Einschlafen und Aufwachen: Schlaf-Wach- Rhythmus - Schaltzentrale

Medizin am Abend Berlin Fazit: Berner Forschende entdecken Schlaf-Wach-Schaltzentrale im Hirn

Bisher wurde vermutet, dass verschiedene Hirnregionen für das Einschlafen und
Aufwachen zuständig sind. 

Nun haben Berner Neurowissenschaftlerinnen und -wissenschaftler entdeckt, dass eine einzelne Schaltzentrale im Gehirn den Schlaf-Wach-Rhythmus steuert. 

• Die Erkenntnisse sind von grosser Bedeutung für die Behandlung von Schlafstörungen und den damit verbundenen Krankheiten. 

Mit Hilfe einer Technik namens Optogenetik können die thalamischen Zellen im Gehirn mit Lichtimpulsen gesteuert werden. © Pascal Gugler für Insel Gruppe
 
Jede Nacht schlafen wir mehrere Stunden lang, wachen am Morgen auf und starten in den Tag.

Wie das Gehirn diesen Schlaf-Wach-Zyklus steuert, ist bislang unklar.

Unser Schlaf besteht aus zwei Phasen: 

dem sogenannten non-rapid eye movement (NREM oder Tief-)Schlaf, und dem REM- (oder paradoxen) Schlaf, in dem am intensivsten geträumt wird.

In experimentellen und klinischen Untersuchungen konnten zwar bereits wichtige Schaltkreise im Gehirn identifiziert werden, aber die zugrunde liegenden Mechanismen, die das Einschlafen und Aufwachen sowie die Erhaltung des Schlafprozesses steuern, sind noch weitgehend unbekannt.

Wenn wir einschlafen, zeigen sich im Elektroenzephalogramm (EEG) rhythmische Oszillationen unseres Gehirns, sogenannte «langsame Wellen».

Sie sind wichtig, um uns schlafen zu lassen und uns nach einem Tag voller geistiger und körperlicher Aktivität zu erholen.

Bisherige Erkenntnisse liessen darauf schliessen, dass diese langsamen Wellen in der Grosshirnrinde produziert werden, dem oberen Teil des Gehirns unmittelbar unter der Schädeldecke.

Im Gegensatz dazu wurde vermutet, dass das Aufwachen von «Aufwachzentren» verursacht würde, die sich im unteren Teil des Gehirns befinden.

Dort ist auch der Hirnstamm, der den Neocortex steuert, den stammesgeschichtlich jüngsten Teil der Grosshirnrinde, von dem motorische, sensorische und intellektuelle Funktionen ausgehen.

Nun haben Forschende des Department for BioMedical Research (DBMR) der Universität Bern und der Universitätsklinik für Neurologie am Inselspital Bern entdeckt, dass Nervenzellen im Thalamus, dem grössten Teil des Zwischenhirns, sowohl das Einschlafen als auch das Aufwachen steuern.  

• Der Thalamus ist eine wichtige Schaltzentrale im Gehirn, die mit nahezu allen anderen Gehirnregionen vernetzt ist und wichtige Funktionen unterstützt wie Aufmerksamkeit, Sinneswahrnehmung, Kognition und Bewusstsein.

Ein- und Ausschalten des Schlafs

• Die Forschenden um Prof. Dr. Antoine Adamantidis entdeckten, dass eine kleine Gruppe dieser thalamischen Nervenzellen sowohl das Aufwachen als auch das Einschlafen kontrollieren, indem sie einerseits langsame Wellen generieren, aber auch das Signal zum Aufwachen geben – je nach elektrischer Aktivität.

In ihrer Untersuchung setzten die Forschenden eine Technik namens Optogenetik ein, mit der sie Lichtimpulse einsetzten, um die thalamischen Nervenzellen von Mäusen präzise zu steuern.

Wenn sie die Nervenzellen mit regelmässigen, lang andauernden Impulsen stimulierten, wachten die Tiere auf. 

Wenn sie langsame, rhythmische Impulse verwendeten, hatten die Mäuse einen tieferen und erholsameren Schlaf.

Somit konnte zum ersten Mal eine Hirnregion bestimmt werden, die sowohl für den Schlaf als auch das Aufwachen zuständig ist.

 «Interessanterweise konnten wir auch zeigen, dass die Schlafqualität leidet, wenn die Aktivität der thalamischen Nervenzellen unterdrückt wird», sagt Dr. Thomas Gent, Erstautor der Studie. 

«In diesen Fällen war die Erholung nach einer schlaflosen Phase schlechter.

Deshalb vermuten wir, dass diese Nervenzellen für die Erholung im Schlaf nach einer längeren Wachphase von fundamentaler Bedeutung sind.» Die Studie wurde nun im Journal Nature Neuroscience publiziert.

Durchbruch für die Schlafmedizin

• Die Ergebnisse sind laut den Forschenden wichtig, weil die aktive Bevölkerung in unserer
• modernen Welt rund 20 % weniger schläft als vor 50 Jahren und unter chronischen Schlafstörungen leidet. 

• So kann Schlaf, der etwa durch irreguläre Arbeitszeiten verloren geht, nur selten nachgeholt werden. 

• Schlafmangel wird zunehmend mit einer Vielzahl von psychischen Krankheiten in Verbindung gebracht und schwächt das Immunsystem.

 «Wir sind davon überzeugt, dass ein besseres Verständnis des Schlaf-Wach-Zyklus der Schlüssel zu neuen Schlaftherapien in einer zunehmend schlaflosen Gesellschaft ist», sagt Prof. Antoine Adamantidis.






Berner Forschende entdecken Schlaf-Wach-Schaltzentrale im Hirn Prof. Dr. Antoine Adamantidis. © Tanja Läser für Insel Gruppe

Publikation:
Thomas Gent, Mojtaba Bandarabadi, Carolina Gutierrez Herrera, and Antoine Adamantidis: Thalamic control of sleep and wakefulness. Nature Neuroscience. In Press. doi:10.1038/s41593-018-0164-7

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Prof. Dr. Antoine Adamantidis
Department of BioMedical Research (DBMR) der Universität Bern, Forschungsgruppe Neurolo-gie, und Universitätsklinik für Neurologie, Inselspital Bern
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antoine.adamantidis@dbmr.unibe.ch

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Chronische Nierenkrankheit: Prognostischer Marker zur Fortschreitung der CKD

Medizin am Abend Berlin Fazit: Neuer Marker sagt möglicherweise voraus, ob eine Nierenkrankheit voranschreitet

11 von 100 Menschen sind von einer chronischen Nierenkrankheit betroffen. 

Bei der Mehrzahl der Betroffenen schreitet die Erkrankung aber nicht weiter voran, bei einigen Patienten kommt es allerdings zu einer rasanten Verschlechterung, wenn nicht frühzeitig therapiert wird. 

Medizin am Abend Berlin ZusatzFachThema: Apotheke vor Ort 

Das bisherige Dilemma: 

• Es ist kaum sicher vorherzusagen, bei welchem Patienten die Nierenkrankheit progredient verläuft und bei welchem nicht. 

Das Universitätsklinikum des Saarlands publizierte nun wegweisende Daten, denen zufolge das DKK3 (Dickkopf 3)-Protein ein verlässlicher prognostischer Marker für eine fortschreitende Nierenkrankheit ist. 
 
Etwa 11% der Bevölkerung sind von einer chronischen Nierenkrankheit (Grad 1-5) betroffen [1], doch es müssen nicht alle behandelt werden. Höheres Alter geht häufig mit einer Einschränkung der Nierenfunktion einher, ohne dass diese klinisch relevant ist.

• Aber natürlich möchte man nicht, dass die Nierenfunktion unbemerkt kontinuierlich weiter abfällt. 

Daher erfolgt in der Regel, wenn Grad 3 der Nierenerkrankung erreicht ist (GFR unter 60 ml/min/1,73 m2 liegt), eine engmaschigere Kontrolle bei Hausarzt und bei Bedarf (z.B., wenn andere Krankheitszeichen wie Eiweiß oder Blut im Urin hinzukommen) auch eine Überweisung zum Nierenspezialisten (Nephrologen).

Ein bislang großes Problem war, dass man kaum unterscheiden konnte, bei welchen Patienten eine leichtgradige Nierenfunktionseinschränkung stabil bestehen bleibt und somit weitgehend unkritisch ist – und bei welchen Patienten hingegen die Funktion des Organs rasant abnimmt und früher oder später zur Dialysepflichtigkeit führt.

Nach Lehrbuch ist das klassische Bild einer fortschreitenden chronischen Nierenkrankheit (CKD) zwar durch eine höhergradige Eiweißausscheidung im Urin (Albuminurie/Proteinurie) und Nierenfunktionsverlust gekennzeichnet, aber bei vielen Patienten, beispielsweise bei Patienten mit Zystennieren oder Diabetes mellitus, kommt es oft gar nicht zu einer Albuminurie/Proteinurie, häufig nicht einmal bis zum Erreichen des Endstadiums der Nierenkrankheit, wenn die Patienten nicht mehr ohne Nierenersatztherapie (Dialyse oder Transplantation) leben können [2, 3]. 

• Aus dem Universitätsklinikum des Saarlands kommt nun eine bahnbrechende Entdeckung, ein Biomarker, mit dessen Hilfe Nierenpatienten identifiziert werden können, bei denen die Erkrankung voranschreitet und die einer intensiven Therapie bedürfen.

• Das pathomorphologische Korrelat einer fortschreitenden Nierenkrankheit ist die tubulointerstitielle Fibrose, eine „Vernarbung“ des Nierengewebes, deren Entstehungs-mechanismen intensiv erforscht wurden. 

Es sind u.a. DKK (Dickkopf)-Proteine, die die Signalkette, die zur Fibrose führt, anstoßen. 

Das profibrotische Glykoprotein DKK3 wird unter Stressbedingungen von bestimmten Nierenzellen (renalen Tubuluszellen) abgesondert. 

In tierexperimentellen CKD-Modellen und bei Patienten mit einer sicher nachgewiesenen chronischen Nierenkrankheit fand sich eine starke Korrelation zwischen der DKK3-Konzentration im Urin und der Ausprägung einer tubulointerstitiellen Fibrose [4].

Neue Daten der Homburger Arbeitsgruppe, die auf dem europäischen Nierenkongress in Kopenhagen präsentiert wurden [5], zeigten nun, dass DKK3 auch als Marker der CKD-Progression verwendet werden kann.

Evaluiert wurde der Marker an 575 Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen verschiedener Ursachen, an 96 Teilnehmern der STOP-IGAN-Studie und an 481 Teilnehmern einer Querschnittsstudie in der Allgemeinbevölkerung.

Der mediane DKK3-/Kreatinin-Quotient war bei CKD-Patienten signifikant höher als in der Allgemeinbevölkerung (431 vs. 33 pg/mg). Außerdem korrelierten die DKK3-Konzentrationen im Urin signifikant mit der CKD-Progression. Eine DKK3-Konzentration >1.000 pg/mg Kreatinin ging mit einem mittleren jährlichen GFR-Verlust von 2,4% einher (p=0,007) und eine Konzentration >4.000 pg/mg Kreatinin mit einem Verlust von 7,6% (p<0.001), und zwar unabhängig von der eGFR und Albuminurie. Am untersuchten Studienkollektiv der STOP-IgAN-Studie konnte gezeigt werden, dass während der sechsmonatigen Run-in-Phase DKK3-Konzentrationen im Urin von über 1.000 pg/mg Kreatinin sogar mit einen eGFR-Abfall von 12,2% (95% CI: -16.9 to -7.4%; p<0,003) assoziiert waren.

Auch zeigte sich, dass danach, in den ersten sechs Monaten der Behandlungsphase, ein Anstieg von DKK3 im Urin mit einem signifikanten eGFR-Abfall einherging (p=0,001), stabile oder fallende DKK3-Konzentrationen hingegen auf einen eher günstigen Verlauf der Nierenkrankheit hindeuteten.

• „Unsere Studie zeigte, dass DKK3 im Urin die Patienten identifizieren kann, die ein hohes Risiko für das Fortschreiten der Nierenerkrankung haben. 

Damit haben wir einen Biomarker, der Hochrisiko-Nierenpatienten erkennt und eine gezielte Versorgung ermöglicht“, erklärt Studienleiter, Professor Danilo Fliser, Homburg/Saar.

Zur Bestimmung von DKK3 steht ein ELISA-Test zur Verfügung, die Bestimmung bieten viele größere Labore an und die Kosten werden bereits von vielen Krankenkassen übernommen.

Professor Jan C. Galle, Lüdenscheid, Pressesprecher der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie, ergänzt: „Wenn sich diese Studienergebnisse im klinischen Alltag bestätigen, ist DKK3 ein Meilenstein für die Nephrologie. 

Derzeit haben wir das Problem, dass zwar elf von 100 Menschen eine Nierenkrankheit aufweisen, diese aber nicht bei allen behandelt werden muss. 

Das führt dazu, dass Nierenkrankheiten oft auf die leichte Schulter genommen und nicht engmaschig beobachtet werden. 

Es rutschen dann immer wieder auch Patienten durch, bei denen die Nierenkrankheit rasant voranschreitet.

Wir Nephrologen sehen regelmäßig Patienten, bei denen wir mit der Dialysebehandlung anfangen müssen, die aber bis vor wenigen Monaten oder gar Wochen nicht einmal wussten, dass ihre Nieren krank sind. 

• Wäre das früher bekannt gewesen, hätte man bei diesen Patienten das Fortschreiten der Erkrankung medikamentös verlangsamen und die Dialysepflichtigkeit deutlich hinausschieben können. 

Ein Frühmarker wie DKK3 würde helfen, die Patienten, die einer Therapie bedürfen, frühzeitig zu erkennen, und die Einleitung einer effizienten nephrologischen Primärprävention zu ermöglichen.“

[1] GBD 2013 Mortality and Causes of Death Collaborators. Lancet. 2015 Jan 10;385(9963):117-71
[2] Eckardt KU, Alper SL, Antignac C et al. Kidney Int 2015; 88(4): 676-83
[3] Porrini E, Ruggenenti P, Mogensen CE et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3(5): 382-91
[4] Federico G, Meister M, Mathow D et all JCI Insight 2016; 1(1): e84916
[5] Stephen Zewinger, Thomas Rauen, Michael Rudnicki et al. DKK3 IN URINE IDENTIFIES PATIENTS WITH PROGRESSIVE CHRONIC KIDNEY DISEASE. ERA-EDTA Congress 2018. Publication Number: LB06

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