Prof. Paulus Kirchhof: Asymptomatische Patienten bei Vorhofflimmern - frühen Rhythmuserhalt

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Früher Rhythmuserhalt nützt auch bei asymptomatischem Vorhofflimmern

• Asymptomatische Patienten mit Vorhofflimmern profitieren von einer frühen rhythmuserhaltenden Therapie ebenso wie symptomatische Patienten. 

Das ist das Ergebnis einer Subgruppenanalyse der EAST – AFNET 4 Studie. 

Es wurde beim europäischen Kardiologenkongress (ESC) am 27.08.2021 von Prof. Stephan Willems, Asklepios Hospital St. Georg, Hamburg, vorgestellt [1] und im European Heart Journal publiziert [2].

Ungefähr ein Drittel aller Vorhofflimmerpatienten ist asymptomatisch. 

Vorhofflimmern geht einher mit einem hohen Risiko für Schlaganfall, Herztod und andere kardiovaskuläre Komplikationen, unabhängig davon, ob die Patienten Vorhofflimmer-typische Symptome haben oder nicht.  

Die aktuellen Leitlinien für die Behandlung von Vorhofflimmern empfehlen Antikoagulation (Blutgerinnungshemmung) und Therapie von Begleiterkrankungen für alle Patienten mit Vorhofflimmern, während eine rhythmuserhaltende Therapie nur für symptomatische Patienten vorgesehen ist. 

In der EAST – AFNET 4 Studie wurde der Nutzen einer frühen rhythmuserhaltenden Therapie für die gesamte Studienpopulation beobachtet. 

Prof. Willems und Kollegen untersuchten nun, ob die vorteilhafte Wirkung des frühen Rhythmuserhalts auch auf die Subgruppe der asymptomatischen Patienten zutrifft.

Die EAST – AFNET 4 Studie hat untersucht, ob eine rhythmuserhaltende Therapie mittels Antiarrhythmika oder Katheterablation, wenn sie im ersten Jahr nach der Diagnose Vorhofflimmern begonnen wird, die Prognose der Patienten verbessert. 

Das Hauptergebnis der Studie, das im vorigen Jahr publiziert wurde [3], zeigte einen Nutzen des frühen Rhythmuserhalts für alle Patienten: 

• Eine frühzeitige rhythmuserhaltende Therapie mit Medikamenten und/oder Ablation führte im Vergleich zur üblichen Behandlung zu weniger Todesfällen, Schlaganfällen und Krankenhausaufenthalten wegen Verschlechterung einer Herzschwäche oder akutem Koronarsyndrom. 

In der Studie wurden 2789 Patienten mit kürzlich diagnostiziertem Vorhofflimmern (innerhalb eines Jahres nach Diagnose) und kardiovaskulären Risikofaktoren in den beiden Studiengruppen „früher Rhythmuserhalt“ und „übliche Behandlung“ über einen Zeitraum von fünf Jahren behandelt und beobachtet.

In der aktuellen Substudie wurden die Auswirkungen der frühen rhythmuserhaltenden Therapie für alle asymptomatischen Patienten der EAST – AFNET 4 Studie analysiert und mit denen bei symptomatischen Patienten verglichen.

Bei Einschluss in die Studie waren 801/2633 (30,4%) Patienten asymptomatisch, 1832/2633 (69,6%) symptomatisch. Die Eigenschaften der asymptomatischen Patienten ähnelten denen der symptomatischen mit geringfügigen Unterschieden in den Begleiterkrankungen. 

Herzschwäche trat bei asymptomatischen Patienten (169/801 (21,1%)) seltener auf als bei symptomatischen Patienten (569/1832 (31,1%)). Es gab weniger asymptomatische Frauen (300/801 (37,5%)) als symptomatische (923/1832 (50,4%)).

Hinsichtlich der Antikoagulation und der Behandlung von Begleiterkrankungen gab es keine Unterschiede zwischen asymptomatischen und symptomatischen Patienten. Dem Studienprotokoll entsprechend erhielten asymptomatische Patienten der Studiengruppe „früher Rhythmuserhalt“ nahezu dieselbe frühe rhythmuserhaltende Therapie wie symptomatische Patienten.

Der primäre Studienendpunkt (zusammengesetzt aus kardiovaskulärem Tod, Schlaganfall oder Krankenhausaufenthalt wegen Verschlechterung einer Herzschwäche akutem Koronarsyndrom) ereignete sich bei 79/395 asymptomatischen Patienten der Gruppe „früher Rhythmuserhalt“ und bei 97/406 asymptomatischen Patienten der Gruppe „übliche Behandlung“, nahezu genauso wie in der Gesamtstudienpopulation. 

Der Nutzen der frühen rhythmuserhaltenden Therapie zur Verhinderung kardiovaskulärer Komplikationen bei asymptomatischen Patienten unterscheidet sich also nicht von dem bei symptomatischen Patienten.

Prof. Willems fasst zusammen: 

„Der Vorteil des frühen Rhythmuserhalts, den wir in der Gesamtpopulation der EAST – AFNET 4 Studie gesehen haben, ist auch bei asymptomatischen Patienten gegeben. 

Unsere Ergebnisse sprechen für einen gemeinsamen Entscheidungsprozess, in dem die Vorteile einer rhythmuserhaltenden Therapie bei allen Patienten mit neu diagnostiziertem Vorhofflimmern diskutiert werden, unabhängig von Vorhofflimmer-typischen Symptomen.“

Der wissenschaftliche Leiter der EAST – AFNET 4 Studie und Letztautor der Substudie, Prof. Paulus Kirchhof, UKE Hamburg, bemerkt: 

„Diese neue Analyse unterstreicht die Sicherheit und Wirksamkeit der frühen rhythmuserhaltenden Therapie bei asymptomatischem Vorhofflimmern.

Die Ergebnisse haben Auswirkungen auf die optimale Versorgung unserer asymptomatischen Patienten mit Vorhofflimmern in der klinischen Praxis.“

Literatur

[1] Willems S, Borof K, Brandes A, Breithardt G, Camm AJ, Crijns HJGM, Eckardt L, Gessler N, Haegeli LM, Heidbuchel H, Schnabel R, Szumowski L, van Gelder IC, Wegscheider K, Kirchhof P. Benefit of early rhythm control therapy in patients with asymptomatic AF – insights from the EAST – AFNET 4 trial. Abstract ESC congress 2021

[2] Willems S, Borof K, Brandes A, Breithardt G, Camm AJ, Crijns HJGM, Eckardt L, Gessler N, Goette A, Haegeli LM, Heidbuchel H, Kautzner J, Ng GA, Schnabel R, Suling A, Szumowski L, Themistoclakis S, Vardas P, van Gelder IC, Wegscheider K, Kirchhof P. Systematic, early rhythm control therapy equally improves outcomes in asymptomatic and symptomatic patients with atrial fibrillation: the EAST-AFNET 4 Trial. Eur Heart J. 2021 (published ahead of print)

[3] Kirchhof P, Camm AJ, Goette A, Brandes A, Eckardt L, Elvan A, Fetsch T, van Gelder IC, Haase D, Haegeli LM, Hamann F, Heidbüchel H, Hindricks G, Kautzner J, Kuck K-H, Mont L, Ng GA, Rekosz J, Schön N, Schotten U, Suling A, Taggeselle J, Themistoclakis S, Vettorazzi E, Vardas P, Wegscheider K, Willems S, Crijns HJGM, Breithardt G, for the EAST–AFNET 4 trial investigators. Early rhythm control therapy in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2020; 383:1305-1316.
DOI: 10.1056/NEJMoa2019422

Twitter: @afnet_ev, hashtag #EASTtrial.

Finanzielle Unterstützung: AFNET, BMBF, DZHK, EHRA, Deutsche Herzstiftung, Abbott, Sanofi

EAST – AFNET 4 Studie
EAST – AFNET 4 ist eine wissenschaftsinitiierte Studie, in der zwei unterschiedliche Behandlungsstrategien bei Vorhofflimmern verglichen wurden. Die EAST – AFNET 4 Studie testete, ob eine frühe und umfassende rhythmuserhaltende Therapie bei Patienten mit Vorhofflimmern kardiovaskuläre Komplikationen besser verhindert als die übliche Behandlung.
Insgesamt 2789 Patienten mit frühem Vorhofflimmern (weniger als ein Jahr nach der ersten Diagnose) nahmen an der EAST – AFNET 4 Studie teil. Sie wurden von 2011 bis 2016 in 135 Kliniken und Praxen in elf europäischen Ländern in die Studie eingeschlossen. Die Studienteilnehmer wurden einer der beiden Behandlungsgruppen „früher Rhythmuserhalt“ oder „übliche Behandlung“ nach dem Zufallsprinzip zugeordnet (Randomisierung). Die Patienten in beiden Gruppen erhielten eine leitlinienkonforme Therapie, bestehend aus der Behandlung ihrer kardiovaskulären Begleiterkrankungen, Blutgerinnungshemmung und Frequenzregulierung.
 

• Alle Patienten der Gruppe „früher Rhythmuserhalt“ erhielten nach der Randomisierung zusätzlich Antiarrhythmika oder eine Katheterablation. 

• Sobald bei einem Patienten dieser Gruppe Vorhofflimmern erneut auftrat, wurde die Therapie intensiviert mit dem Ziel, den normalen Sinusrhythmus durch eine Katheterablation und/oder antiarrhythmische Medikamente wiederherzustellen und möglichst dauerhaft zu erhalten.

Patienten der Gruppe „übliche Behandlung“ erhielten nur dann eine rhythmuserhaltende Therapie, wenn diese notwendig war, um durch Vorhofflimmern verursachte Symptome zu bessern, die trotz leitlinienkonformer frequenzregulierender Behandlung auftraten.

Kompetenznetz Vorhofflimmern e.V. (AFNET)
Das Kompetenznetz Vorhofflimmern e.V. (AFNET) ist ein interdisziplinäres Forschungsnetz, in dem Wissenschaftler und Ärzte aus Kliniken und Praxen deutschlandweit zusammenarbeiten. Ziel des Netzwerks ist es, die Behandlung und Versorgung von Patienten mit Vorhofflimmern in Deutschland, Europa und den USA durch koordinierte Forschung zu verbessern. Dazu führt das Kompetenznetz Vorhofflimmern e.V. wissenschaftsinitiierte klinische Studien (investigator initiated trials = IIT) und Register auf nationaler und internationaler Ebene durch. Der Verein ist aus dem vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) geförderten Kompetenznetz Vorhofflimmern hervorgegangen. Seit Januar 2015 werden einzelne Projekte und Infrastrukturen des AFNET vom Deutschen Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK) gefördert. 

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Originalpublikation:

Willems S, Borof K, Brandes A, Breithardt G, Camm AJ, Crijns HJGM, Eckardt L, Gessler N, Goette A, Haegeli LM, Heidbuchel H, Kautzner J, Ng GA, Schnabel R, Suling A, Szumowski L, Themistoclakis S, Vardas P, van Gelder IC, Wegscheider K, Kirchhof P. Systematic, early rhythm control therapy equally improves outcomes in asymptomatic and symptomatic patients with atrial fibrillation: the EAST-AFNET 4 Trial. Eur Heart J. 2021

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Prof. Dr. Stefan Anker: Die Formen der Herzschwäche - Herzinsuffizienz - HRrEF, HFpEF

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Fortschritt für Menschen mit schwachem Herzen: Bestimmte Form der Herzschwäche erstmals spezifisch behandelbar

Bei einer Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfraktion – der häufigsten Form der Herzschwäche bei älteren Menschen – gab es bisher keine durch Evidenz gesicherte Behandlungsmöglichkeit. 

Jetzt hat eine groß angelegte klinische Studie unter Leitung von Prof. Dr. Stefan Anker von der Charité – Universitätsmedizin Berlin erstmals ein Medikament identifiziert, das sich klar positiv auf die Prognose der Patientinnen und Patienten auswirkt: 

der Wirkstoff Empagliflozin. 

Er senkt für die Betroffenen die Wahrscheinlichkeit, in ein Krankenhaus eingewiesen zu werden oder an einer kardiovaskulären Ursache zu sterben, um 21 Prozent.

• Wenn das Herz es nicht mehr schafft, ausreichend Blut durch den Körper zu pumpen, spricht man von Herzschwäche, der sogenannten Herzinsuffizienz. 

• Organe wie Muskeln, Nieren oder Gehirn werden nicht mehr optimal mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt, was sich zunächst oft als vorübergehende Erschöpfung bei körperlicher Belastung und Kurzatmigkeit bemerkbar macht. 

• Schreitet die Krankheit weiter fort, kommen die Betroffenen schon bei leichter Bewegung oder sogar in Ruhe außer Atem. 

Auch Wassereinlagerungen beispielsweise an den Knöcheln sind Zeichen eines schwachen Herzens. 

Die Symptome schränken dabei nicht nur die Lebensqualität der Patientinnen und Patienten ein: 

• Wird die Herzschwäche nicht behandelt, steigt die Wahrscheinlichkeit, in den nächsten fünf Jahren daran zu sterben, auf bis zu 50 Prozent. 
• Von den geschätzt bis zu vier Millionen Personen mit Herzschwäche in Deutschland sterben jedes Jahr mehr als 40.000 Menschen.

Für die bei älteren Menschen häufigste Form der Herzschwäche, die Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfraktion (Heart Failure with preserved Ejection Fraction, HFpEF), waren die Behandlungsoptionen bisher sehr eingeschränkt. 

„Die Leitlinien empfehlen bei HFpEF bisher nur das Management von Begleiterkrankungen – wie Hypertonie und Diabetes – und Symptomen“, erklärt Prof. Dr. Stefan Anker, Leiter der jetzt veröffentlichten Studie von der Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Kardiologie am Charité Campus Virchow-Klinikum. 

„Zwar gab es mehrere große klinische Studien in den vergangenen Jahren, die verschiedene Therapieansätze für HFpEF untersucht haben, aber keiner der Wirkstoffe hat eine klinisch eindeutige und statistisch signifikante Verbesserung der Prognose gezeigt. 

Wie unsere Arbeit jetzt belegt, ist das bei Empagliflozin anders: 

Sein Effekt ist erstmals eindeutig statistisch signifikant und vor allem auch klinisch relevant.“

Empagliflozin ist ein Arzneimittel, das seit einigen Jahren für die Behandlung von Diabetes eingesetzt wird. Seine Wirkung bei Herzschwäche zeigte es nun in der international angelegten klinischen Phase-III-Studie „EMPEROR-Preserved“. Sie hatte bei knapp 6.000 Patientinnen und Patienten mit leichter bis mittelschwerer HFpEF (unabhängig vom Diabetes-Status) untersucht, ob das Mittel das Risiko für die Betroffenen senkt, aufgrund ihrer Erkrankung in ein Krankenhaus eingewiesen zu werden oder an einer kardiovaskulären Ursache zu versterben. Die Studienteilnehmerinnen und -teilnehmer waren im Schnitt 72 Jahre alt und kamen aus 23 verschiedenen Ländern der Erde. Rund die Hälfte von ihnen nahm über einen Zeitraum von im Mittel etwas über zwei Jahren täglich eine Tablette mit dem Wirkstoff ein, die andere Hälfte eine Tablette ohne Wirkstoff (Placebo). Bis zum Ende der Untersuchung wurden in der Placebo-Gruppe 17,1 Prozent der Patientinnen und Patienten in ein Krankenhaus aufgenommen oder verstarben. In der Empagliflozin-Gruppe waren es 13,8 Prozent. Damit verringerte das Medikament das kombinierte Hospitalisierungs- und Sterberisiko für HFpEF-Betroffene um 21 Prozent. Darüber hinaus berichteten die Studienteilnehmerinnen und -teilnehmer über weniger Symptome.

Unter der Empagliflozin-Behandlung traten folgende Nebenwirkungen etwas häufiger auf als in der Placebo-Gruppe: ein niedriger Blutdruck bei 10,4 statt 8,6 Prozent der Studienteilnehmenden, Harnwegsinfektionen bei 9,9 statt 8,1 Prozent und Infektionen im Genitalbereich bei 2,2 statt 0,7 Prozent. „Diese Nebenwirkungen sind milder Art und lassen sich medizinisch gut behandeln“, sagt Prof. Anker, der auch am BIH Center for Regenerative Therapies (BCRT) tätig ist. Er fasst zusammen: „In meinen Augen bedeutet dieses Ergebnis einen großen Fortschritt in der Kardiologie. Wir können Menschen, die an Herzschwäche mit erhaltener Pumpfraktion leiden, erstmals ein Medikament anbieten, das ihre Prognose und auch ihr Wohlergehen verbessert – und das bei einem sehr guten Sicherheitsprofil.“

• Empagliflozin ist in Europa derzeit für die Behandlung von Diabetes mellitus Typ 2 und von Herzinsuffizienz mit reduzierter Pumpfunktion (mit oder ohne Diabetes mellitus) zugelassen. 
• Personen, die an Diabetes leiden und eine HFpEF entwickeln, könnten das Arzneimittel im Rahmen seiner Zulassung bereits erhalten. Der Hersteller plant darüber hinaus, eine Zulassungserweiterung für die Behandlung von HFpEF zu beantragen.

Über die Studie
Die Studie “EMPEROR-Preserved” ist eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte klinische Studie der Phase III. Mit 5988 Studienteilnehmerinnen und -teilnehmern im Alter zwischen 22 und 100 Jahren ist sie die bisher größte HFpEF-Studie. Untersucht wurden Patientinnen und Patienten sowohl mit als auch ohne Diabetes mellitus. Sponsoren der Studie sind Boehringer Ingelheim und Eli Lilly and Company. Prof. Anker ist der Internationale Studienleiter. Der kombinierte Studienendpunkt wurde auch separat ausgewertet: In der Placebo-Gruppe wurden 11,8 Prozent der HFpEF-Patienten aufgrund ihrer Erkrankung in ein Krankenhaus aufgenommen, unter der Empagliflozin-Behandlung waren es 8,6 Prozent (relative Reduktion des Risikos um 29 Prozent). 8,2 Prozent der Placebo-behandelten und 7,3 Prozent der Empagliflozin-behandelten Studienteilnehmenden starben aufgrund einer kardiovaskulären Ursache (relative Reduktion des Risikos um 9 Prozent).

Über Herzschwäche
Vereinfacht unterscheiden Medizinerinnen und Mediziner zwei Formen der Herzschwäche: 

die Herzinsuffizienz mit reduzierter und die mit erhaltener Pumpfraktion (Heart Failure with reduced Ejection Fraction, HFrEF, bzw. Heart Failure with preserved Ejection Fraction, HFpEF). 

Diese Einteilung bezieht sich auf den Anteil des Blutvolumens, das bei der Herzaktion aus einer Herzkammer gepumpt wird. 

Beide Formen der Erkrankung sind auf verschiedene Ursachen zurückzuführen und müssen daher unterschiedlich behandelt werden. 

• Während sich die HFrEF seit vielen Jahren medikamentös therapieren lässt, gab es für HFpEF bisher keine spezifische Behandlungsoption. 

Weltweit leiden etwa 60 Millionen Menschen an Herzschwäche, davon etwa die Hälfte an HFpEF.

Über Empagliflozin
Empagliflozin ist ein selektiver Hemmer des Natrium-Glucose-Cotransporters 2 (SGLT2), der in der Niere für die Rückresorption des Blutzuckers verantwortlich ist. 

Durch die Hemmung von SGLT2 senkt das Arzneimittel den Blutzuckerspiegel. 

Es führt außerdem zur Ausscheidung von Salz aus dem Körper und verringert die Flüssigkeitsbelastung des Blutkreislaufsystems. 

Empagliflozin wird seit 2014 in der EU als Antidiabetikum eingesetzt. 

In einer 2020 veröffentlichten Studie („EMPEROR-Reduced“) hatte sich das Medikament auch bei Herzschwäche mit reduzierter Pumpfraktion als wirksam erwiesen und wurde 2021 für diese Indikation in der EU zugelassen. Hersteller ist Boehringer Ingelheim.

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Originalpublikation:

Anker SD et al. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med (2021), doi: 10.1056/NEJMoa2107038.