genetischen Ursachen angeborener Herzfehler auf der Spur

Mithilfe modernster Genanalysemethoden konnte ein deutsches Forscherteam zeigen, dass ein komplexer angeborener Herzfehler seinen Ursprung in mehreren Genen hat und wie diese Genveränderungen zusammenwirken. 

Das Team untersuchte dafür über viele Jahre eine 19-köpfige Familie, in der zwölf Personen von einer bestimmten Genveränderung betroffen sind. 

Die Ergebnisse der Studie präsentieren die Forscherinnen und Forscher in Scientific Reports. 
 
  • Angeborene Herzfehler sind die häufigsten Organfehlbildungen und kommen bei circa einem Prozent der Neugeborenen vor. 

Die Fehlbildungen des Herzens lassen sich immer besser behandeln, weshalb sich Betroffene zunehmend dafür entscheiden, selbst eine Familie zu gründen.

Mediziner und Biologen interessieren sich aus diesem Grund wieder mehr für die molekularen Ursachen dieser Erkrankungen, um die therapeutischen und auch diagnostischen Möglichkeiten zu verbessern.

Zusammenspiel mehrerer Genveränderungen

An Fehlbildungen des Herzens sind eine Vielzahl von Genen beteiligt.

Nur eine geringe Anzahl dieser Erkrankungen wird durch Mutationen in einzelnen Genen, sogenannten monogenen Mutationen, verursacht.

Als Gen bezeichnet man eine Code-Abfolge in der Erbsubstanz DNA, die den Bauplan für ein Protein enthält. 

Die Vermutung liegt nahe, dass zahlreiche angeborene Herzerkrankungen durch das gleichzeitige Auftreten von Mutationen in unterschiedlichen Genen verursacht werden.

Eine der dringendsten Herausforderungen bei der Suche nach den Ursachen von angeborenen Herzfehlern ist es somit, das Zusammenspiel dieser vielfachen Genveränderungen besser zu verstehen.

Das Forscherteam aus Deutschland konnte nachweisen, dass Familienuntersuchungen mittels modernster DNA-Sequenziertechnik geeignet sind, auch komplexe, sprich multigene, Ursachen zu identifizieren. Anschließend modellierten sie diese Genveränderungen im Zebrafisch und konnten so zeigen, wie diese sich auf das Herz auswirken.

Die beteiligten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf, der Medizinischen Hochschule Hannover, des Deutschen Herzzentrums München, der Universitätsmedizin Göttingen, der Universität zu Lübeck sowie der Universität Potsdam präsentieren in der Studie die Sequenzierungsdaten einer Familie mit unterschiedlichen komplexen angeborenen Herzfehlern, einschließlich der Ebstein-Anomalie, dem atrioventrikulären Septumdefekt und anderen. Insgesamt zwölf von 19 Familienmitgliedern tragen eine familienspezifische Mutation im BMPR1A-Gen auf Chromosom 10. Diese Mutation geht einher mit einer bislang unbekannten Mutation innerhalb einer Region des Chromosom 1 und führt zur Entstehung dieser schweren Herzfehlbildungen.

Kleinere Herzklappen beim Zebrafisch

Das Rezeptorprotein BMPR1A und seine Liganden sind an der Übertragung chemischer Signale von der Zellmembran zum Kern beteiligt und regulieren somit das Zellwachstum und die Zellteilung sowie die Aktivität bestimmter Gene. Im Zebrafisch konnte nun gezeigt werden, dass die kontinuierliche Überexpression der menschlichen BMPR1A-Mutation mit der Entwicklung kleinerer Herzklappen assoziiert ist, zur Herabregulation des für die Herzentwicklung so wichtigen Wnt/ß-Catenin-Signalwegs führt und zudem Gewebswucherungen an den Herzklappen verursacht. Dies ist ein Zeichen dafür, dass BMPR1A an der Herzentwicklung beteiligt ist.

Dieser Befund eröffnet die Möglichkeit, die genetische Interaktionen zwischen BMPR1A und anderen Kandidatengenen innerhalb der Region auf Chromosom 1 zu testen und damit komplexere genetische Ursachen für angeborene Herzfehler aufzuspüren.

Moderne Sequenzierungsverfahren brachten den Durchbruch

Prof. Jeanette Erdmann von der Universität zu Lübeck erläutert: „Die Studie ist auch ein Paradebeispiel für Ausdauer in der Forschung, denn die Anfänge datieren zurück ins Jahr 1996, als die erste Patientin aus der Familie in der Uniklinik in Regensburg vorstellig wurde. Nur durch die rasante technologische Entwicklung der letzten Jahre, hier vor allem das sogenannte Next-Generation-Sequencing-Verfahren, konnte die Studie positiv abgeschlossen werden. Zudem war natürlich auch die Geduld der Familie unabdingbar“.

Prof. Salim Seyfried von der Universität Potsdam ergänzt: „Die Untersuchungen am Zebrafisch waren letztendlich entscheidend, um die Krankheitsrelevanz der Kandidatenmutation nachzuweisen. Diese vom Deutschen Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung geförderte Kooperation belegt, wie wichtig heutzutage das Zusammenwirken von Arbeitsgruppen mit unterschiedlichsten Expertisen für die moderne arbeitsteilige Biomedizin geworden ist.“

Das Projekt wurde in den vergangenen Jahren von dem Exzellenzcluster REBIRTH, dem Deutschen Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK), der Universität zu Lübeck, der Deutschen Herzstiftung sowie der DFG gefördert.

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Prof. Dr. Salim Seyfried
MHH-Institut für Molekularbiologie und Universität Potsdam
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Salim.Seyfried@uni-potsdam.de

Prof. Dr. Jeanette Erdmann
Universität zu Lübeck / UKSH, Campus Lübeck
Institut für Kardiogenetik
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Originalpublikation:
A familial congenital heart disease with a possible multigenic origin involving a mutation in BMPR1A. Scientific Reports (2019)

https://www.nature.com/articles/s41598-019-39648-7

Dein Gewitter im Gehirn .- chronische Epilepsie: Die Calciuzmkanalporen

Medizin am Abend Berlin Fazit: Epilepsie: Dreiecksbeziehung im Gehirn

Wenn es im Gehirn zu einem epileptischen Anfall kommt, dann geraten die Nervenzellen aus ihrem gewohnten Takt und feuern in einem sehr schnellen Rhythmus. 

Ursache ist ein komplexes Zusammenspiel verschiedener Faktoren. 

Wissenschaftler der Universität Bonn haben nun die wichtige Rolle eines Beteiligten entdeckt: α2δ4 (alpha2delta4). Es handelt sich dabei um einen zentralen Player zwischen den Nervenzellen, der als ein Puzzlestein an der Entwicklung von Epilepsien maßgeblich beteiligt und ein möglicher Ansatzpunkt für Therapien ist. 

Die Ergebnisse erscheinen nun in „The Journal of Neuroscience“. 

 Erforschen die Ursache von Epilepsien (von links): Prof. Dr. Dirk Dietrich, Prof. Dr. Susanne Schoch und Dr. Karen van Loo im Institut für Neuropathologie des Universitätsklinikums Bonn.
 Erforschen die Ursache von Epilepsien (von links): Prof. Dr. Dirk Dietrich, Prof. Dr. Susanne Schoch und Dr. Karen van Loo im Institut für Neuropathologie des Universitätsklinikums Bonn. (c) Foto: Katharina Wislsperger/UKB


  • Bei einem epileptischen Anfall feuern die Nervenzellen gleichzeitig in einem sehr schnellen Rhythmus – wie bei einem Gewitter im Gehirn. 

Krampfanfälle sind dann die Folge. 

Aus einem solchen kurzen Anfall kann sich langfristig durch Veränderungen im Gehirn eine chronische Epilepsie entwickeln.

„Bei der Suche nach neuen Therapien geht es vor allem auch darum, die allmähliche Ausbildung solcher schweren Anfallsformen zu verhindern“, sagt Prof. Dr. Albert J. Becker vom Institut für Neuropathologie des Universitätsklinikums Bonn (UKB).

Wenn es zu einem epileptischen Anfall kommt, sind auch Gene und deren Regulation beteiligt.

Gene sind Blaupausen der DNA. 

Von ihnen werden bei der Transkription Abschriften erstellt, die an unterschiedliche Orte in den Nervenzellen gelangen und deren Funktion beeinflussen.

Wie die Wissenschaftler der Universität Bonn bereits vor einigen Jahren zeigen konnten, regelt der Transkriptionsfaktor Early growth response 1 (Egr1) die Calciumkanäle in den Nervenzellen hoch.

  • Calcium kann dann vermehrt in die Poren der Nervenzellenkanäle einströmen. Dadurch beginnen diese, im Gleichtakt zu feuern – ein epileptischer Anfall beginnt.

Fahndung nach Epilepsie-Genen

„Allerdings ist das Geschehen deutlich komplexer, wie wir nun herausgefunden haben“, sagt Dr. Karen M. J. van Loo, Nachwuchsgruppenleiterin am UKB. „Es sind weitere Faktoren beteiligt.“ Wie bei einer Rasterfahndung suchte die Wissenschaftlerin mit ihren UKB-Kollegen Prof. Dr. Dirk Dietrich von der Neurochirurgie und Prof. Dr. Sandra Blaess vom Institut für Rekonstruktive Neurobiologie mit bioinformatischen Methoden nach weiteren Epilepsie-Genen, die an den Anfällen beteiligt sind.

Anschließend beobachteten die Forscher an menschlichem Gewebe, das bei der operativen Entfernung von Epilepsieherden aus den Gehirnen von Patienten gewonnen wurde, und Mäusen das Zusammenspiel der epilepsieauslösenden Faktoren.

Im Wesentlichen geht es um die Dreiecksbeziehung aus dem bereits bekannten Transkriptionsfaktor Egr1 sowie den spezialisierten Calciumkanal-Poren Cav3.2 und α2δ4 (alpha2delta4). Van Loo: „Vor allem die Rolle von α2δ4 wurde bislang deutlich unterschätzt.“ Die Wissenschaftler sorgten bei den Mäusen durch eine Hochregulierung des Transkriptionsfaktors dafür, dass deren Nervenzellen im Gehirn deutlich mehr α2δ4 produzierten. „Je mehr α2δ4 vorhanden war, desto stärker war die Anfallsneigung“, fasst Prof. Dr. Susanne Schoch-McGovern vom Institut für Neuropathologie des Universitätsklinikums Bonn die Ergebnisse zusammen. Dieser Zusammenhang bestätigte sich auch bei den Untersuchungen mit menschlichem Hirngewebe.

Wie das Antiblockiersystem beim Auto

Die Nervenzellen im Gehirn schützen sich normalerweise durch einen stabilen Rhythmus vor einem epileptischen Anfall. 

„Das lässt sich mit dem Antiblockiersystem beim Auto vergleichen, das ebenfalls vor einem Überreagieren schützt“, sagt Becker.

Verschiedene Sensoren messen, ob ein Rad blockiert und dosieren dadurch optimiert die Bremskraft des Fahrzeugs.

Wird α2δ4 hochreguliert, fällt dadurch in dem Nervenzellennetzwerk im übertragenen Sinn das Antiblockiersystem aus und das Gaspedal wird dabei voll durchgetreten:

Der gewohnte Nervenzellenrhythmus gerät aus dem Takt und beschleunigt – ein epileptischer Anfall bahnt sich an.

„Es reicht nicht aus, sich einzelne Moleküle im Gehirn anzusehen, um den Ausbruch eines epileptischen Anfalls zu verstehen“, sagt Karen van Loo.

„Vielmehr ist das ganze Netzwerk zu betrachten.“

Die Wissenschaftler sehen die Calciumkanalporen α2δ4 und Cav3.2 in Kombination mit dem Transkriptionsfaktor Egr1 als einen vielversprechenden therapeutischen Ansatzpunkt, um möglicherweise den Ausbruch von Epilepsien zu hemmen.

„Es ist aber noch intensive Forschung erforderlich“, betont Susanne Schoch-McGovern.

Die Studie wurde im Rahmen des Sonderforschungsbereichs SFB 1089 und der Forschungsgruppe 2715 von der Deutschen Forschungsgemeinschaft gefördert.

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Originalpublikation:
Karen M.J. van Loo, Christine K. Rummel, Julika Pitsch, Johannes Alexander Müller, Arthur F. Bikbaev, Erick Martinez-Chavez, Sandra Blaess, Dirk Dietrich, Martin Heine, Albert J. Becker, Susanne Schoch: Calcium channel subunit α2δ4 is regulated by early growth response 1 and facilitates epileptogenesis, „The Journal of Neuroscience“, DOI: https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1731-18.2019

Das Immunsystem im Darmbereich - Altruistischen Selbstmord (Apoptose)

Medizin am Abend Berlin Fazit: Wie das Immunsystem vor Darmkrebs schützt

Forschende der Charité – Universitätsmedizin Berlin haben einen Schutzmechanismus entdeckt, mit dem der Körper seine Darm-Stammzellen vor der Entartung zu Tumoren bewahrt. 

Dabei kommt dem angeborenen Immunsystem eine Schlüsselrolle zu. 

Diese Erkenntnisse machen deutlich, dass das Immunsystem weit über die reine Abwehr von Krankheitserregern hinaus für die gesunde Funktion des Körpers sorgt. 

Veröffentlicht wurde die Studie im renommierten Fachmagazin Nature*. 

Schnitt durch den Darm: Oberste Zellschicht der Darmwand, sichtbar gemacht durch verschiedene fluoreszierende Proteine (Mausmodell).
Schnitt durch den Darm: Oberste Zellschicht der Darmwand, sichtbar gemacht durch verschiedene fluoreszierende Proteine (Mausmodell). Diefenbach/Charité
 
Im Darm treffen zwei Welten aufeinander: 

  • Die körpereigenen Zellen der Darmwand einerseits und körperfremdes Material, wie Bakterien oder Nahrungsmittel und deren Abbauprodukte, andererseits. 

Beide Welten – körpereigen und körperfremd – stehen in direktem Kontakt und tauschen fortwährend Informationen aus.

Das ist für den Körper wichtig: Viele der Umweltfaktoren, wie bestimmte Bakterienstämme oder essenzielle Nährstoffe, sind für ihn nützlich oder sogar überlebenswichtig. 

Der Kontakt mit der Umwelt kann für den Organismus aber auch negative Folgen haben: 

  • Einige körperfremde Stoffe bewirken Veränderungen im Erbgut der Zellen, die die Darmwand auskleiden. 
  • Häufen sich solche DNA-Schäden, insbesondere in den Stammzellen der Darmwand, können diese sich zu einem Darmtumor entwickeln.

Damit es gar nicht erst zur Tumorbildung kommt, kann eine geschädigte Zelle ihre DNA reparieren oder – bei zu umfangreicher Schädigung – „altruistischen Selbstmord“ (die sogenannte Apoptose) begehen.

Bisher ging man davon aus, dass die Stammzelle diesen Reparaturmechanismus selbständig in Gang setzt.

Die Studie unter Leitung von Prof. Dr. Andreas Diefenbach, Direktor des Instituts für Mikrobiologie und Infektionsimmunologie der Charité, BIH-Professor für Präszisionsmedizin mit dem Schwerpunkt Mikrobiomforschung und Leiter der Arbeitsgruppe Mukosale Immunologie am Deutschen Rheuma-Forschungszentrum Berlin, kommt zu einem anderen Schluss:  

Das Immunsystem kann den DNA-Reparaturmechanismus in der geschädigten Stammzelle zusätzlich verstärken und so die Entwicklung von Darmkrebs verhindern.

Gemeinsam mit weiteren Forschungsgruppen konnte das Team um Prof. Diefenbach im Mausmodell zeigen, dass Zellen des angeborenen Immunsystems in der Lage sind, erbgutschädigende Umweltfaktoren wie bestimmte Glukosinolate im Darm zu erkennen.

  • Glukosinolate sind Bestandteile von Pflanzen, die unter anderem in zahlreichen Kohl-Arten zu finden sind. 
  • Nehmen die Immunzellen nun schädigende Glukosinolate wahr, senden sie den Botenstoff Interleukin 22 aus. 
  • Dieser bewirkt wiederum, dass die Stammzellen in der Darmwand etwaige Schäden ihrer DNA frühzeitiger entdecken und schneller reparieren können. 

„Das Immunsystem agiert also wie ein Sensor für erbgutschädigende Bestandteile der Nahrung“, erklärt Prof. Diefenbach. „Schalten wir diesen Sensor aus, beobachten wir eine deutlich erhöhte Zahl an Darmkrebsfällen.“

Für den Immunologen zeigen diese Erkenntnisse nicht nur einen bisher unbekannten Regelkreis auf, mit dem der Körper sich vor Darmkrebs schützt. Sie weisen außerdem darauf hin, dass die Aufgabe des Immunsystems weit mehr umfasst als die Abwehr von Krankheitserregern. „Das Immunsystem überwacht vielmehr das gesunde Wachstum und die Funktion verschiedener Organe des Körpers“, sagt Prof. Diefenbach.

In Zukunft möchte er mit seinem Team die komplexe Interaktion zwischen Nahrungsbestandteilen, Darmbakterien, der Darmwand und dem Immunsystem noch genauer untersuchen.

„Hier könnte die Erklärung für die Vielzahl an entzündlichen Darmerkrankungen liegen“, fügt der Wissenschaftler hinzu.

Prof. Dr. Andreas Diefenbach
Prof. Dr. Andreas Diefenbach hat seit Ende 2016 die Professur für Mikrobiologie der Charité sowie die BIH-Professur für Präzisionsmedizin mit dem Schwerpunkt Mikrobiomforschung inne. Seine Berufung an die Charité wurde von der Einstein Stiftung Berlin gefördert. Zudem ist er Leiter der Arbeitsgruppe Mukosale Immunologie am Deutschen Rheuma-Forschungszentrum Berlin. Mit dem Wechsel von Prof. Diefenbach nach Berlin wurde die an der Universitätsmedizin Mainz initiierte Studie an der Charité fortgeführt.

*Gronke K et al., Interleukin-22 protects intestinal stem cells against genotoxic stress. Nature 2019 Jan 31. doi: 10.1038/s41586-019-0899-7

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Originalpublikation:
doi: 10.1038/s41586-019-0899-7

Weitere Informationen für international Medizin am Abend Berlin Beteiligte
https://www.nature.com/articles/s41586-019-0899-7

https://imh.charite.de/

 

Zielgerichtete Tumortherapie:

Medizin am Abend Berlin Fazit: Protein UBQLN4 beeinflusst DNA-Reparatur

Die Arbeitsgruppe um Univ.-Prof. Dr. Christian Reinhardt, Klinik I für Innere Medizin, hat ein Protein identifiziert, das den Reparaturweg von DNA-Schäden maßgeblich beeinflusst und einen neuen Ansatzpunkt für eine zielgerichtete Tumortherapie ermöglicht. 

Die Ergebnisse wurden am 03.01.2019 in der renommierten Fachzeitschrift Cell veröffentlicht. 
 (v.l.) Dr. Ron Jachimowicz und Univ.-Prof. Dr. Christian Reinhardt
 (v.l.) Dr. Ron Jachimowicz und Univ.-Prof. Dr. Christian Reinhardt  Uniklinik Köln
 
Tagtäglich wird unsere DNA sowohl durch äußere als auch innere Faktoren beschädigt. 

  • Bei der Entscheidung, wie Brüche in der DNA behoben werden sollen, müssen Zellen zwischen zwei unterschiedlichen Reparaturwegen wählen.
  • Der eine Reparaturweg ist für die Zelle zwar mühelos aber störanfällig, der andere aufwändig und nicht immer möglich. 
  • Das Urteil ist wichtig, denn eine falsche Entscheidung könnte weitere DNA-Schäden verursachen und zur Entstehung von Krebs führen.

Wissenschaftler der Uniklinik Köln fanden nun heraus, dass das Protein UBQLN4 die Entscheidung über das Einschlagen beider Reparaturwege maßgeblich steuert.

Der Verlust dieses Proteins begünstigt die fehlerfreie Reparatur, das übermäßige Vorhandensein unterdrückt diese. 

Die Abhängigkeit einer intakten, fehlerfreien Reparatur wird bereits heute in der Behandlung von Tumoren klinisch eingesetzt.

Mutationen in Genen der fehlerfreien Reparatur (z.B. BRCA1 oder BRCA2), die häufig in Ovar- und Mamma-Karzinomen auftreten, führen zu einem sehr guten Ansprechen auf PARP1-Inhibitoren.

„In zahlreichen aggressiven Tumoren der Lunge, der Haut, aber auch bei bösartigen Tumoren des Nervengewebes von Kindern haben wir eine erhöhte Menge von UBQLN4 in den Krebszellen gefunden“, sagt Dr. Ron Jachimowicz, Erstautor dieser Studie, die nun im renommierten Fachjournal Cell erschienen ist.

„Die daraus resultierende Hemmung der fehlerfreien Reparatur bietet uns möglicherweise einen molekularen Ansatzpunkt, um diese aggressiven Tumore in Zukunft mit PARP1-Inhibitoren effektiver zu behandeln.“

Das internationale Forscherteam bestehend aus Wissenschaftlern der Länder Spanien, Israel, USA und Deutschland wurde durch die Identifikation mehrerer, von Geburt an erkrankter Kinder auf das Protein UBQLN4 aufmerksam.

„Die Genanalyse ergab, dass bei diesen Kindern eine einzelne Mutation für das Vorliegen ihrer Erkrankung verantwortlich ist.

Diese Mutation im UBQLN4-Gen führte zum kompletten Verlust des Proteins“, sagt Prof. Reinhardt, Leiter dieser Studie. „UBQLN4 ist ein kleines Protein welches dabei hilft, andere Proteine zum Proteasom, der Abbaufabrik der Zelle, zu bringen“, so Prof. Reinhardt weiter. Um den genauen Mechanismus von UBQLN4 in der Reparatur von DNA-Schäden zu verstehen, verursachte sein Team absichtlich DNA-Schäden in isolierten Zellen der Patienten, als auch in genetisch veränderten Zellen und verfolgte die Reparatur der DNA-Schäden im Detail.

  • „Wir konnten beobachten, wie der Verlust von UBQLN4 in der Zelle zu einer massiven Anreicherung von Proteinen führte, die an der fehlerfreien Reparatur beteiligt sind“, sagt Dr. Jachimowicz. 
Als direkte Ursache identifizierten die Wissenschaftler eine Interaktion von UBQLN4 mit dem Schlüsselprotein MRE11, das sobald es aktiviert wurde, den Startschuss für die fehlerfreie Reparatur gibt. 

„Ab dem Punkt ist der Prozess unumkehrbar. Wird dieser Reparaturweg gestartet, kann der fehleranfällige Weg nicht mehr ausgeführt werden“, so der Wissenschaftler.

Das Forscherteam konnte zeigen, dass UBQLN4 an MRE11 bindet und zu seinem Abbau führt.

Fehlt UBQLN4 jedoch in der Zelle, kommt es zu einer übermäßigen MRE11 Aktivierung und zu einer übermäßigen Auslösung der fehlerfreien Reparatur. 

Die fehlerfreie Reparatur kann allerdings nicht in diesem Ausmaß in jeder Zelle korrekt ausgeführt werden.

Die DNA-Schäden bleiben unrepariert und die Zelle geht schließlich in den Zelltod über.


„Wir waren nicht besonders überrascht als wir feststellten, dass aggressive Tumore vermehrt UBQLN4 produzieren und so möglicherweise durch die Hemmung der fehlerfreien Reparatur weitere Mutationen ansammeln“, sagt Prof. Reinhardt.

„Unsere Studie zeigt, dass UBQLN4 ein entscheidender Faktor in der Regulation der DNA-Schadensantwort ist. 

Die Arbeit weist auch auf die aufregende Möglichkeit hin, den vermeintlichen Überlebensvorteil von aggressiven Tumorzellen durch die erhöhte Menge an UBQLN4 als Achillesferse für die gezielte Therapie mit den bereits klinisch zugelassenen PARP1-Inhibitoren zu nutzen.“

Die Arbeiten an diesem Projekt wurden durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft und das Else-Kröner Forschungskolleg maßgeblich gefördert.

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Univ.-Prof. Dr. Christian Reinhardt
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Christoph Wanko
Telefon: 0221 / 478 - 88757
E-Mail-Adresse: christoph.wanko@uk-koeln.de

Originalpublikation:
Zitation: Jachimowicz et al., UBQLN4 Represses Homologous Recombination and Is Overexpressed in Aggressive Tumors, Cell (2019),
DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.11.024

Life Time Einzelzellanalyse: Altern, Regnerieren oder die Krankheit entsteht 2019?

Medizin am Abend Berlin Fazit: Zelle für Zelle zum Durchbruch des Jahres – MDC in Berlin ist Hotspot des Forschungsgebietes

Der „Durchbruch des Jahres“ ist laut dem US-Wissenschaftsmagazin „Science“ die „Einzelzellanalyse“. 

Ein wichtiger internationaler Hotspot für die revolutionäre Technologie ist das Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in Berlin. 

Das europäische Konsortium LifeTime, das von Berlin und Paris aus koordiniert wird, will sich künftig auf den Ansatz konzentrieren. 

Mithilfe von Mini-Organen – wie hier Hirn-Organoiden – kann man die Techniken der Einzelzellanalyse auch auf menschliche Gewebe anwenden.
Mithilfe von Mini-Organen – wie hier Hirn-Organoiden – kann man die Techniken der Einzelzellanalyse auch auf menschliche Gewebe anwenden.
Foto: Agnieszka Rybak Wolf, Arbeitsgruppe von Nikolaus Rajewsky am BIMSB / MDC


Forscherinnen und Forscher am Max-Delbrück-Centrum freuen sich sehr über die Entscheidung des Wissenschaftsmagazins „Science“, die Einzelzellanalyse zum Durchbruch des Jahres 2018 zu wählen. Professor Nikolaus Rajewsky, Leiter des Berlin Institute for Medical Systems Biology, kurz BIMSB, am MDC sagte am Freitag in Berlin: „Die Einzelzellanalysen werden das nächste Jahrzehnt der Forschung verändern. Wenn wir nachvollziehen können, wie sich einzelne Zellen in Gesundheit und Krankheit entwickeln, wird das das Leben und die klinischen Wissenschaften tiefgreifend verändern. Ich freue mich, dass das europäische LifeTime-Konsortium an der Spitze dieser Revolution steht.“

Ziel ist die personalisierte Medizin

Die Einzelzellanalyse, englisch: „Single Cell Analysis“, ist ein junger, wichtiger Zweig der genetischen Grundlagenforschung. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler versuchen, mit Hilfe höchst empfindlicher Methoden die Entwicklung und die Spezialisierung Tausender Zellen gleichzeitig verstehen. Dabei nutzen die Teams modernste Techniken zur Markierung einzelner Zellen im Embryo, zur massenhaften Sequenzierung des Erbguts und zur Analyse der RNA, die aus der Erbinformation in der Zelle zum Beispiel Proteinen werden lässt. Außerdem kommen die neuesten Möglichkeiten der Künstlichen Intelligenz zum Einsatz, um die dabei anfallenden gigantischen Datenmengen auszuwerten.

  • Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler wollen im Detail nachvollziehen, wann welche Gene in jeder einzelnen Zelle ein- oder ausgeschaltet werden und wie durch das Zusammenspiel Organe und ganze Organismen entstehen.  

Ihr Ziel ist es letztlich zu erkennen, was passiert, wenn die Zellen altern, sich regenerieren oder wenn Krankheiten entstehen.

„Langfristig geht es darum, Krankheitszeichen in einzelnen Zellen möglichst früh zu erkennen, um rasch mit einer geeigneten und auf den einzelnen Patienten zugeschnittenen Behandlung dagegen zu steuern“, sagte Rajewsky.

Die Redaktion des Wissenschaftsmagazin „Science“ hat jetzt die Einzelzellanalyse zum Durchbruch des Jahres gewählt. Laut „Science“ hat die Einzelzell-Revolution gerade erst begonnen.

Ein internationales Konsortium

In Europa hat sich bereits Anfang 2018 ein Konsortium namens „LifeTime“ gegründet, das die Einzelzellanalyse gemeinsam vorantreiben will. Maßgeblich am Projekt beteiligt sind die beiden größten europäischen Forschungsorganisationen, die deutsche Helmholtz-Gemeinschaft und das französische Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS). Mehr als 120 Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler an 53 Forschungsinstituten aus insgesamt 18 europäischen Ländern sowie 60 Unternehmen unterstützen LifeTime.

Koordiniert wird LifeTime vom Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC) in Berlin und dem Institut Curie in Paris.

Über das Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC)

Das Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC) wurde 1992 in Berlin gegründet. Es ist nach dem deutsch-amerikanischen Physiker Max Delbrück benannt, dem 1969 der Nobelpreis für Physiologie und Medizin verliehen wurde. Aufgabe des MDC ist die Erforschung molekularer Mechanismen, um die Ursachen von Krankheiten zu verstehen und sie besser zu diagnostizieren, verhüten und wirksam bekämpfen zu können. Dabei kooperiert das MDC mit der Charité – Universitätsmedizin Berlin und dem Berlin Institute of Health (BIH) sowie mit nationalen Partnern, z.B. dem Deutschen Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung (DHZK), und zahlreichen internationalen Forschungseinrichtungen. Am MDC arbeiten mehr als 1.600 Beschäftigte und Gäste aus nahezu 60 Ländern; davon sind fast 1.300 in der Wissenschaft tätig. Es wird zu 90 Prozent vom Bundesministerium für Bildung und Forschung und zu 10 Prozent vom Land Berlin finanziert und ist Mitglied in der Helmholtz-Gemeinschaft deutscher Forschungszentren.
www.mdc-berlin.de

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Professor Nikolaus Rajewsky,
Leiter des Berlin Institute for Medical Systems Biology (BIMSB) am MDC
Tel.: 030-9406-2999
rajewsky@mdc-berlin.de

Jutta Kramm Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft

Robert-Rössle-Str. 10
13125 Berlin
Deutschland
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Jutta Kramm
Telefon: 030-9406-2140
E-Mail-Adresse: jutta.kramm@mdc-berlin.de


Jana Schlütter
Telefon: 030-9406-2121
E-Mail-Adresse: jana.schluetter@mdc-berlin.de

Weitere Informationen für international Medizin am Abend Berlin Beteiligte: 

http://vis.sciencemag.org/breakthrough2018/finalists/#cell-development – Science: Breakthrough of the Year. Development Cell by Cell

https://www.mdc-berlin.de/de/themen/einzelzellanalyse – Einzelzellforschung am Berliner MDC

https://lifetime-fetflagship.eu/index.php/the-initiative/ – LifeTime: Europäische Initiative von mehr als 120 Forscherinnen und Forschern will die Einzelzellanalyse vorantreiben

Berliner Krebsversorgung: Prof. Dr. Ulrich Keller

Medizin am Abend Berlin Fazit: Krebsversorgung an der Charité weiter gestärkt

Prof. Dr. Ulrich Keller ist neuer Leiter der onkologischen Klinik am Campus Benjamin Franklin 
 
Heute, am 1. November hat Prof. Dr. Ulrich Keller die Professur für Hämatologie und Onkologie mit Schwerpunkt Lymphome/Multiples Myelom an der Charité – Universitätsmedizin Berlin übernommen.

Damit verbunden ist die Leitung der Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie am Campus Benjamin Franklin.

Das Hauptziel des Onkologen: 

Die interdisziplinäre Zusammenarbeit in der Berliner Krebsversorgung weiter zu verbessern, um innovative Therapieansätze schneller für Patienten verfügbar zu machen.


Prof. Dr. Ulrich Keller
 Prof. Dr. Ulrich Keller privat

Für seine neue Position an der Charité hat Prof. Keller ein klares Anliegen:

„Oberstes Ziel ist eine exzellente interdisziplinäre Versorgung von Patienten mit Krebserkrankungen.“

Deshalb möchte der Onkologe den bewährten Ansatz der Medizinischen Klinik, die Diagnose und Therapie für jeden Patienten in fachübergreifender Zusammenarbeit zu erarbeiten, weiterführen und ausbauen.

Prof. Keller setzt nicht nur auf eine gute Zusammenarbeit der verschiedenen Disziplinen innerhalb der Medizinischen Klinik am Campus Benjamin Franklin, sondern hält auch eine enge Kooperation mit den onkologisch arbeitenden Kliniken der anderen Charité-Standorte für essenziell.

„Deshalb wollen wir in nächster Zukunft die Prozesse standortübergreifend abstimmen und Spezialambulanzen etablieren beziehungsweise ausbauen“, erklärt der Experte.


Langfristig lässt sich die Versorgung von Krebspatienten nur verbessern, wenn die medizinische Forschung vorangetrieben wird.

Eine Grundvoraussetzung dafür sieht Prof. Keller in der Qualifizierung junger Forscher.

Er möchte sich daher stark in der Ausbildung des ärztlichen und naturwissenschaftlichen Nachwuchses zu „Clinician Scientists“ beziehungsweise „Medical Scientists“ engagieren.

In seiner eigenen Arbeitsgruppe geht der Onkologe verschiedensten Fragen nach:

Wie genau entstehen Lymphome und Leukämien?

Inwiefern hat die DNA-Sequenz eines Tumors Konsequenzen für die Behandlung des Patienten?

Und wie lassen sich Veränderungen an Proteinen oder der gestörte Abbau von Signalmolekülen im erkrankten Gewebe therapeutisch nutzen?

„Nur indem wir diese grundlegenden Fragen beantworten, können wir neue Diagnose- und Behandlungsansätze entwickeln“, sagt Prof. Keller.

Gleichzeitig beteiligt er sich beispielsweise an Therapieoptimierungsstudien, um bereits bestehende Behandlungsmöglichkeiten insbesondere bei Tumorerkrankungen des Knochenmarks und der Lymphknoten zu verbessern.

Auch Studien zu innovativen Technologien wie der Krebsimmuntherapie – für die der diesjährige Medizin-Nobelpreis verliehen wurde – oder der sogenannten CAR-T-Zell-Therapie sind geplant.

Mit Prof. Keller will die Charité den Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie an der Charité klinisch und wissenschaftlich weiter fokussieren.

Im vergangenen Jahr hat sie bereits Prof. Dr. Lars Bullinger als neuen Leiter der Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie am Campus Virchow-Klinikum gewinnen können.

Kurzvita Ulrich Keller:

Vor seiner Berufung an die Charité war Prof. Dr. Ulrich Keller sechs Jahre lang Leitender Oberarzt und Stellvertretender Direktor der Klinik und Poliklinik Innere Medizin III am Klinikum rechts der Isar der TU München. Nach seinem Studium der Humanmedizin mit anschließender Promotion an der Johannes Gutenberg-Universität Mainz schloss er 2006 die Weiterbildung zum Facharzt für Innere Medizin am Klinikum rechts der Isar ab. Im selben Jahr wurde er dort Oberarzt der Klinik und Poliklinik Innere Medizin III und hatte ab 2013 eine außerplanmäßige Professur inne.

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Krebsversorgung an der Charité weiter gestärkt



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Prof. Dr. Ulrich Keller
Leiter der Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie
Campus Benjamin Franklin
Charité – Universitätsmedizin Berlin
t: +49 30 8445 2337
E-Mail: ulrich.keller@charite.de



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Blutbildende Stammzellen

Medizin am Abend Berlin Fazit: Genetische Landkarte markiert wichtige Schaltstellen in Blutstammzellen

Blutbildende Stammzellen können sich auch nach langer Zeit noch erneuern und teilen. 

Diese besonderen Eigenschaften werden von bestimmten Schaltstellen im Erbgut der Zellen reguliert. 

Wissenschaftlern vom Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) in Dresden und Heidelberg ist es nun gelungen, eine präzise Landkarte dieser aktiven, regulatorischen Regionen zu erstellen. 

Sie bietet eine wichtige Grundlage, um künftig die Steuerung dieser Zellen und damit auch die Entstehung von Blutkrebs besser zu verstehen. 

Die Ergebnisse sind am heutigen Donnerstag (5. Juli 2018) auf der Website des Fachmagazins „Cell Stem Cell“ (www.cell.com, DOI 10.1016/j.stem.2018.06.003) veröffentlicht worden. 

https://www.nct-heidelberg.de/fileadmin/media/nct-dresden/das-nct/newsroom/Bild_PM_Blutstammzellen_Virusintegration.jpg
BU: Retroviren integrieren sich an besonders aktiven Stellen im Erbgut. NCT-Wissenschaftler konnten so die Schaltstellen im Genom blutbildender Stammzellen ermitteln. Quelle: Peer Wünsche
 
Im Knochenmark bildet der Körper alle Blutzellen: Dort finden sich sogenannte Stammzellen, aus denen alle Formen der Blutkörperchen entstehen können. An der Spitze des Stammzellsystems stehen Langzeit-Stammzellen. Sie können sich nach Jahren noch selbst erneuern, sich teilen und in verschiedene Blutzellen ausdifferenzieren. Diese hoch komplexe Fähigkeit setzt eine exakte Regulierung aller Gene im Erbgut der Zellen voraus. Wissenschaftlern des NCT ist es nun gelungen, die hierfür verantwortlichen Schaltstellen im Erbgut der Langzeit-Stammzellen mit bislang unerreichter Genauigkeit zu kartieren.

Für ihre Untersuchung nutzten die Wissenschaftler Daten aus einer gentherapeutischen Studie an Patienten mit Wiskott-Aldrich-Syndrom, die aufgrund eines Gen-Defekts an einer erhöhten Anfälligkeit für Infektionen, Blutungen und Krebserkrankungen leiden. Im Rahmen der Studie wurden Blut-Stammzellen der Patienten mithilfe so genannter Genfähren korrigiert, die Fremd-DNA in eine Empfängerzelle übertragen können. Als Genfähren dienten modifizierte Retroviren, die sich stabil ins Erbgut der Stammzellen integrieren. „Durch die Integration dieser Viren erhält jede Stammzelle einen unverwechselbaren genetischen Fingerabdruck, der automatisch an alle Tochterzellen weitergegeben wird. Anhand dieses Fingerabdrucks konnten wir über Jahre nachvollziehen, welche Blutzellen tatsächlich langfristig in der Lage waren, sich selbst zu erneuern und viele spezialisierte Blutzellen hervorzubringen“, sagt Hanno Glimm, geschäftsführender Direktor am NCT Dresden, der neben seiner dortigen Abteilung auch eine Forschungsgruppe am DKFZ in Heidelberg leitet.

Dies ermöglichte es den Wissenschaftlern, Langzeit-Stammzellen mit bislang unerreichter Genauigkeit zu identifizieren. Bislang wurden hierfür vor allem äußere Merkmale – spezifische Oberflächenmoleküle – herangezogen, die jedoch keine zweifelsfreie Identifikation zuließen. „Der eigentliche Clou der Retroviren besteht aber darin, dass sie sich bevorzugt in Enhancern im Erbgut ansiedeln, die zum Zeitpunkt der Virusintegration besonders aktiv sind. Enhancer sind Schaltstellen, die die besonderen Fähigkeiten der Zelle regulieren, indem sie dafür sorgen, dass bestimmte Gene verstärkt abgelesen werden“, erklärt Peer Wünsche vom DKFZ Heidelberg.

„Die Viren fungierten somit also nicht nur als genetischer Fingerabdruck, sondern auch als Wegweiser zu den wichtigen Schaltstellen im Stammzell-Erbgut.“

Über 3.000 solcher regulatorischer Regionen haben die Wissenschaftler bei ihren Analysen ermittelt. Forscher können die so entstandene Landkarte zukünftig als wichtige Orientierungshilfe nutzen, um die Blutbildung sowie die Ursachen von Blutkrebs auf genetischer Ebene besser zu verstehen und neue Therapien zu entwickeln.

Den NCT-Wissenschaftlern selbst gelang es mit Hilfe ihrer Genom-Karte bereits, zwei bisher in der Blutbildung unbeschriebene microRNAs zu ermitteln – kurze Abschriften der Erbsubstanz DNA, die für die frühe Blutbildung eine wichtige Rolle spielen dürften.

P. Wünsche, E. S. P. Eckert et al. (2018) Mapping Active Gene-regulatory Regions in Human Repopulating Long-term HSCs. Cell Stem Cell DOI 10.1016/j.stem.2018.06.003

Das NCT ist eine standortübergreifende Kooperation von Deutschem Krebsforschungszentrum (DKFZ) und Universitätsklinikum Heidelberg (UKHD) auf der einen Seite sowie von DKFZ, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden, Medizinischer Fakultät der TU Dresden und Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf (HZDR) auf der anderen Seite.

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Dr. Friederike Fellenberg
Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 460
69120 Heidelberg
Tel.: +49 6221 56-5930
Fax: +49 6221 56-5350
E-Mail: friederike.fellenberg@nct-heidelberg.de
www.nct-heidelberg.de

Dr. Anna Kraft
Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Dresden
Fetscherstraße 74/PF 41
01307 Dresden
Tel.: +49 (0)351 458-5548
E-Mail: anna.kraft@nct-dresden.de
www.nct-dresden.de

Das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg
Das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg ist eine gemeinsame Einrichtung des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ), des Universitätsklinikums Heidelberg, der Medizinischen Fakultät Heidelberg und der Deutschen Krebshilfe. Ziel des NCT ist es, vielversprechende Ansätze aus der Krebsforschung möglichst schnell in die Klinik zu übertragen und damit den Patienten zugutekommen zu lassen. Dies gilt sowohl für die Diagnose als auch die Behandlung, in der Nachsorge oder der Prävention. Die Tumorambulanz ist das Herzstück des NCT. Hier profitieren die Patienten von einem individuellen Therapieplan, den fachübergreifende Expertenrunden, die sogenannten Tumorboards, zeitnah erstellen. Die Teilnahme an klinischen Studien eröffnet den Zugang zu innovativen Therapien. Das NCT ist somit eine richtungsweisende Plattform zur Übertragung neuer Forschungsergebnisse aus dem Labor in die Klinik. Das NCT kooperiert mit Selbsthilfegruppen und unterstützt diese in ihrer Arbeit. In Dresden wird seit 2015 ein Partnerstandort des NCT Heidelberg aufgebaut.

Das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Dresden
Dresden ist seit 2015 neben Heidelberg der zweite Standort des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen (NCT). Das NCT Dresden ist eine gemeinsame Einrichtung des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ), des Universitätsklinikums Carl Gustav Carus Dresden, der Medizinischen Fakultät der Technischen Universität Dresden und des Helmholtz-Zentrums Dresden-Rossendorf. Das NCT hat es sich zur Aufgabe gemacht, Forschung und Krankenversorgung so eng wie möglich zu verknüpfen. Damit können Krebspatienten in Dresden und Heidelberg auf dem jeweils neuesten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse behandelt werden. Gleichzeitig erhalten die Wissenschaftler am NCT durch die Nähe von Labor und Klinik wichtige Impulse für ihre praxisnahe Forschung. Gemeinsamer Anspruch beider Standorte ist es, das NCT zu einem internationalen Spitzenzentrum der patientennahen Krebsforschung zu entwickeln. Die jährliche Förderung des NCT Dresden beläuft sich nach der Aufbauphase ab 2019 auf 15 Millionen Euro. Diesen Betrag bringen Bund und Freistaat Sachsen im Verhältnis 90 zu 10 Prozent auf. Für die Errichtung eines NCT-Neubaus stellt der Freistaat Sachsen zusätzlich 22 Millionen Euro bereit.

 

GenderMedizin-Aspekt: Urinprobe bei Krebsdiagnostik

Medizin am Abend Berlin Fazit: Krebsdiagnostik: Pinkeln statt Piksen?

CAU-Forschungsteam schlägt vor, genetisches Material zu Forschungs- und Diagnosezwecken künftig aus Urin zu gewinnen

Urin ist eine alltägliche Flüssigkeit, der die meisten Menschen wenig Aufmerksamkeit schenken und die sie als eher unangenehm empfinden. 


Anders geht es einer Gruppe von klinischen Forscherinnen und Forschern der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU), des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein (UKSH) und der Litauischen Universität für Gesundheitswissenschaften in Kaunas, die vom diagnostischen Potenzial der meist gelblichen Flüssigkeit überzeugt sind. 

Das CAU-Forschungsteam möchte zur Krebsdiagnose künftig Urin statt Blut verwenden.
Das CAU-Forschungsteam möchte zur Krebsdiagnose künftig Urin statt Blut verwenden.
Christian Urban, Universität Kiel
 
  • Der Grund dafür ist das darin enthaltene genetische Material, das als sogenannte zellfreie DNA neue Möglichkeiten für die Krebsdiagnostik bietet. 

Aus einer Menge von 60 Millilitern Urin - ungefähr ein halber Urinbecher - konnten die Forschenden im Labor genau so viel genetisches Material gewinnen wie aus einer Blutprobe von zehn Millilitern. 

Dafür arbeitete das Forschungsteam an neuen Methoden, um die zellfreie DNA aus dem Urin zu entnehmen. Ihre nun vorliegenden Ergebnisse veröffentlichten die Forschenden des Instituts für Klinische Molekularbiologie (IKMB) an der CAU gemeinsam mit den internationalen Kolleginnen und Kollegen heute in der aktuellen Ausgabe der Fachzeitschrift BioTechniques.

Der Begriff zellfreie DNA bezeichnet Bruchstücke von genetischen Informationen, die sich außerhalb von Zellen in verschiedenen Körperflüssigkeiten befinden. 

Diese DNA-Bestandteile entstehen, wenn Körperzellen aber auch Tumorzellen absterben.

  • Sie werden zunächst in den Blutstrom freigesetzt und gelangen von dort unter anderem auch weiter in den Urin. 

Das Forschungsteam stieß zunächst auf eine Reihe von Problemen: So ist die Menge an DNA im Urin von Mensch zu Mensch sehr unterschiedlich und variiert sogar bei ein und derselben Person von Tag zu Tag stark. Aus diesem Grund waren die anfangs in den Proben enthaltenen DNA-Konzentrationen teilweise zu gering, so dass die Forschenden die jeweils gesammelten Urinmengen steigern mussten.

Sie beobachteten zudem regelmäßig, dass der Urin von gesunden Frauen mehr als doppelt so viel von der für die Diagnose vielversprechenden zellfreien DNA enthält wie eine identische Menge bei gesunden Männern.

  • Dieser Umstand muss bei der künftigen Krebsdiagnostik berücksichtigt werden, damit diese geschlechterspezifischen Unterschiede die Ergebnisse nicht verfälschen.

Bislang arbeiten Tests für die Krebsdiagnose meist mit Blutproben.

  • Manche dieser Bluttests nutzen zellfreie DNA, die aus einem möglichen Tumor stammt, um etwa bestimmte Lungen- oder Darmkrebsarten zu erkennen. 

Ob das genetische Material aus dem Harn genauso gut für die klinische Forschung und Diagnostik geeignet ist wie Blut, möchten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler in den nächsten zwölf Monaten im Labor des IKMB an der Kieler Universität in weiterführenden Forschungsarbeiten klären. „Dazu werden wir anhand der vorliegenden Proben der Studienteilnehmenden am UKSH die genetischen Spuren eines Tumors im Blutplasma und Urin vergleichen und schauen, ob auf beiden Wegen ein Nachweis der Erkrankung möglich ist“, sagt Michael Forster, Wissenschaftler am Institut für Klinische Molekularbiologie der CAU.

Die Forschenden in Kiel hoffen, künftig ein auf Urin basierendes Verfahren zu entwickeln, das ebenso sichere Diagnosen zulässt wie herkömmliche Bluttests.

Dies böte zunächst Vorteile für Patientinnen und Patienten, denen so die unangenehme Blutentnahme erspart bliebe.

Zudem wäre ein solches Testverfahren schneller und weniger aufwändig als die bisherigen Methoden, da zum Beispiel anders als bei Bluttests kein medizinisches Personal bei der Probenentnahme erforderlich ist.

„In den USA werden bereits ähnliche Testverfahren zur Krebsdiagnose kommerziell angeboten.

Vor Kurzem stellte ein internationales Forschungsteam zudem einen neu entwickelten, noch nicht klinisch zugelassenen Urintest für bestimmte Harnwegstumore vor“, beschreibt Forster den aktuellen Entwicklungsstand.

„Bis zur Einführung neuer klinischer Tests auf Urinbasis in Deutschland werden noch einige Jahre an klinischer Forschung sowie Kosten- und Nutzenabwägungen vergehen“, so der Molekulargenetiker weiter.

Diese nun folgenden Forschungsarbeiten sollen auch in Zusammenarbeit mit externen klinischen Forschungsgruppen im Rahmen des neuen Competence Centre for Genome Analysis Kiel (CCGA Kiel) stattfinden. Als eines von deutschlandweit vier zentralen Kompetenzzentren für Hochdurchsatzsequenzierungen wird es seit März 2018 von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) gefördert. Die CAU begegnet so dem steigenden Bedarf an komplexen Genomanalysen in den Lebenswissenschaften als eines dieser neu geschaffenen spezialisierten Sequenzierungszentren für das gesamte Bundesgebiet.


Der Leiter der Studie, Michael Forster, gemeinsam mit seinen Kolleginnen Regina Fredrik (links) und Nicole Braun vom Institut für Klinische Molekularbiologie an der CAU.

Der Leiter der Studie, Michael Forster, gemeinsam mit seinen Kolleginnen Regina Fredrik (links) und Nicole Braun vom Institut für Klinische Molekularbiologie an der CAU.
Christian Urban, Universität Kiel

Originalarbeit:
Greta Streleckiene, Hayley M Reid, Norbert Arnold, Dirk Bauerschlag, Michael Forster (2018): Quantifying cell free DNA in urine: comparison between commercial kits, impact of gender and inter-individual variation BioTechniques
https://dx.doi.org/10.2144/btn-2018-0003


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Michael Forster
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http://www.ikmb.uni-kiel.de

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Dr. Boris Pawlowski,
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