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Tumor der Nebenniere: Krebsbiologie

Medizin am Abend Berlin Fazit: Was die Zelle entarten lässt

Welche Ursachen sind für die Entstehung von Tumoren der Nebenniere verantwortlich? 

Dieser Frage gehen Wissenschaftler aus Würzburg und Berlin in einem neuen Forschungsprojekt auf den Grund. 

Tumorzelle ist nicht gleich Tumorzelle. Die verschiedenen Farben in dieser Abbildung stehen für jeweils unterschiedliche Zellarten in einem Tumor der Nebenniere. Tumorzelle ist nicht gleich Tumorzelle. Die verschiedenen Farben in dieser Abbildung stehen für jeweils unterschiedliche Zellarten in einem Tumor der Nebenniere. Abbildung: AG Fassnacht
 
Die Nebennieren des Menschen sind wahre „Chemiefabriken“: 
  • Sie produzieren mehr als 40 verschiedene Hormone – darunter so prominente Vertreter wie Cortisol, Adrenalin, Aldosteron und die Sexualhormone – und spielen dementsprechend bei der Regulation einer Vielzahl von Prozessen des menschlichen Körpers eine wichtige Rolle.
  • Gleichzeitig sind Nebennieren die Organe des Menschen, in denen sich am häufigsten gutartige Neubildungen entwickeln. 

„Gutartige Tumoren der Nebenniere findet man bei etwa zwei bis drei Prozent der Bevölkerung“, erklärt Professor Martin Fassnacht. Der Mediziner ist Leiter des Schwerpunkts „Endokrinologie und Diabetologie“ an der Medizinischen Klinik I des Würzburger Universitätsklinikums (UKW).

Jetzt leitet Fassnacht gemeinsam mit der Privatdozentin Dr. Cristina Ronchi, die dem Bereich Translationale Tumorendokrinologie vorsteht, und Dr. Sascha Sauer (ehemals auch Würzburg, jetzt Gruppenleiter am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin Berlin) ein neues Forschungsprojekt, das die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) in den kommenden drei Jahren mit rund 440.000 Euro finanziert. Ziel des Projekts ist es, die molekularen Prozesse zu identifizieren, die für die Entstehung von Tumoren der Nebenniere verantwortlich sind, und damit möglicherweise Schlüsselfragen der Krebsbiologie zu lösen. Gleichzeitig soll aber auch geklärt werden, warum bestimmte Tumoren Hormone produzieren und anderen nicht.

Gutartige Tumoren sind häufig, bösartige selten

Dass sie an einem gutartigen Tumor der Nebenniere erkrankt sind, bekommen viele der Betroffenen nicht mit. 

„In der Mehrzahl der Fälle machen diese sich nicht bemerkbar“, sagt Martin Fassnacht. Beschwerden und Symptome treten in der Regel erst auf, wenn dieser Tumor selbst Hormone produziert, was bei etwa jedem Dritten der Fall ist.

  • Dann entwickeln sich Krankheitsbilder wie etwa das Cushing- oder das Conn-Syndrom, die je nach Stärke und Ausprägung mit einer erhöhten Sterblichkeit einhergehen.

Im Gegensatz zu den gutartigen Tumoren ist der Nebennierenkrebs selten: 

Jährlich treten in Deutschland 80 bis 120 neue Fälle auf. Allerdings sind die Chancen auf eine Heilung gering. Auch nach der kompletten chirurgischen Entfernung des Tumors kommt es bei 60 bis 70 Prozent der Patienten zu einem Rückfall. Kaum besser ist der Erfolg der zur Zeit einzigen zugelassenen medikamentösen Therapie: Nur etwa 20 bis 30 Prozent der Patienten profitieren langfristig davon, so dass dringend neue Therapieansätze benötigt werden.

Genauer Blick auf die einzelne Zelle

Warum in der Nebenniere gutartige Tumoren entstehen und Hormone produzieren beziehungsweise welche Faktoren die Entwicklung bösartiger Tumoren in Gang setzen:

Darüber rätselt die Wissenschaft bislang noch.

„Die pathogenen molekularen Mechanismen sind in beiden Fällen in vielerlei Hinsicht noch unklar“, sagt Cristina Ronchi. Ändern soll sich das in den kommenden drei Jahren mit Hilfe der Erkenntnisse, die das Forscherteam in dem jetzt gestarteten Projekt zu gewinnen hofft. Die Wissenschaftler wollen dafür ihren Blick auf die einzelnen Zellen des Tumorgewebes fokussieren.

„Die Zellen eines Tumors stammen in der Regel von einer einzigen, gemeinsamen Zelle ab und weisen charakteristische Veränderungen im Erbgut auf, die für das ungebremste Wachstum verantwortlich sind“, erklärt Sascha Sauer. 

Trotzdem unterscheiden sich diese Zellen häufig in ihrem Wachstum und in ihrem Potenzial, Metastasen zu bilden. 

Verantwortlich dafür sind weitere Mutationen und eine spezielle Selektionsdynamik, die während des Tumorwachstums auftreten.

Und genau hierauf fokussieren die Nebennierenforscher nun: Sie schauen sich in den Tumoren mit hochspezialisierten Techniken jede Tumorzelle und ihr Erbgut einzeln an. Mit dieser neuartigen Methodik erwarten sie völlig neue Erkenntnisse über die Tumoren als Ganzes.

Strategien für eine verbesserte Therapie

Das detaillierte Wissen über diese unterschiedliche Entwicklung der Tumorzellen wird nach Ansicht der Arbeitsgruppe das Verständnis der Tumorentstehung deutlich verbessern und in der Folge Strategien für eine verbesserte Therapie aufzeigen.

Und das nicht nur für Tumoren der Nebenniere:

Fassnacht und sein Team sind davon überzeugt, dass ihr Ansatz dazu in der Lage ist, Schlüsselfragen in der Krebsbiologie zu beantworten, sodass sich ihre Erkenntnisse auch auf andere Tumorarten übertragen lassen.
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Was die Zelle entarten lässt



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Prof. Dr. Martin Fassnacht
Schwerpunktleiter Endokrinologie & Diabetologie
Medizinische Klinik und Poliklinik I
Universitätsklinikum Würzburg
 T: +49 931 201-39021
Fassnacht_M@ukw.de

Gunnar Bartsch Julius-Maximilians-Universität Würzburg

Sanderring 2
97070 Würzburg
Deutschland
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Telefon: (0931) 31-82172
Fax: 0931/31-2610
E-Mail-Adresse: bartsch@zv.uni-wuerzburg.de
 

Tumore der Nebenniere - Zufallsbefund bei der Routineuntersuchung

Medizin am Abend Berlin Fazit:  Erstmalig Leitlinien für Nebennieren „Zufallstumoren“

Zufällig entdeckte Tumoren der Nebenniere, die bei Routineuntersuchungen mit bildgebenden Verfahren im Klinikalltag entdeckt werden, gehören zu den am häufigsten auftretenden Tumoren des Menschen. 

Forscher des Universitätsklinikum Würzburg (UKW) haben jetzt für die Behandlung dieser sogenannten Nebennieren-Zufallstumoren federführend eine neue europäische Leitlinie herausgebracht. 
  • Leitlinien sind zentrale Hilfen für Ärzte bei der Entscheidungsfindung welcher Diagnose- und Therapieweg eingeschlagen werden soll. 
 Computertomographie eines Nebennieren-Zufalltumors auf der linken Seite.
Computertomographie eines Nebennieren-Zufalltumors auf der linken Seite. UKW

Im Rahmen der Bildgebung, wie Ultraschall oder der Computertomographie, findet man erstaunlich häufig sogenannte Zufallstumoren der Nebennieren, die in der Mehrzahl zumeist ungefährlich sind, die aber als Gewebeveränderung medizinisch untersucht werden müssen“, erklärt der Würzburger Endokrinologe Professor Martin Fassnacht. Am Universitätsklinikum Würzburg leitet der Internist die Abteilung für Endokrinologie und Diabetes.

„Wir gehen davon aus, dass diese Nebennieren Zufallstumoren bei mehr als drei Prozent der Bevölkerung vorkommen. Es sind also mehr als 1 Million Deutsche von solchen Tumoren betroffen.“ 

  • Bislang gab es keine internationale Leitlinie für die behandelnden Ärzte, wie sie mit solch zufällig entdeckten Tumoren verfahren sollen.

Die neue Leitlinie, die Martin Fassnacht im Team mit zehn internationalen Experten entwarf und im Auftrag der Europäischen Gesellschaft für Endokrinologie entwickelt hat, gibt nun die notwendige Hilfestellung.


  • Ist ein Zufallstumor der Nebenniere entdeckt, so sollte der chirurgischer Eingriff nur dann erfolgen, wenn der Tumor bösartig ist oder eindeutig zu viele Hormone produziert. 

Die Nebennieren produzieren viele Hormone, beispielsweise das lebenswichtige Steroidhormon Cortisol. 

  • Fassnacht und Kollegen beschreiben in der neuen Leitlinie genau, wie die Malignitätsbewertung erfolgen sollte und geben klare Empfehlungen zum chirurgischen Eingriff, wenn dieser notwendig ist. 

Zusätzlich wird vor allem auch festgelegt, wie die Nachsorge von Zufallstumoren erfolgen sollte, wenn sie nicht operiert entfernt werden.

„Unsere Handlungsempfehlungen haben gleich mehrere Innovationen. Wir konnten aufgrund unserer umfassenden wissenschaftlichen Recherchen eine Gruppe Tumoren definieren, die jetzt im Verlauf keine weitere Bildgebung mehr benötigen, da sie eindeutig harmlos sind.

Zudem können wir nun die Situation der Hormonausschüttung besser beurteilen und dadurch deutlich gezielter und effektiver vorgehen“, erklärt der Würzburger Mediziner.

Besonders positiv bewertet er auch, dass das Expertenteam mit der neuen Leitlinie dem Trend der „Über-Behandlung“ entgegentritt.

Denn letztendlich kommt das internationale, interdisziplinäre Expertenteam zu dem Schluss, dass nur sehr wenige Patienten, die einen für Nebennieren Zufallstumoren relativ häufigen Cortisolüberschuss aufweisen, tatsächlich medizinischer Intervention bedürfen. 

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Cushin-Syndrom: Cortisol + Tumor + Nebennieren

Medizin am Abend Berlin:   Genmutation führt zu Überschuss an Stresshormonen

Ein kleiner Tumor in der Nebenniere kann dem Körper dauerhaft eine Überdosis des „Stresshormons“ Cortisol zuführen und ein Cushing-Syndrom auslösen. Ursache sind Genmutationen, die die Hormonproduktion unkontrolliert steigern. Die Entdeckung der genetischen Ursachen wird die Diagnose vereinfachen und die Therapie verbessern, erklären Experten der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie (DGE) im Vorfeld der 12. Deutschen Nebennierenkonferenz, die vom 12. bis 14. Februar 2016 in Rostock stattfindet. 
 
In Deutschland erkranken jedes Jahr etwa 200 Menschen am Cushing-Syndrom. 

  • Sie leiden unter Gemütsstörungen, Gewichtszunahme am Körperstamm, Akne und rötlichen Streifen an Bauch, Hüften oder Achseln. Auch das „Vollmondgesicht“ und der „Büffelnacken“ sind typische Zeichen der Erkrankung. 

Ursache ist eine krankhaft gesteigerte Produktion des Nebennierenhormons Cortisol.

„In der Folge entwickeln viele Patienten auch Bluthochdruck, eine Abwehrschwäche mit Wundheilungsstörungen sowie Diabetes mellitus und Osteoporose“, erläutert Professor Dr. med. Felix Beuschlein, leitender Endokrinologe am Klinikum der Universität München und Beiratsmitglied der DGE-Sektion „Nebenniere, Steroide und Hypertonie“.

Zumindest für einen Teil der Patienten konnte Professor Beuschlein gemeinsam mit einem internationalen Forscherteam klären, was die Nebenniere zur krankhaften Hormonproduktion veranlasst:

„Bei bis zu zwei Drittel der Patienten ist das Cushing-Syndrom Folge einer Mutation in dem Gen PRKACA“, so der Experte.

Das Gen enthält die Information für das Enzym Proteinkinase A, welches die Bildung von Cortisol regelt.

 „Eine Besonderheit der Mutationen ist, dass sie nicht zum Ausfall des Enzyms führen, wie dies meistens der Fall ist, sondern zu seiner ständigen Aktivierung“, erläutert Beuschlein.

 „Cortisol wird also ständig gebildet und freigesetzt.“

Meist entstehe die Mutation im Laufe des Lebens in einer der beiden Nebennieren, erklärt Beuschlein.


Die Entfernung der betroffenen Nebenniere könne die Erkrankung heilen, ohne dass der Patient langfristige Nachteile hat.

Einige Menschen haben die Anlage zum Cushing-Syndrom allerdings auch von ihren Eltern geerbt. 

  • Da das Gen bei ihnen auf Chromosom 19 in allen Körperzellen doppelt vorliegt, bilden beide Nebennieren krankhafte Mengen an Cortisol. Die Behandlung besteht dann in der Entfernung beider Drüsen. 
  • Die Patienten müssen anschließend lebenslang Kortisol einnehmen.

Professor Dr. med. Holger S. Willenberg, Leiter der Sektion Endokrinologie und Stoffwechselkrankheiten am Zentrum für Innere Medizin, Universitätsmedizin Rostock, und Tagungspräsident der 12. Deutschen Nebennierenkonferenz erklärt: „Da wir jetzt die genetischen Mechanismen kennen, können wir auch neue diagnostische Untersuchungsmethoden anwenden.“ Welche neuen Ansätze darüber hinaus für die medikamentöse Therapie entstehen, diskutieren die Hormonexperten auf der Tagung in Rostock vom 12. bis 14. Februar 2016.

Literatur:
Calebiro D, Di Dalmazi G, Bathon K, Ronchi C, Beuschlein F: cAMP signaling in cortisol-producing adrenal adenoma, European Journal of Endocrinology (2015) 173, M99–M106
Beuschlein F, Fassnacht M, Assié G, et al.: Constitutive Activation of PKA Catalytic Subunit in Adrenal Cushing’s Syndrome. New England Journal of Medicine (2014) 370:1019-28

Terminhinweis:
12. Deutsche Nebennierenkonferenz und Tagung der Sektion Nebenniere, Hypertonie und Steroide der DGE
Termin: 12. bis 14. Februar 2016
Ort: Hochschule für Musik und Theater Rostock
Anschrift: Beim St.-Katharinenstift 8, 18055 Rostock
http://www.endokrinologie.net/veranstaltungen.php

Endokrinologie ist die Lehre von den Hormonen, Stoffwechsel und den Erkrankungen auf diesem Gebiet. Hormone werden von endokrinen Drüsen, zum Beispiel Schilddrüse oder Hirnanhangdrüse, aber auch bestimmten Zellen in Hoden und Eierstöcken, „endokrin“ ausgeschüttet, das heißt nach „innen“ in das Blut abgegeben. Im Unterschied dazu geben „exokrine“ Drüsen, wie Speichel- oder Schweißdrüsen, ihre Sekrete nach „außen“ ab.

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