Die Schrittmacherzellen: Der Sinuskonoten - vegetative Nervensystem - Sick-Sinus-Syndrom

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Neue Erkenntnisse über Regulation des Herzschlags

MHH-Studie widerlegt bisherige Lehrbuch-Theorie 

Professor Dr. Christian Wahl-Schott mit einem Modell des menschlichen Herzens. Karin Kaiser Karin Kaiser / MHH

Unser Herz ist ein Hochleistungsmotor. 

Ohne Pause pumpt der Hohlmuskel Blut durch den Körper und sorgt dafür, dass alle Zellen mit Sauerstoff versorgt werden. 

Bei einem gesunden Erwachsenen geschieht das in jeder Minute etwa 60 bis 80 Mal, im Laufe eines Lebens sind das etwa drei Milliarden Herzschläge. 

Sogar außerhalb des Organismus kann das Herz seine Arbeit mit konstanter Frequenz leisten. 

Denn der Herzschlag entsteht im Herzen selbst. 

Spezialisierte Herzmuskelzellen im rechten Vorhof bilden als Schrittmacherzellen den sogenannten Sinusknoten.

• Ob unser Herz bei Anstrengung schneller oder im Ruhezustand langsamer schlägt, reguliert das autonome, sogenannte vegetative Nervensystem. 

Eine Forschungsgruppe um Professor Dr. Christian Wahl-Schott, Leiter des Instituts für Neurophysiologie der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH), hat nun in Kooperation mit dem Institut für Pharmakologie für Naturwissenschaften der Ludwig-Maximilians-Universität München genauer untersucht, wie dieser Mechanismus funktioniert und dabei eine gängige Lehrmeinung widerlegt. Die gemeinsame Studie ist jetzt in der renommierten Fachzeitschrift Nature Communications veröffentlicht worden.

Ionenkanäle stabilisieren den Herzrhythmus

Schrittmacherzellen sind elektrisch aktiv. 

Spezielle Ionenkanäle leiten positiv geladene Teilchen durch die Zellmembranen im Sinusknoten. 

Diese HNC-Kanäle (hyperpolarisation-activated cyclic nucleotid-gated cation channels) werden durch ein bestimmtes Signalmolekül moduliert, das cAMP (zyklisches Adenosinmonophosphat). 

„Jahrzehntelang galt die Hypothese, dass eine höhere cAMP-Konzentration die Herzfrequenz erhöht, eine niedrigere den Herzschlag verlangsamt“, erklärt Professor Wahl-Schott. 

Doch widersprüchliche Beobachtungen aus der Praxis zogen die Theorie zunehmend in Zweifel. 

Um die alte Annahme nun molekularbiologisch zu überprüfen, hat das Forschungsteam bei Mäusen die Bindungsstelle für cAMP in den HNC-Kanälen im Herzen genetisch verändert und verhindert, dass der Botenstoff die Kanäle anschaltet. 

„Die Mäuse haben dadurch zwar einen unregelmäßigen Herzschlag entwickelt“, sagt der Mediziner. „Entgegen der bislang geltenden Vermutung ließ sich der Herzrhythmus aber weiterhin regulieren.“

Da die Bindungsstelle zwischen Botenstoff und Ionenkanal bei Maus und Mensch sehr ähnlich sind, lassen sich die Ergebnisse der Studie vom Tiermodell auf den Menschen übertragen: 

• Sie zeigen, dass vor allem die Ionenkanäle der Untereinheit HNC4 den Herzrhythmus stabilisieren und überschießende Reaktionen des autonomen Nervensystems verhindern. 

• Einzelne Schrittmacherzellen pausieren sogar minutenlang und feuern gar keine elektrischen Signale an die Herzmuskelzellen, wodurch sie die Herzfrequenz direkt regulieren. „

Die Erkenntnisse sind wichtig, um etwa die Mechanismen von Herzerkrankungen wie Rhythmusstörungen oder das Sick-Sinus-Syndrom künftig besser zu verstehen“, betont Professor Wahl-Schott. 

Die neuen Beobachtungen über den Taktgeber des Herzschlags könnten sich aber auch auf die Behandlung von Herzerkrankungen auswirken – etwa bei der Verwendung von Medikamenten, die die HCN-Kanäle gezielt beeinflussen.

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Originalpublikation:

Originalpublikation „cAMP-dependent regulation of HNC4 controls the tonic entrainment process in sinoatrial node pacemaker cells”:
https://www.nature.com/articles/s41467-020-19304-9.epdf?sharing_token=gOPLPxluFo...

 

CAVE-Untersucher: Status der Botenstoffe z.B. Parathormon, PTH - chronische Nierenerkrankungen

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit:  Chronische Nierenerkrankung: Unterschiedliche biologische Eigenschaften des Nebenschilddrüsenhormons durch Oxidation

Wissenschaftler warnen vor Fehleinschätzungen bei der Therapiesteuerung, da gebräuchliche iPTH-Assays nicht zwischen bioaktivem und inaktivem Hormon unterscheiden.

Viele Funktionen des menschlichen Körpers werden über Hormone reguliert. 

Krankheitszustände können diese Botenstoffe beeinflussen. 

In der klinischen Praxis wird der Status bestimmter Botenstoffe genutzt, um Rückschlüsse auf den Gesundheitszustand zu ziehen und daraus die weitere Therapie abzuleiten. 

• Ein Beispiel aus der gängigen Praxis ist die Erfassung des Nebenschilddrüsenhormons (Parathormon, PTH) bei der chronischen Nierenerkrankung, da bekannt ist, dass die Konzentration des PTH mit abnehmender Nierenfunktion progressiv ansteigt.

Eine Forschergruppe aus der V. Medizinischen Klinik der Universitätsmedizin Mannheim (UMM), um Professor Dr. med. Berthold Hocher, konnte schon vor einigen Jahren zeigen, dass PTH bei nierenkranken Patienten oxidiert wird, und dass dies zum Funktionsverlust des Hormons führt. 

In ihrer aktuellen Arbeit gingen die Forscher der Frage nach, inwieweit die Oxidation von PTH den Krankheitsverlauf beeinflusst und ob der Zustand von PTH – ob oxidiert oder nicht-oxidiert – für die Therapieentscheidung relevant sein könnte.

Die Forscher untersuchten dazu das Zusammenspiel von PTH und einem weiteren Hormon, des von Knochenzellen produzierten Fibroblasten-Wachstumsfaktors 23 (FGF 23), bei nierenkranken Patienten. 

Beide Hormone spielen eine wesentliche Rolle in der Regulation des Kalzium- und Phosphathaushaltes.  

• Störungen in diesem System verursachen Knochenerkrankungen, aber insbesondere auch eine Verkalkung von Blutgefäßen – eine wesentliche Ursache von Gefäßschäden und der hohen Sterblichkeit von nierenkranken Patienten.

In den meisten früheren Studien waren PTH und der FGF 23-Serumspiegel eng miteinander korreliert und es wird vermutet, dass FGF 23 und PTH sich gegenseitig in einer negativen Rückkopplungsschleife regulieren. Bei diesen Studien wurde allerdings nicht zwischen oxidiertem und nicht-oxidiertem PTH unterschieden.

Die Mannheimer Arbeitsgruppe konnte in der Zellkultur zeigen, dass nur nicht-oxidiertes PTH, nicht aber oxidiertes PTH, die Synthese von FGF 23 stimuliert. Mit diesem Befund stimmen auch die klinischen Daten aus zwei unabhängigen Kohortenstudien überein. Die Ergebnisse lassen den Schluss zu, dass nur das nicht-oxidierte PTH Teil dieses wichtigen hormonellen Regelkreises ist.

Die Wissenschaftler machten eine weitere, in diesem Zusammenhang wichtige Beobachtung: 

Sie konnten nachweisen, dass der in vielen Lehrbüchern beschriebene deutliche Anstieg des Nebenschilddrüsenhormons PTH bei abnehmender Nierenfunktion hauptsächlich auf einen Anstieg des oxidierten, inaktiven PTH zurückzuführen ist, wohingegen das biologisch aktive, nicht-oxidierte PTH, nur mäßig ansteigt.

„Wir müssen die Eignung der in der klinischen Routine gebräuchlichen iPTH-Assays für darauf fußende Therapieentscheidungen kritisch hinterfragen“, warnt Professor Hocher. 

Denn: Die iPTH-Assays erlauben keine Unterscheidung zwischen bioaktivem (nicht-oxidiertem) und inaktivem (oxidierten) PTH, sondern messen lediglich das Gesamt-PTH. 

„Unsere Ergebnisse sprechen dafür, dass diese Assays zu einer Fehleinschätzung der Menge an wirklich wirksamem Hormon führen und eine korrekte Therapiesteuerung damit nicht möglich ist. In der Zukunft sollten nur PTH-Assays Verwendung finden, die ausschließlich das bioaktive PTH messen.“

Die Bedeutung der vorliegenden Ergebnisse könnte weit über das Verständnis der biologischen Eigenschaften von PTH hinausgehen. 

Denn viele Peptidhormone haben ebenso wie PTH Aminosäuren in ihrer Aminosäuresequenz, die unter Bedingungen des oxidativen Stresses oxidiert werden können. 

Wenn die Oxidation die biologischen Eigenschaften auch dieser Hormone verändert, könnte dies ähnliche Folgen haben wie es für PTH gezeigt wurde: F

Funktionsverlust der oxidierten Hormone und Fehleinschätzung der Menge an wirksamem Hormon.

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Leiter der Arbeitsgruppe für experimentelle und translationale Nephrologie
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Originalpublikation:

Relationship between GFR, intact PTH, oxidized PTH, nonoxidized PTH as well as FGF23 in patients with CKD
Shufei Zeng, Uwe Querfeld, Martina Feger, Dieter Haffner, Ahmed A. Hasan, Chang Chu, Torsten Slowinski, Thomas Bernd Dschietzig, Franz Schäfer, Yingquan Xiong, Bingbing Zhang, Steffen Rausch, Katarina Horvathova, Florian Lang, Bernhard Karl Krämer, Michael Föller, Berthold Hocher
The FASEB Journal. 2020;00:1–13.
DOI: https://doi.org/10.1096/fj.202000596R

Die Lymphozyten - weiße Blutkörperchen: Gezielte Immunabwehr

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: T-Lymphozyten spielen wichtige Rolle für Krankheitsverlauf bei COVID-19

MHH-Forschungsteam veröffentlicht erste europäische Studie dieser Art im Lancet-Journal „EBioMedicine“ 
 

• Infektionen mit dem Coronavirus SARS-CoV-2 können sehr unterschiedlich verlaufen – einige Menschen bleiben völlig ohne Symptome oder zeigen einen milden Krankheitsverlauf. 

Andere müssen im Krankenhaus behandelt werden. Doch auch hier gibt es Unterschiede zwischen Patientinnen und Patienten, die auf der Intensivstation beatmet werden müssen und solchen, die weniger schwer an COVID-19 erkranken. Wie sich diese beiden in den Kliniken versorgten Gruppen immunologisch unterscheiden, hat ein Forschungsteam der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) herausgefunden. Unter der Leitung des Instituts für Immunologie und der Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantation haben die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler das Blut von COVID-19-Patientinnen und -Patienten untersucht.

Dabei stellten sie fest, dass für den Verlauf der Erkrankung eine bestimmte Zusammensetzung der Lymphozyten eine wichtige Rolle spielt, die für die gezielte Immunabwehr zuständig sind. 

Als erste europäische Studie dieser Art ist die Forschungsarbeit im Lancet-Journal „EBioMedicine“ erschienen. Erstautor ist Dr. Ivan Odak.

• Zahl der T-Lymphozyten sinkt bei schwer erkrankten COVID-19-Patienten

„Uns war zwar bekannt, dass schwer an COVID-19 erkrankte Patienten generell weniger Lymphozyten im Blut haben“, sagt Dr. Christian Schultze-Florey, gemeinsam mit Professor Dr. Christian Könecke verantwortlicher Leiter der Studie.

„Allerdings wussten wir nicht, welche speziellen Untergruppen und in welchen Ausmaß diese tatsächlich betroffen sind.“

• Lymphozyten gehören zu den weißen Blutkörperchen und werden wie alle Blutzellen im Knochenmark gebildet. 

• Danach müssen sie im Körper einen Reifungsprozess durchlaufen, bevor sie als T- oder B-Lymphozyten körperfremde Zellen wie Bakterien oder Viren erkennen und bekämpfen können. 

• Bei schweren Verläufen von COVID-19 – etwa Patienten, die beatmet werden müssen – zeigten sich alle Lymphozyten-Unterarten vermindert im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen. 

Dies war bei milden COVID-19 Verläufen deutlich weniger ausgeprägt.

„Von wegweisender Bedeutung war zudem, dass die COVID-19-Patienten mit milder Erkrankung schon bei Aufnahme ins Krankenhaus mehr Effektor-T-Zellen aufwiesen als die Patienten mit einem schweren Verlauf“, erläutert Professor Könecke.

• Effektor-T-Zellen sind besonders aktivierte T-Zellen, die entweder direkt kranke Zellen zerstören oder mit Botenstoffen das Immunsystem alarmieren und so zusätzliche Immunzellen anlocken. 

Unterschiede konnten die Forscher auch im Verlauf der COVID-19-Erkrankung feststellen.

• Erholen sich die Patienten von der Infektion mit SARS-CoV-2 und verbessert sich ihr Gesundheitszustand, nimmt auch die Anzahl der Effektor-Zellen im Blut deutlich zu. 

Auch Gedächtniszellen, die als eine besondere Form der T-Zellen Krankheitserreger bei einer erneuten Infektion wiedererkennen und dadurch schneller bekämpfen können, lassen sich im Laufe der Genesung wieder verstärkt nachweisen.

Bleibt eine Besserung der Erkrankung aus, kommt es hingegen nicht zu einem solchen Anstieg.

Gezieltere Diagnose und effektivere Behandlung möglich

„Die T-Zell-Immunantwort scheint bei COVID-19 eine entscheidende Rolle zu spielen“, sagt Professor Förster, Leiter des Instituts für Immunologie.

• Die generelle Abnahme der Lymphozyten-Unterarten und der Effektor-T-Zellen könnten daher als Biomarker dienen, um über die Messung des Immunstatus den Schweregrad der Erkrankung frühzeitig einzuschätzen. 

„Das ist wichtig, weil manche Patienten bei der Aufnahme ins Krankenhaus klinisch zunächst stabil erscheinen, jedoch schon wenig später ein schwerer COVID-19 Verlauf eintritt“, betont Studienleiter Schultze-Florey.

Diese Patienten könnten durch eine gezielte Diagnose schneller und effektiver behandelt werden.

Auch der Therapieverlauf ließe sich mit Hilfe der T-Zell-Marker möglicherweise vorhersagen. 

So könnte bereits während der Behandlung kontrolliert werden, ob die Patienten darauf ansprechen und sich ihr Gesundheitszustand voraussichtlich verbessert.

Die Forschungsarbeit „Reappearance of Effector T Cells Is Associated With Recovery from COVID-19“ wurde finanziert durch das Corona-Forschungsförderprogramm des Landes Niedersachsen, den Exzellenzcluster „RESIST“und den Sonderforschungsbereich (SFB) 900 der Deutschen Forschungsgemeinschaft.

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Originalpublikation:

Die Originalpublikation ist online verfügbar unter

https://authors.elsevier.com/sd/article/S2352396420302607

 

Subcutanes und Viszerales Fett: Die Insulin-Sensitivität des Gehirns (Hypothalamus)

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Insulinwirkung im Gehirn bestimmt das Körpergewicht und die Fettverteilung

Wo sich Fett im Körper anlagert und wie stark man von einer Lebensstil-Intervention profitiert, hängt unter anderem von der Insulin-Sensitivität des Gehirns ab. 

• Reagiert das Gehirn empfindlich auf das Hormon, nimmt man deutlich ab, reduziert ungesundes Bauchfett und kann auch langfristig das Gewicht halten. 

• Reagiert das Gehirn nur wenig oder gar nicht auf Insulin, verliert man nur zu Beginn der Maßnahme etwas Gewicht und nimmt dann wieder zu. 

Auch das viszerale Fett steigt langfristig weiter an. 

Das sind Ergebnisse einer Langzeitstudie des DZD, die jetzt in 'Nature Communications' veröffentlicht wurde. 

Medizin am Abend Berlin ZusatzFachLink: Insulin-Labor 


Die Insulinwirkung im Gehirn bestimmt das Körpergewicht, die Fettverteilung und wie man auf Lebensstil-Interventionen reagiert.IDM, DZD
 
Wie ungesund Köperfett ist, hängt vor allem davon ab, wo es gespeichert wird. 

• Lagert sich Fett im Bauch an, ist das besonders ungünstig. 

• Denn das viszerale Fett setzt zahlreiche Botenstoffe frei, die sich unter anderem auf den Blutdruck auswirken, die Freisetzung des Hormons Insulin beeinflussen und Entzündungen auslösen können. 

Dies erhöht das Risiko für Diabetes, Herz-Kreislauf-Krankheiten und bestimmte Krebsarten.

• Das Unterhaut-Fett (subkutanes Fett), das sich am Po, Oberschenkeln und Hüften anlagert, hat dagegen keine bekannten negativen Auswirkungen auf die Gesundheit.

Bisher ist aber unklar, warum die Fettspeicherung nicht bei allen Menschen am gleichen Ort erfolgt.

Untersuchungen im Tübinger Lebensstil Interventionsprogramm [1] deuteten darauf hin, dass die Insulinwirkung im Gehirn hier eine wichtige Rolle spielen könnte. 

Sie zeigten, dass Menschen mit einer hohen Insulin-Sensitivität im Gehirn deutlich stärker von einer Lebensstil-Intervention mit einer ballaststoffreichen Ernährung und Sport profitieren als Menschen mit einer Insulin-Resistenz im Gehirn.

• Reagiert das Gehirn empfindlich auf das Hormon, verloren die Menschen nicht nur mehr Gewicht, sondern wiesen auch eine gesündere Fettverteilung auf.

Doch wie wirkt sich die Insulin-Sensitivität langfristig auf die Verteilung des Körperfetts und das Gewicht aus? 

Diese Frage untersuchten Forschende des Deutschen Zentrums für Diabetesforschung (DZD), des Helmholtz Zentrums München und der Universitätsklinik Tübingen in einer Langzeitstudie.

Dazu erfassten sie über einen Zeitraum von neun Jahren die Follow-up-Daten von 15 Teilnehmenden, bei denen vor Beginn einer 24-monatigen Lebensstil-Intervention die Insulin-Sensitivität im Gehirn durch Magnetoenzephalographie bestimmt wurde.

Hohe Insulin-Sensitivität mit Reduktion des Bauchfetts und des Gewichts assoziiert

Dabei zeigte sich, dass Insulinwirkung im Gehirn nicht nur das Körpergewicht, sondern auch die Verteilung von Fett im Körper bestimmt. 

„Probanden mit einer hohen Insulin-Sensitivität im Gehirn profitierten von der Lebensstil-Intervention mit einer ausgeprägten Reduktion des Gewichts und des viszeralen Fettgewebes.

Auch nach Ende der Lebensstil-Intervention lagerten sie während der neunjährigen Nachbeobachtung nur wenig Fettmasse wieder an“, berichtet der Leiter der Studie Prof. Dr. Martin Heni vom Universitätsklinikum Tübingen.

Im Gegensatz dazu zeigten Personen mit einer Insulin-Resistenz im Gehirn nur in den ersten neun Monaten des Programms eine leichte Gewichtsabnahme.

„Danach stiegen das Körpergewicht und das viszerales Fett noch während der folgenden Monate der Lebensstil-Intervention wieder an“, sagt Erstautorin PD Dr. Stephanie Kullmann.

Da die Insulinwirkung im Hypothalamus entscheidend für die Regulation des peripheren Energiestoffwechsels ist, prüften die Forschenden auch, wie die Insulin-Empfindlichkeit in diesem Hirnareal mit der Verteilung des Körperfetts zusammenhängt.

Dafür untersuchten sie eine Querschnittskohorte von 112 Teilnehmern.

Die Auswertung der Daten zeigte, dass Personen mit hoher Insulin-Sensitivität im Hypothalamus nur wenig viszerales Fettgewebe bilden. 

Auf die Masse des Unterhautfettgewebes hat die Insulin-Sensitivität jedoch keinen Einfluss.

„Unsere Studie zeigt einen neuen und zentralen Mechanismus, der die Fettverteilung beim Menschen steuert.

Die Insulin-Sensitivität im Gehirn bestimmt, wo sich Fett anlagert“, fasst Heni die Ergebnisse zusammen. 

Da viszerales Fett nicht nur bei der Entstehung von Typ-2-Diabetes eine Rolle spielt, sondern auch das Risiko für Herz-Kreislauferkrankungen und Krebs erhöht, können die Studien-Ergebnisse vielleicht auch neue Ansätze für Therapieoptionen über Stoffwechselerkrankungen hinaus eröffnen.

Die Forschenden in Tübingen arbeiten bereits an neuen Therapien, um die Insulin-Resistenz im Gehirn aufzuheben und so die Körperfettverteilung günstig zu beeinflussen.

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Prof. Dr. med. Martin Heni
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Originalpublikation:

Kullmann et al. (2020): Brain insulin sensitivity is linked to adiposity and body fat distribution. Nature Communications, DOI: doi.org/10.1038/s41467-020-15686-y
1) Tschritter, O. et al. High cerebral insulin sensitivity is associated with loss of body fat during lifestyle intervention. Diabetologia 55, 175–182 (2012).

Geriatire-Sturzgefahr: Erblindet: Dichte der Rezeptoren für Botenstoffe: Gedächtnisbildung

Medizin am Abend Berlin Fazit: Wie das Gehirn reagiert, wenn man blind wird

Wenn Mäuse kurz nach der Geburt aufgrund eines Gendefekts erblinden, hat das weitreichende Auswirkungen sowohl auf die Organisation der Großhirnrinde als auch auf die Gedächtnisleistung. 

Zu diesem Schluss kommen Forscherinnen und Forscher der Ruhr-Universität Bochum in einer Studie, die sie am 7. Dezember 2018 online in der Zeitschrift „Cerebral Cortex“ veröffentlichten. 

• In allen Bereichen der Großhirnrinde, die Informationen der Sinne verarbeiten, veränderte sich die Dichte der Rezeptoren für Botenstoffe, die die Erregung regulieren und an der Gedächtnisbildung beteiligt sind. 

• Auch der Hippocampus, eine Struktur, die für das Gedächtnis entscheidend ist, war betroffen. 

 
An der Studie waren Mirko Feldmann, Daniela Beckmann, Prof. Dr. Ulf Eysel und Prof. Dr. Denise Manahan-Vaughan aus der Abteilung für Neurophysiologie maßgeblich beteiligt.

Andere Sinne schärfen sich nach dem Erblinden

Infolge des Erblindens werden andere Sinne empfindlicher: 

Der Tastsinn, das Gehör und der Riechsinn werden präziser. 

Damit können blinde Menschen sich genau orientieren und durch eine Umgebung navigieren, trotz fehlender visueller Informationen.

Diese Adaptation braucht allerdings Zeit und Übung.

Die Veränderungen werden durch die sogenannte synaptische Plastizität ermöglicht.

• Der Begriff beschreibt die Fähigkeit des Gehirns, sich über das Kindesalter hinaus anzupassen und Erinnerungen zu bilden. 
• Ob eine adaptative Reorganisation des Gehirns stattfindet, können Forscher anhand der Dichte von Neurotransmittern ermitteln, die für die synaptische Plastizität wichtig sind.

Anpassung ist Kraftakt für das Gehirn

Die Bochumer Forscherinnen und Forscher untersuchten an Mäusen, was nach dem Erblinden im Gehirn passiert. Sie erfassten, in welchen Hirnbereichen sich die Dichte der für die Plastizität relevanten Neurotransmitter änderte, und verglichen die Ergebnisse mit den Gehirnen von gesunden Mäusen. Außerdem testeten sie, wie gut die erblindeten Mäuse mithilfe ihrer anderen Sinne in Orientierungstests abschnitten, um Rückschlüsse auf die Gedächtnisleistung der Tiere ziehen zu können.

• Nach dem Erblinden veränderte sich die Dichte von Neurotransmitterrezeptoren im Hippocampus, der wichtigsten Gedächtnisstruktur des Gehirns. 

• In den folgenden Monaten veränderte sich die Dichte der Neurotransmitter auch im visuellen Cortex, in dem die Informationen des Sehsinns eingehen, und zusätzlich in den Arealen der Großhirnrinde, die die Informationen der anderen Sinne verarbeiten.

Die Orientierungsaufgabe forderte den Hippocampus der Mäuse.

Die erblindeten Tiere schnitten schlechter ab als die gesunden.

Außerdem war die synaptische Plastizität im Hippocampus in dieser Zeit beeinträchtigt.

„Unmittelbar nach dem Erblinden versucht das Gehirn, die fehlenden Signale zu detektieren, indem es seine Empfindlichkeit für visuelle Signale steigert“, erklärt Denise Manahan-Vaughan, die die Studie geleitet hat.

Wenn das nicht gelingt, beginnt der Prozess der gesamten Reorganisation der sensorischen Areale, die durch Veränderungen der Dichte und Funktion von Neurotransmitterrezeptoren im Gehirn unterstützt werden.

„Das ist anstrengend für das Gehirn, und während dieser Phase wird die Fähigkeit des Hippocampus, r ä u m l i c h e Erfahrungen zu speichern, offenbar erschwert“, so Manahan-Vaughan weiter.

Förderung

Die Studie wurde durch den Sonderforschungsbereich 874 (SFB 874) der Deutschen Forschungsgemeinschaft gefördert. Der SFB 874 „Integration und Repräsentation sensorischer Prozesse“ besteht seit 2010 an der Ruhr-Universität Bochum. Die Forscherinnen und Forscher beschäftigten sich mit der Frage, wie sensorische Signale neuronale Karten generieren, und daraus komplexes Verhalten und Gedächtnisbildung resultiert.

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Prof. Dr. Denise Manahan-Vaughan
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Dr. Julia Weiler

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Originalpublikation:

Mirko Feldmann, Daniela Beckmann, Ulf T. Eysel, Denise Manahan-Vaughan: Early loss of vision results in extensive reorganization of plasticity-related receptors and alterations in hippocampal function that extend through adulthood, in: Cerebral Cortex, 2018, DOI: 10.1093/cercor/bhy297

Chronische Entzündungen: Berauschende Wirkung von Cannabis: Endocannabinoide

Medizin am Abend Berlin Fazit: Teufelskreis führt zu Verlust von Gehirnzellen im Alter

Der so genannte CB1-Rezeptor ist für die berauschende Wirkung von Cannabis verantwortlich. 

Zusätzlich dient er aber wohl auch als eine Art „Sensor“, mit dem Neuronen die Aktivität bestimmter Immunzellen im Gehirn messen und kontrollieren. 

In diese Richtung deutet zumindest eine aktuelle Studie der Universität Bonn. 

• Fällt der Sensor aus, können chronische Entzündungen die Folge sein – vermutlich der Auftakt zu einem gefährlichen Teufelskreis. 

Die Publikation ist online in der Zeitschrift „Frontiers in Molecular Neuroscience“ erschienen. 


Dr. Andras Bilkei-Gorzo und seine Kollegen haben einen Weg aufgeklärt, über den Endocannabinoide entzündliche Reaktionen im Gehirn dämpfen.
© Foto: Kerstin Nicolai/Uni Bonn
 
Bei der Hirn-Alterung spielt die Aktivität der so genannten Mikrogliazellen eine wichtige Rolle.

Diese sind Teil der Immunabwehr im Gehirn: 

• Sie spüren zum Beispiel Bakterien auf und verdauen sie, eliminieren aber auch erkrankte oder defekte Nervenzellen. 
• Über Botenstoffe informieren sie zudem andere Abwehrzellen und setzen so eine konzertierte Aktion in Gang, um das Denkorgan zu schützen: eine Entzündung.

Dieser Schutzmechanismus hat unerwünschte Begleiterscheinungen; so kann er auch Schäden in gesundem Hirngewebe anrichten.

Entzündungen werden daher in der Regel streng kontrolliert. 

„Man weiß, dass dabei die so genannten Endocannabinoide eine wichtige Rolle spielen“, erklärt Dr. Andras Bilkei-Gorzo vom Institut für Molekulare Psychiatrie der Universität Bonn.  


„Das sind vom Körper gebildete Botenstoffe, die quasi als Brems-Signal wirken: Sie unterbinden die entzündliche Aktivität der Gliazellen.“

Endocannabinoide entfalten ihre Wirkung, indem sie an spezielle Rezeptoren binden. Davon gibt es zwei verschiedene Sorten, CB1 und CB2 genannt. „Mikrogliazellen haben jedoch so gut wie keine CB1-Rezeptoren“, betont Bilkei-Gorzo. „Sie sind daher auf dem CB1-Ohr taub. Und dennoch reagieren sie auf die entsprechenden Brems-Signale – warum, war bislang rätselhaft.“

Neuronen als „Mittelsmänner“

Die Bonner Wissenschaftler konnten nun Licht ins Dunkel bringen. Demnach sprechen die Brems-Signale nicht direkt zu den Gliazellen, sondern über Mittelsmänner – eine bestimmte Gruppe von Neuronen. Denn diese verfügt über eine große Zahl von CB1-Rezeptoren. „Wir haben Labormäuse untersucht, in denen der Rezeptor bei diesen Neuronen ausgeschaltet war“, erklärt Bilkei-Gorzo. „In den Tieren war die entzündliche Aktivität der Mikrogliazellen dauerhaft erhöht.“

In Kontrollmäusen mit funktionsfähigem CB1-Rezeptor waren die hirneigenen Abwehrtruppen dagegen im Normalfall inaktiv. Das änderte sich erst, wenn es Anzeichen für eine Infektion gab. „Wir nehmen aufgrund unserer Ergebnisse an, dass die Neuronen die Aktivität der Mikrogliazellen kontrollieren“, sagt Bilkei-Gorzo. „Ob das in Menschen ebenfalls so ist, können wir allerdings noch nicht sagen.“

In Mäusen könnte das Ganze folgendermaßen ablaufen: Sobald Mikrogliazellen einen bakteriellen Angriff oder einen Defekt entdecken, schalten sie in den Entzündungs-Modus. Sie beginnen dann auch damit, selbst Endocannabinoide zu produzieren. Diese aktivieren den CB1-Rezeptor der Neuronen in ihrer Nachbarschaft. Dadurch informieren sie die Nervenzellen darüber, dass gerade im Gehirn eine Abwehrschlacht tobt. Die Neuronen können dann gegebenenfalls die Immunreaktion zügeln. Dazu produzieren sie Proteine, die an ihre Oberfläche wandern und dort Kontakt zu den Mikrogliazellen aufnehmen. Als Folge fahren diese ihre Entzündungsreaktion wieder herunter. Ähnliche Regulations-Mechanismen scheint es auch bei einer anderen Sorte von Gliazellen zu geben, den Astro-Gliazellen, wie die Wissenschaftler zeigen konnten.

Im Alter, aber auch bei Demenzerkrankungen wie Alzheimer, bildet das Hirn immer weniger Endocannabinoide. 

Dadurch komme es möglicherweise zu einer Art Teufelskreis, vermutet Bilkei-Gorzo:

• „Da die neuronalen CB1-Rezeptoren nicht mehr genügend aktiviert werden, sind die Gliazellen fast ständig im Entzündungsmodus. 

• Als Folge sterben weitere Neuronen ab, so dass die Immunreaktion nun noch weniger gebremst wird.“

Eventuell lässt sich dieser Teufelskreis mit Medikamenten durchbrechen.

So hofft man unter anderem, mit Hilfe von Cannabis das Fortschreiten einer Demenz verlangsamen zu können. 

• Denn dessen Inhaltsstoff, das Tetrahydrocannabinol (THC), ist ein starker Aktivator des CB1-Rezeptors – und zwar auch in Dosen, die so gering sind, dass sie keinen Rausch verursachen. 

Im vergangenen Jahr konnten die Bonner Forscher bereits zusammen mit Kollegen aus Israel zeigen, dass Cannabis bei Mäusen die Alterungsprozesse im Gehirn umkehren kann.





Dr. Andras Bilkei-Gorzo und seine Kollegen haben einen Weg aufgeklärt, über den Endocannabinoide entzündliche Reaktionen im Gehirn dämpfen.
© Foto: Kerstin Nicolai/Uni Bonn

Publikation: Frank Ativie, Joanna A. Komorowska, Eva Beins, Önder Albayram, Till Zimmer, Andreas Zimmer, Dario Tejera, Michael Heneka und Andras Bilkei-Gorzo: Cannabinoid 1 Receptor Signaling on Hippocampal GABAergic Neurons Influences Microglial Activity; Frontiers in Molecular Neuroscience

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Originalpublikation:

https://doi.org/10.3389/fnmol.2018.00295

 

CAVE: Dein Frühstück morgen: Tyrosinkonzentration - Neurotransmitter Dopamin

Medizin am Abend Berlin Fazit: Kohlenhydrate vs. Proteine: Frühstückszusammensetzung beeinflusst soziales Entscheidungsverhalten

Die Zusammenstellung von Makronährstoffen bei einer Mahlzeit beeinflusst, wie Menschen sich in sozialen Situationen entscheiden. 

• Forscher eines interdisziplinären Teams in Lübeck untersuchten den Einfluss des Frühstücks in Bezug auf soziales Entscheidungsverhalten. 

• Teilnehmer, die zum Frühstück mehr Kohlenhydrate und weniger Proteine zu sich nahmen, neigten eher dazu, Ungerechtigkeit abzulehnen. 

• Sie reagierten auf „unfaire Angebote“ sensibler als diejenigen, die proteinlastiger frühstückten. 

Was diese Erkenntnisse über unausgewogenes Frühstück für Essensangebote in Kitas, Schulen und Kantinen bedeuten könnte, diskutierten Experten auf einer Pressekonferenz am 28. Juni 2018 in Berlin. 
 
Makronährstoffe, also Kohlenhydrate, Fette und Proteine, sind Bestandteile der Nahrung, aus denen der Körper Energie gewinnt. Jede Mahlzeit variiert in der Zusammensetzung dieser Bausteine. 

Die Zusammensetzung der Makronährstoffe steuert den Aminosäure-Haushalt und dieser wiederum bestimmt mit, welche Botenstoffe – also Neurotransmitter – im Gehirn zur Verfügung stehen. 

Das ist seit einigen Jahren bekannt. „Biochemische Prozesse beeinflussen unser Verhalten. Bislang hatten wir jedoch keine Erkenntnisse darüber, in welchem Maß diese nahrungsinduzierten Veränderungen bei den Botenstoffen im Gehirn auftreten und ob sie das Verhalten messbar verändern“, sagt Professor Dr. med. Sebastian M. Schmid, stellvertretender Klinikdirektor Medizinische Klinik 1, Leiter Endokrinologie, Diabetologie, Internistische Adipositasmedizin an der Universität zu Lübeck.

Um der Frage, wie die Ernährung soziales Verhalten beeinflusst, auf den Grund zu gehen, bildete sich in Lübeck ein interdisziplinäres Forscherteam, zu dem neben Schmid auch die Psychologin Professor Dr. Soyoung gehörte. Sozialpsychologische Tests, kombiniert mit medizinischen Analysemethoden, bildeten das Gerüst für zwei aufeinander aufbauende Studien, in denen herausgefunden werden sollte, inwieweit die tägliche Nahrung das soziale Verhalten bestimmt.

Bei beiden Studien stand das Frühstück im Mittelpunkt, da es nüchtern eingenommen wird und Ergebnisse damit nicht durch vorangegangene Mahlzeiten verfälscht werden konnten.

An der ersten Studie nahmen 87 Probanden teil. Bei dieser Onlinestudie gaben die Teilnehmer am späten Vormittag an, was sie an diesem Morgen zum Frühstück gegessen hatten. Dann sollten sie in einem Test, dem sogenannten Ultimatum Game (UG), auf ein „unfaires Angebot“ eines virtuellen Gegenspielers reagieren. Beim UG, einem Spiel für zwei Akteure, geht es darum, eine Geldsumme untereinander zu teilen. Dabei macht die eine Person einen Vorschlag, den die andere dann entweder akzeptieren oder ablehnen kann; geschieht letzteres, dann bekommt keiner der beiden etwas. Die Entscheidung hängt vor allem damit zusammen, ob das Angebot als „fair“ oder „unfair“ empfunden wird. „Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass es einen Zusammenhang zwischen der Makronährstoffkomposition des Frühstücks und der Reaktion der Probanden auf unfaire Angebote gab“, so Schmid. J

Je höher der berichtete Anteil an Kohlenhydraten im zurückliegenden Frühstück war, desto sensibler reagierten die Probanden auf „unfaire Angebote“.

Unter Laborbedingungen, randomisiert und kontrolliert, wurde dann eine zweite Studie mit insgesamt 24 Probanden durchgeführt. Nun ging es darum, auch die biochemische Seite zu erfassen. Die Probanden erhielten an zwei verschiedenen Tagen dabei einmal ein Frühstück mit einem sehr hohen Kohlenhydratanteil von 80 Prozent (Protein zehn Prozent, Fett zehn Prozent) und in der anderen Versuchsanordnung ein Frühstück mit gleichem Kaloriengehalt und einer Makronährstoffzusammensetzung gemäß den Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Ernährung: Kohlenhydrat 50 Prozent, Protein 25 Prozent und Fett 25 Prozent. Drei Stunden nach dem Verzehr des Frühstücks wurden verschiedene neurokognitive Tests durchgeführt, darunter auch das Ultimatum Game. Durch Blutuntersuchungen ermittelten die Forscher dann relevante stoffwechselbedingte und hormonelle Parameter. „Die Laborstudie konnte die Ergebnisse der ersten Studie bestätigen:

Abhängig vom Kohlenhydratanteil im Frühstück reagierten Probanden unterschiedlich auf unfaire Angebote. „Nach einem Frühstück mit hohem Kohlenhydratanteil waren die Probanden sehr viel empfindlicher gegenüber unfairen Angeboten als in der Versuchsbedingung mit einer ausgeglichenen Makronährstoffkomposition“, fasst Schmid zusammen.

• Keine Rolle scheint der nach dem Essen gemessene Blutzuckerspiegel zu spielen. 

• Einzig das nach dem Essen veränderte Profil der zirkulierenden neutralen Aminosäuren („large neutral amino acids“/lange neutrale Aminosäuren, LNAA) konnte das veränderte Entscheidungsverhalten der Probanden erklären. 

„Damit konnten wir verlässlich das Gerechtigkeitsverhalten der Probanden in statistischen Modellen vorhersagen“, betont Schmid. 

• Je höher der Kohlenhydratanteil und entsprechend niedriger der Proteinanteil war, umso niedriger waren die Tyrosinspiegel im Blut der Probanden. 
• Die Tyrosinkonzentration im Blut lässt wiederum auf die Konzentration des Neurotransmitters Dopamin im Gehirn schließen.

Für Professor Dr. med. Matthias M. Weber, Mediensprecher der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie (DGE), zeigen diese Ergebnisse interdisziplinärer Forschung deutliche Ansätze zur „Anwendung in der Praxis“ und werfen einige ganz alltagspraktische Fragen auf:

„Wenn wir ableiten können, dass ein extrem unausgewogenes Verhältnis von Kohlenhydraten zu Proteinen in einer Mahlzeit direkt das Verhalten beeinflusst, dann sollte dem Thema ‚Ausgewogenheit der Nahrungszusammensetzung‘ mehr Gewicht beigemessen werden“. 

Ob Diäten wie „low carb“, die einen stark reduzierten Kohlenhydratanteil fordern, oder Kantinen- und Schulessen, das noch immer häufig kohlenhydratlastig ist, Mahlzeiten sollten auf den Prüfstand, was weitere Studien in diesem spannenden und interdisziplinären wissenschaftlichen Gebiet unverzichtbar mache, so Weber.

Auf der gemeinsamen Pressekonferenz der beiden Fachgesellschaften am 28. Juni 2018 in Berlin standen neben seltenen Hormonerkrankungen und Diabetes auch die Themen Ökonomisierung in der Medizin sowie Studium und Ausbildung von Diabetologen auf der Agenda.

Literatur:
Park, S., Schmid, S. M. Wie unsere Nahrung unser soziales Entscheidungsverhalten beeinflusst, Nutrition-News, Jahrgang 15, Ausgabe 1/18, Seite 7-8.
Strang, S., Hoeber, C., Uhl, O., Koletzko, B., Münte, T. F., Lehnert, H., Dolan, R. J., Schmid, S. M., Park, S.O. Impact of nutrition on social decision making. PNAS June 20, 2017. 114 (25) 6510-6514; Artikel


„Sparzwang, Lehrstuhlschließungen und fehlende Experten:
Was tun Endokrinologen/Diabetologen dagegen?“

Eine herausfordernde Therapie: Wenn Diabetes auf andere Hormonerkrankungen wie Cushing oder Akromegalie trifft
Professor Dr. med. Matthias M. Weber
Leiter der Endokrinologie und Diabetologie der Universitätsmedizin Mainz und Mediensprecher der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie (DGE)

Medizin geht vor Ökonomie: Was kann der Klinikkodex für die stationäre Diabetologie bewirken?
Professor Dr. med. Dirk Müller-Wieland
Medizinische Klinik I, Universitätsklinikum der RWTH Aachen und Präsident der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG)

Ernährung und soziale Entscheidungen: Welchen Einfluss hat das Essen auf unser Verhalten?
Professor Dr. med. Sebastian M. Schmid
Stellvertretender Klinikdirektor Medizinische Klinik 1, Leiter Endokrinologie, Diabetologie, Internistische Adipositasmedizin, Universität zu Lübeck

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Metabolisches Syndrom - Fettsäuresynthese: Hormone und Botenstoffe

Medizin am Abend Berlin Fazit: Rätsel um Fettsäurestoffwechsel gelöst: Form eines Enzyms steuert seine Aktivität

Fette sind für unseren Körper lebensnotwendig. 

Kernbestandteile aller Fette sind die Fettsäuren. 

Ihre Herstellung wird von dem Enzym ACC in die Wege geleitet. 

Forscher vom Biozentrum der Universität Basel haben nun erstmals zeigen können, wie sich das Enzym ACC zu verschiedenen Fasern zusammenlagert. 

Die Art der Faser, so die Forscher in «Nature», steuere die Enzymaktivität und damit die Fettsäureproduktion. 

Rätsel um Fettsäurestoffwechsel gelöst: Form eines Enzyms steuert seine Aktivität ACC-Fasern regulieren die Enzymaktivität und kontrollieren so die Fettsäureproduktion.
Universität Basel, Biozentrum
 
Fett ist nicht gleich Fett.  

Es gibt die unterschiedlichsten Arten von Fetten. 

• Sie dienen als Brennstoff und Energiespeicher, sind Baustoffe für Zellmembranen, Hormone und Botenstoffe. 

Trotz der Vielfalt der Fette werden die darin enthaltenen Fettsäuren aus ein und demselben Ausgangsstoff hergestellt.

• Und nur ein einziges Enzym produziert diesen: die Acetyl-CoA-Carboxylase, kurz ACC. Das Enzym ist damit der Dreh- und Angelpunkt der Fettsäuresynthese.

Das Enzym selbst und seine Funktion im Stoffwechsel sind seit fast sechzig Jahren bekannt. Bereits seit langem findet man in Biochemielehrbüchern unscharfe Aufnahmen von Fasern, zu denen sich ACC Enzyme zusammengelagert haben. Doch das «Wie» und «Wozu» der Faserbildung war bislang ungeklärt.

In einer aktuellen Studie schärft nun ein Forscherteam um Prof. Timm Maier vom Biozentrum der Universität Basel das Bild. «Wir konnten erstmals den Aufbau der ACC-Fasern entschlüsseln und dessen Einfluss auf die Enzymaktivität aufzeigen», berichtet Maier. «Damit haben wir ein lange ungelöstes Rätsel im Stoffwechsel geklärt.»

Schrittmacher der Fettsäuresynthese

ACC ist eine wichtige Stellschraube im Stoffwechsel, es ist das Schrittmacherenzym der Fettsäureproduktion. Die Aktivität des Enzyms ist aussergewöhnlich aufwändig reguliert. Nur etwa die Hälfte der ACC besteht aus enzymatischen Bestandteilen, die chemische Reaktionen katalysieren.

Die andere Hälfte des Enzyms ist rein für die Kontrolle der Aktivität zuständig. Sie fungiert als Sensor für den Bedarf an ACC Produkten und dient als An- und Ausschalter des Enzyms.

Form von ACC bestimmt Enzymaktivität

ACC ist nicht immer gleich aktiv. Je nachdem in welcher Form das Enzym vorliegt, ist seine Aktivität hoch oder niedrig.

• So bringen Stoffwechselprodukte, die einen Kohlenhydratüberschuss signalisieren, ACC in einen aktiven Zustand. 

«Dabei lagern sich Dutzende ACC-Enzyme zu einer Faser zusammen», sagt Maier. «In der Faser nimmt jedes Enzym eine stabile Form an, in der die enzymatischen Bereiche zueinander ausgerichtet sind. Nur so kann ACC chemische Reaktionen ausführen und die Fettsäureproduktion ankurbeln.  

Ist ACC nicht in eine Faser eingebunden, sind die enzymatischen Abschnitte beweglich und arbeiten nicht produktiv zusammen.»

Auch ein Ausschalten der ACC kann durch Faserbildung erfolgen. Dabei zwingen Kontrollfaktoren die ACC zur Bildung einer inaktiven Faser, in der die enzymatischen Bereiche der ACC strikt voneinander getrennt sind. Die vielfältige Regulation über die Veränderung der Form des Enzyms ist einzigartig und war vorher nicht verstanden.

ACC als Zielstruktur für Wirkstoffe

Aufgrund seiner zentralen Stellung im Stoffwechsel ist ACC ein wichtiges Zielmolekül für die Entwicklung von Medikamenten. Bei der Bekämpfung von Virus- und Krebserkrankungen könnte ACC als Angriffspunkt dienen. Denn membranumhüllte Viren oder sich rasant vermehrende Krebszellen benötigen besonders viele Fettsäuren als Membranbausteine.

• ACC bietet auch einen Ansatzpunkt zur Behandlung von Entgleisungen des Stoffwechsels, zusammengefasst unter dem Namen «Metabolisches Syndrom», die das Risiko für Diabetes und Kreislauferkrankungen erhöhen. 

Die Studie zeigt nun ganz neue Ansätze für die Entwicklung von Hemmstoffen, die spezifisch in die Faserbildung und Aktivierung von ACC eingreifen und so auch die Fettsäuresynthese drosseln.

Originalbeitrag

Moritz Hunkeler, Anna Hagmann, Edward Stuttfeld, Mohamed Chami, Yakir Guri, Henning Stahlberg, Timm Maier
Structural basis for regulation of human acetyl-CoA carboxylase
Nature (2018), doi: 10.1038/s41586-018-0201-4

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Zentralnervensystem: Myelinschicht/Myelinhülle - Fortsätze von Nervenhzellen

Medizin am Abend Berlin Fazit: Bildung und Reparatur der Myelinschicht um Nervenfasern erstmals „live“ untersucht

• Die Fortsätze von Nervenzellen sind von einer Myelinschicht umgeben. 

Ein Team der Technischen Universität München (TUM) hat erstmals „live“ beobachtet, wie sie gebildet wird, und wie Schäden repariert werden. 

Dabei zeigte sich, dass charakteristische Muster der Myelinschicht früh festgelegt werden. 

Bei Bedarf können sie sich jedoch anpassen, vermutlich gesteuert von den Nervenzellen selbst.
 

• Die Myelinhülle um Fortsätze von Nervenzellen (Axone) lässt sich mit der Isolation um elektrische Kabel vergleichen. 

• Myelin schirmt das Axon ab und macht eine schnelle Übertragung von elektrischen Signalen erst möglich. Wird die Isolierung beschädigt, beispielsweise bei Erkrankungen wie Multipler Sklerose, kann es zu schweren Ausfallerscheinungen kommen.

Myelinsegmente bestimmen Übertragungsgeschwindigkeit

Das Myelin bildet allerdings keinen durchgängigen Schlauch um das Axon, sondern ist in Segmente unterteilt. Diese können unterschiedlich lang sein und sind jeweils durch sogenannte Ranviersche Schnürringe voneinander getrennt.

Im komplexen Netzwerk des Zentralnervensystems geht es nicht darum, alle Verbindungen so schnell wie möglich zu machen. Entscheidend ist vielmehr das Feintuning: Impulse müssen zum exakt richtigen Zeitpunkt am richtigen Ort sein. 

• Wie schnell Informationen durch ein Axon übertragen werden, wird auch durch die Zahl und Länge der Segmente beeinflusst.

Muster bleiben stabil

Der Körper von Menschen und Tieren ist zumindest teilweise in der Lage, beschädigte Myelinhüllen zu reparieren. Dr. Tim Czopka, Neurowissenschaftler an der TUM, hat diesen Prozess erstmals „live“ beobachtet. Durch eigens entwickelte Markierungssubstanzen konnten er und sein Team sichtbar machen, wie Myelinsegmente um Axone im Rückenmark von Zebrafischen gebildet werden. 

Dabei stellten sie fest: Charakteristische Muster mit unterschiedlich langen Myelinsegmenten entlang eines Axons werden innerhalb weniger Tage nach dem Beginn der Myelinbildung festgelegt. Danach wachsen die Segmente zwar weiterhin – schließlich wächst auch der Körper des Fisches – das Muster bleibt aber erhalten.

In einem nächsten Schritt zerstörten Tim Czopka und sein Team gezielt einzelne Segmente. „Dabei erlebten wir eine Überraschung“, sagt Czopka. „Nach der Zerstörung begann die Myelinschicht, sich dynamisch zu verändern. Am Ende war der Schaden repariert und das ursprüngliche Muster in den meisten Fällen wieder hergestellt.“ Der Wiederaufbau folgte einem festen Schema: 

Zunächst dehnten sich die benachbarte Segmente aus, wie um die Lücke zu schließen. Dann wuchs zwischen ihnen ein neues Segment und sie schrumpften wieder auf ihre ursprüngliche Größe zurück.

Axone beeinflussen Segmentbildung

Daraus ergibt sich eine wichtige Frage: Wer steuert Entstehung und Wiederherstellung des Segmentmusters? 

„Unsere Beobachtungen legen nahe, dass nicht die myelinbildenden Zellen, die Oligodendrozyten, sondern die Axone bestimmen, wo Myelin gebildet wird“, sagt Tim Czopka. „Man könnte sagen, dass sie am besten wissen, welches Muster für die ideale Übertragungsgeschwindigkeit benötigt wird.“

• Derzeit erforschen er und sein Team, wie sich die Segmentmuster durch gezielt ausgelöste Nervenzellaktivität und dabei ausgeschüttete Botenstoffe verändern. 

„Wenn wir die Rolle der Axone bei der Myelinregeneration verstehen, könnten sich neue Ansätze ergeben, um sie zu steuern“, erläutert Czopka. „Das wäre beispielsweise für die Behandlung von Erkrankungen wie Multipler Sklerose relevant.“

Publikation:

F. Auer, S. Vagionitis, T. Czopka, “Evidence for Myelin Sheath Remodeling in the CNS Revealed by In Vivo Imaging”, Current Biology (2018). DOI: 10.1016/j.cub.2018.01.017.

Volltext (Open Access):
http://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(18)30019-8

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Dr. Tim Czopka
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Mehr Informationen:

Dr. Tim Czopka leitet eine Emmy-Noether-Nachwuchsforschungsgruppe am Institut für Zellbiologie des Nervensystems der TUM. Das aktuelle Forschungsprojekt wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) finanziert. Seit 2016 fördert der Europäische Forschungsrat (ERC) Czopkas Forschung mit einem ERC Starting Grant. Tim Czopka ist Mitglied des Exzellenzclusters für Systemneurologie, SyNergy.

Profil Dr. Tim Czopka: https://www.professoren.tum.de/tum-junior-fellows/c/czopka-tim

Forschungsgruppe: https://www.czopka-lab.de/

Institut für Zellbiologie des Nervensystems: http://www.neuroscience.med.tum.de

Exzellenzclusters SyNergy: http://www.synergy-munich.de/index.html

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Zeitrafferaufnahme der Myelinbildung um ein Axon

http://www.cell.com/action/showImagesData?pii=S0960-9822%2818%2930019-8 

Weitere Kurzvideos zur Studie

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Vor der FeM - Freiheitsentziehende Maßnahmen: Werdenfelser Weg beachten und Neurotransmitter Labor erheben + Elektrolyte

Medizin am Abend Berlin Fazit: Mehr als nur Gedächtnis: 

Botenstoffe kontrollieren die Wanderung von Nervenzellen

Einige Botenstoffe im Gehirn entscheiden nicht nur über unsere Stimmungslage, Gedächtnisleistung oder Bewegungskoordination, sie sind auch an der Bildung des Gehirns während der Embryonalentwicklung beteiligt. 

• Diese speziellen Neurotransmitter kontrollieren die Wanderung der Nervenzellen und können ihre Geschwindigkeit beeinflussen. 

Zu diesem Forschungsergebnis kommen die Neurobiologen Dr. Ulrike Theisen und Prof. Reinhard Köster sowie der Genetiker Prof. Ralf Schnabel von der Technischen Universität Braunschweig und haben dies nun in der Fachzeitschrift „PLOS Biology“ veröffentlicht. 


Ulrike Theisen/TU Braunschweig
 
Die Wirkung verschiedener Botenstoffe auf das Gehirn von Erwachsenen, etwa bei der Kommunikation von Nervenzellen, ist gut untersucht.  

Über den Einfluss der so genannten Neurotransmitter im embryonalen Gehirn ist weniger bekannt. 

Einen Beitrag zum besseren Verständnis grundlegender Abläufe bei der individuellen Gehirnentwicklung leisten nun die Ergebnisse von Forscherinnen und Forscher aus der Neurobiologie und der Genetik sowie aus Informatik und Vibroakustik an der TU Braunschweig.

Wanderung von Nervenzellen
Nervenzellen müssen bei der Entwicklung des Klein- und Hinterhirns zu einem bestimmten Zeitpunkt vom Ort ihrer Entstehung zum Ort ihrer Wirkung aktiv migrieren. Auf dieser Wanderung durch das embryonale Gehirn bilden sich die Zellen um und werden zu funktionellen Neuronen. „Zunächst war nicht klar, ob die Neurotransmitter bei der Migration, bei der Differenzierung oder bei der Ausformung der nerven-typischen Zellgestalt eine Rolle spielen könnten“, erklärt Erstautorin Dr. Ulrike Theisen.

Modernes minimalinvasives Mikroskopie-Verfahren
Das fachübergreifende Forschungs-Team näherte sich dieser Frage mit genetischen Methoden und optischen Analyseverfahren. Mithilfe eines minimalinvasiven, modernen Mikroskopie-Verfahrens konnten migrierende Nervenzellen unter verschiedenen Testbedingungen in lebenden Zebrafisch-Embryonen beobachtet werden. Sie eigenen sich besonders als Tiermodell für das menschliche Nervensystem. Da die Fische durchsichtig sind, können die Neuronen während der Migration gut beobachtet werden, ohne den Embryo zu beeinträchtigen.

Genetische Sensoren zeigen Neuronen-Wanderung

• Mit Hilfe von neuen genetischen Sensoren konnte das Forschungs-Team zunächst eine erhöhte intrazelluläre Calcium-Konzentration der Neuronen sichtbar machen, eine Reaktion der Zellen auf die Neurotransmitter. 

Medizin am Abend ZusatzFachThema: Labor von Selen  

Anschließend identifizierten sie die beteiligten Neurotransmitter, indem die Neuronen bei ihrer Wanderung gefilmt und gefilmt und die Bewegung vermessen wurde.

Neurotransmitter regeln die Geschwindigkeit
Durch die Analyse der Gewebeänderung auf Grund des Embryonenwachstums ermittelten die Forscher zudem die Geschwindigkeit der Neuronen. Sie stellten fest, dass die Botenstoffe nur die Geschwindigkeit, aber nicht die Richtung der Wanderung beeinflussen. Allerdings beeinflussen einige Neurotransmitter nur in bestimmten Bereichen des Klein- und Hinterhirns die Geschwindigkeit.

Sie sind entweder als Beschleuniger oder Bremser aktiv. 

Professor Köster erklärt:

„Wie im Straßenverkehr können wir für das Kleinhirn eine Karte mit einzelnen Geschwindigkeitsabschnitten erstellen, die durch Neurotransmitter gesteuert werden. So werden Nervenzellen in der Nähe ihres Zielortes wie in einer 30er-Zone abgebremst.“

Beitrag zum Verständnis der individuellen Gehirnentwicklung
Die Ergebnisse des Braunschweiger Forschungs-Teams tragen zum Verständnis der grundlegenden Abläufe der individuellen Gehirnentwicklung bei.

„Das ist umso wichtiger, als beim Menschen Störungen in der Nervenzell-Migration zu schweren neurologischen Erkrankungen und psychischen Beeinträchtigungen führen können“, erklärt Prof. Schnabel vom Institut für Genetik der TU Braunschweig. 

Wie diese Signale nun in das Zellinnere auf die Beweglichkeit der Zellen übertragen wird, ist die nächste herausfordernde Frage, der sich die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler stellen wollen.


Der Zebrafisch wird als Modellorganismus zur Untersuchung der Gehirnentwicklung eingesetzt. Die Embryos sind durchsichtig und erlauben lichtmikroskopische Untersuchungen am lebenden Tier.
Jonas Vogel/TU Braunschweig

Zur Publikation
Theisen U, Hennig C, Ring T, Schnabel R, Köster RW (2018) Neurotransmitter-mediated activity spatially controls neuronal migration in the zebrafish cerebellum. PLoS Biol 16(1): e2002226. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.2002226

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Chemotherapie - Tumorwachstum

Medizin am Abend Berlin Fazit: Interleukine - Krebsantreiber im Doppelpack

Neue Studie von Forschern der LMU-Medizin entlarvt, wie Tumorzellen Botenstoffe des Immunsystems für ihre eigenen Zwecke umprogrammieren. 
 
Die Krebsentstehung ist ein komplexes Phänomen.

Dabei spannen viele Tumoren auch das Immunsystem ein – also ein System, das eigentlich unter anderem der Abwehr bösartiger Geschwulste dient. 

Auf welche Weise Krebszellen das schaffen, beginnen Forscher erst allmählich zu begreifen.

Wissenschaftler der LMU-Medizin haben jetzt einen wichtigen Mechanismus beschrieben.

„Wir haben gezeigt, wie zwei wichtige Botenstoffe des Immunsystems zusammenwirken, um einen Tumor aggressiver und schneller wachsen zu lassen“, erklärt Studienleiter und Privat-Dozent Dr. Sebastian Kobold von der Abteilung für Klinische Pharmakologie am LMU-Klinikum.

Interleukin-22, kurz IL-22, ist einer dieser Botenstoffe, der in jüngster Zeit für Furore in der medizinischen Fachwelt gesorgt hat. 

In Dutzenden Studien haben Forscher weltweit Daten gesammelt, wonach IL-22 wichtig für das Wachstum fast aller sogenannten soliden Tumoren wie Brust-, Lungen- oder Darmkrebs ist. Je mehr IL-22 sich in einem Krebsherd oder seiner Umgebung befindet, desto schneller gedeiht er und desto geringer sind die Überlebenschancen der Patienten.

Seit längerem wissen die Forscher, dass sich alle möglichen Zellen und Botenstoffe um einen Tumorherd versammeln: T-Zellen und „Fresszellen“ finden sich in Scharen und verschiedene Botenstoffe wie etwa Interleukin-1 (IL-1) oder eben IL-22. Wahrscheinlich wandern sie ein, um einen Tumor gemäß ihrer Aufgabe zu vernichten. Doch der Schuss geht oft nach hinten los: Den Krebszellen gelingt es, ihre Feinde umzuprogrammieren und damit ihre eigene Vermehrung anzutreiben. Die Münchner Forscher wollten nun wissen, wie die Produktion von IL-22 zustande kommt.

In einer Serie von Experimenten mit menschlichen Tumorzellen und in Versuchen mit Mäusen haben die Forscher nachgewiesen:

Die „Fresszellen“ und die Tumorzellen selbst stellen Interleukin-1 her.

Das IL-1 wandert zu den T-Zellen in der Tumorumgebung, dockt dort an und „startet so in den T-Zellen die Produktionsmaschinerie für IL-22“, wie Kobold es ausdrückt. IL-22 wirkt dann auf die Tumorzellen ein und setzt etliche Prozesse in Gang.

Sie machen den Tumor aggressiver und auch resistent gegenüber der Chemotherapie.

Die Resultate der LMU-Mediziner erklären, wie bestimmte Medikamente funktionieren, die gerade in klinischen Studien mit Brustkrebspatientinnen und Lungenkrebspatienten getestet werden.

Diese Substanzen wurden ursprünglich für die Therapie entzündlicher Erkrankungen wie Rheuma entwickelt.

Sie blockieren den Effekt von Interleukin-1. „Darüber hinaus könnte es aufgrund unserer Ergebnisse interessant sein, Substanzen zu suchen, die IL-22 blockieren“, betont Sebastian Kobold.

Zwar mindern die IL-1-Blocker das Tumorwachstum, allerdings kann die dauerhafte Behandlung mit solchen Medikamenten zu schweren Infektionen führen. 

• Denn IL-1 ist für die Abwehr von Viren und Bakterien unerlässlich. IL-22 ist weniger wichtig für den Kampf gegen Erreger. 

Somit dürften die Nebenwirkungen eines IL-22-Blockers geringer ausfallen.

„Wir wollen jetzt herausbekommen“, welche molekularen Prozesse IL-22 in den Tumorzellen auslöst“, sagt Kobold. So könnten sich eines Tages weitere Ansatzpunkte für neue Medikamente gegen den Krebs ergeben.

Literatur:

Cornelia Voigt und andere, Cancer cells induce interleukin-22 production from memory CD4+ T cells via interleukin-1 to promote tumor growth, Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Nov 17. pii: 201705165. doi: 10.1073/pnas.1705165114. [Epub ahead of print]

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Ortsgedächtnis: Gasförmige Neurotransmitter und Dein Blutdruck

Medizin am Abend Berlin Fazit: Sicherungskopie im Zentralhirn: Wie Fruchtfliegen ein Ortsgedächtnis bilden

Gasförmige Neurotransmitter spielen wichtige Rolle für das kurzfristige Ortsgedächtnis von Drosophila / Biochemische Prozesse entschlüsselt 

Wenige Ringneurone (grün) im Zentralhirn der Fliege (magenta) enthalten das visuelle Orientierungsgedächtnis Foto/©: AG Strauss, JGU
 
Insekten besitzen ein Gedächtnis zur Orientierung im Raum, as ihnen bei einer kurzen Ablenkung hilft, sich an den ursprünglichen Weg zu erinnern. 

Wissenschaftler der Johannes Gutenberg-Universität Mainz (JGU) haben bei der Fruchtfliege Drosophila melanogaster untersucht, wie dieses Arbeitsgedächtnis auf biochemischer Ebene funktioniert. 

Sie haben dabei zwei gasförmige Botenstoffe gefunden, die für die Signalvermittlung in den Nervenzellen eine wichtige Rolle spielen: Stickoxid und Schwefelwasserstoff.

Das kurzzeitige Arbeitsgedächtnis wird über die Botenstoffe in wenigen ringförmigen Neuronen des Ellipsoidkörpers im Zentralhirn von Drosophila gebildet.

Fliegen bilden ein Gedächtnis für Orte, die sie gerade ansteuern wollen. 

Diese Erinnerung hält für ungefähr vier Sekunden an.

Wird eine Fliege beispielsweise auf ihrem Weg für eine Sekunde abgelenkt, kann sie anschließend die zuvor eingeschlagene Richtung wieder aufnehmen.

"Dieses Erinnerungsvermögen ist für uns die Eintrittskarte, um die Biochemie eines Arbeitsgedächtnisses zu untersuchen", sagt Prof. Dr. Roland Strauss vom Institut für Entwicklungsbiologie und Neurobiologie der JGU zu dem Forschungsziel. Insbesondere interessiert sich der Wissenschaftler dafür, wie ein Netzwerk im Insektengehirn ein solches Ortsgedächtnis bilden kann und wie genau die biochemischen Abläufe funktionieren.

Bei den Untersuchungen im Rahmen ihrer Doktorarbeit fand Dr. Sara Kuntz überraschenderweise zwei gasförmige Neurotransmitter, die bei der Informationsübertragung mitwirken. Diese gasförmigen Botenstoffe gehen nicht den ansonsten üblichen Weg der Signalvermittlung via synaptischen Spalt, sondern können ohne an Rezeptoren anzudocken direkt durch die Membran der benachbarten Nervenzelle diffundieren.

• Von Stickoxid (NO) ist bereits bekannt, dass es zur Rückkopplung von Informationen zwischen zwei Nervenzellen für die Gedächtnisbildung benötigt wird. Neu ist, dass NO hier auch als sekundärer Botenstoff an der Verstärkung der Ausgangssignale von Nervenzellen beteiligt ist.

• Diese Funktion von Stickoxid kann offenbar ebenso von Schwefelwasserstoff (H2S) übernommen werden. 

Von dem Gas wusste man bislang nur, dass es bei der Steuerung des Blutdrucks eine Rolle spielt, nicht jedoch im Nervensystem. "Eigentlich dachte man, Schwefelwasserstoff sei im Nervensystem schädlich. Aber in unseren Untersuchungen haben wir festgestellt, dass es als sekundärer Botenstoff von Bedeutung ist", so Strauss. "Wir waren verblüfft, gleich zwei gasförmige Neurotransmitter für das Gedächtnis zu finden."

Biochemischer Signalweg für das visuelle Arbeitsgedächtnis

Strauss und seine Mitarbeiter nehmen an, dass die beiden Neurotransmitter zusammen mit zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) die ideale Speicherform für kurzzeitige Erinnerungen bilden. Der Ablauf funktioniert dann folgendermaßen: Die Fruchtfliege sieht einen Orientierungspunkt und bewegt sich in diese Richtung, worauf Stickoxid gebildet wird. Das Stickoxid aktiviert ein Enzym, das wiederum cGMP herstellt. Entweder Stickoxid selbst oder cGMP reichern sich jetzt in einem Segment des Donut-förmigen Ellipsoidkörpers an, das dem eingeschlagenen Weg entspricht.

Der Ellipsoidkörper befindet sich im Zentralkomplex des Insektenhirns und ist in 16 Segmente aufgeteilt, in etwa vergleichbar mit Kuchenstücken, die für 16 Raumrichtungen stehen. Nun wird die Fliege auf ihrem Weg kurz abgelenkt, indem der erste Orientierungspunkt verschwindet und ein zweiter – beispielsweise im rechten Winkel dazu – für eine Sekunde auftaucht. Drosophila kann dann die ursprüngliche Orientierung wiederfinden, weil sich in dem entsprechenden Segment NO oder cGMP in vergleichsweise großer Menge angereichert hatte.

Das alles funktioniert jedoch nur unter einer Bedingung:  

Die Erinnerung wird nur abgerufen, wenn die Fliege zwischenzeitlich nichts mehr sieht, also wenn auch der zweite Orientierungspunkt verschwindet. 

"In dem Moment, wenn nichts mehr zu sehen ist, wird das Gedächtnis genutzt, das bis zu vier Sekunden problemlos überbrückt", erklärt Sara Kuntz, Erstautorin der Studie, mit einem Hinweis darauf, dass diese kurze Zeitspanne von vier Sekunden dem Problem absolut angemessen ist. "Der Ellipsoidkörper hält dann die Sicherungskopie bereit, um die kurze Unterbrechung zu überbrücken." 

Da sich Objekte auch weiterbewegen können, ist ein längeres Arbeitsgedächtnis nicht sinnvoll.

Wenige Ringneurone (grün) im Ellipsoidkörper der Fliege (magenta in der Bildmitte) enthalten das visuelle Orientierungsgedächtnis. Der Balken (rechts unten) entspricht 25 Mikrometer (µm). Foto/©: AG Strauss, JGU

Fotos:
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Wenige Ringneurone (grün) im Zentralhirn der Fliege (magenta) enthalten das visuelle Orientierungsgedächtnis
Foto/©: AG Strauss, JGU

http://www.uni-mainz.de/bilder_presse/10_drosophila_gedaechtnis_ort_02.jpg
Wenige Ringneurone (grün) im Ellipsoidkörper der Fliege (magenta in der Bildmitte) enthalten das visuelle Orientierungsgedächtnis. Der Balken (rechts unten) entspricht 25 Mikrometer (µm).
Foto/©: AG Strauss, JGU

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Sara Kuntz, Burkhard Poeck, Roland Strauss
Visual Working Memory Requires Permissive and Instructive NO/cGMP Signaling at Presynapses in the Drosophila Central Brain
Current Biology, 16. Februar 2017
DOI: 10.1016/j.cub2016.12.056

Prof. Dr. Roland Strauss
Institut für Entwicklungsbiologie und Neurobiologie
Johannes Gutenberg-Universität Mainz
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Petra Giegerich Johannes Gutenberg-Universität Mainz
 

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Weitere Informationen:

http://www.bio.uni-mainz.de/zoo/abt3/269.php ;
http://www.cell.com/current-biology/abstract/S0960-9822(16)31538-X – Artikel in Current Biology ;
https://www.uni-mainz.de/presse/22493.php – Pressemitteilung "Auch Taufliegen haben ein Orientierungsgedächtnis", 3. Juni 2008