Enzym ATGL im Herzen - super wichtig

Medizin am Abend Berlin Fazit:  Fettzellen als „Heizkraftwerke“: ForscherInnen von BioTechMed-Graz entschlüsseln Energiezufuhr

Kälte verbrennt Fett: 

Wovon viele träumen, um schlank zu werden, dem sind ForscherInnen der Karl-Franzens-Universität Graz auf der Spur. 

Um die Körpertemperatur aufrecht zu erhalten, wirken bestimmte Fettzellen wie „Heizkraftwerke“. 

Fehlt darin aber ein wichtiges Enzym, wird der Brennstoff aus anderen Zellen gewonnen oder die notwendige Energie muss überhaupt extra zugeführt werden. 

Die Arbeitsgruppe rund um Univ.-Prof. Dr. Rudolf Zechner vom Institut für Molekulare Biowissenschaften hat im Rahmen eines Projekts der Forschungskooperation BioTechMed-Graz völlig neue Erkenntnisse gewonnen, die kürzlich im renommierten Fachjournal Cell Metabolism online veröffentlicht wurden. 
 

Die WissenschafterInnen widerlegen mit ihrer Publikation die bisherige Annahme, dass der Abbau von Fett durch das fettspaltende Enzym Adipose Triglyceride Lipase (kurz ATGL) in sogenannten braunen Fettzellen entscheidend ist, um ausreichend Brennstoff zu generieren und damit die Körpertemperatur bei Kälte im Bereich von fünf Grad aufrecht erhalten zu können. 

Jetzt wurde im Tiermodell nachgewiesen, dass das Fehlen der ATGL in den braunen Fettzellen durch erhöhte Bereitstellung von Energie aus anderen Fettdepots kompensiert wird. 

 „Fehlt die ATGL allerdings auch in diesen, muss Energie zusätzlich über die Nahrung zugeführt werden“, erklärt Dr. Renate Schreiber, die Erstautorin der Studie.

• Eine essenzielle Rolle spielt das Enzym im Herzen, um die Verteilung der Wärme im Körper zu gewährleisten. 

„Fehlt in diesem Organ die ATGL, ist das tödlich“, so Assoz.-Prof. Dr. Simon Sedej von der Medizinischen Universität Graz.

Braune Fettzellen, ursprünglich nur bei Neugeborenen beschrieben, wurden vor einigen Jahren auch bei Erwachsenen als zentrale „Verbrennungsmaschinen“ identifiziert.

„Die aktuelle Arbeit leistet einen wichtigen Beitrag zum Verständnis der physiologischen Vorgänge in diesen „Heizkraftwerken“, welche zur Entwicklung von Therapieansätzen in der Behandlung von Fettleibigkeit unumgänglich sind“, schildert Schreiber.

Die Studie der Grazer WissenschafterInnen, die mit KollegInnen von den Universitäten Maastricht (NL) und Pittsburgh (USA) zusammenarbeiteten, wurde von der Foundation Leducq, dem European Research Council (ERC), sowie dem Österreichischen Wissenschaftsfonds FWF finanziert.

Publikation
Cold-induced thermogenesis depends on ATGL-mediated lipolysis in cardiac muscle but not brown adipose tissue
Renate Schreiber, Clemens Diwoky, Gabriele Schoiswohl, Ursula Feiler, Nuttaporn Wongsiriroj, Mahmoud Abdellatif, Dagmar Kolb, Joris Hoeks, Erin E. Kershaw, Simon Sedej, Patrick Schrauwen, Günter Haemmerle, Rudolf Zechner
DOI: 10.1016/j.cmet.2017.09.004

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Fettleibigkeit und Folgeerkrankungen: Adipose Triglyceride Lipase

Medizin am Abend Berlin Fazit: Grazer ForscherInnen entwickeln Wirkstoff zur Behandlung von Fettleibigkeit und Folgeerkrankungen

Laut der Weltgesundheitsorganisation WHO sind rund 1,9 Milliarden Menschen weltweit übergewichtig. 

75 Prozent von ihnen leiden unter einer nicht-alkoholischen Fettleber, 400 Millionen haben Typ-II-Diabetes. 

Neben den psychosozialen Auswirkungen von Fettleibigkeit führen vor allem deren Folgeerkrankungen zu einer starken Einschränkung der Lebensqualität und -dauer. 

WissenschafterInnen der Karl-Franzens-Universität Graz und der TU Graz haben nun einen Wirkstoff entwickelt, der Fettleibigkeit reduziert und Typ-II-Diabetes sowie nicht-alkoholische Fettleber verhindern kann. 
 
Die Forschungsergebnisse der Arbeitsgruppen von Univ.-Prof. Dr. Rudolf Zechner, Assoz.-Prof. Dr. Robert Zimmermann, beide Uni Graz, und Univ.-Prof. Dr. Rolf Breinbauer von der TU Graz wurden im renommierten Fachmagazin Nature Communications veröffentlicht.

• Einer der Hauptgründe für die Entstehung von stoffwechselbedingten Erkrankungen, die mit Adipositas in Verbindung gebracht werden, ist ein erhöhter Fettsäurespiegel im Blut. 

• Diese Lipide werden durch die Aktivität eines Enzyms namens Adipose Triglyceride Lipase, kurz ATGL, aus dem gespeicherten Fett des Fettgewebes freigesetzt. 

• „Bei Übergewicht verhindern übermäßig ins Blut freigesetzte Fettsäuren die Aufnahme von Glucose in den Muskel und ins Fettgewebe. 

Es entsteht eine sogenannte Insulinresistenz, einer Vorstufe von Typ-II-Diabetes“, erklärt Priv. Doz. Dr. Martina Schweiger, Erst- und korrespondierende Autorin der Publikation. 

Außerdem kommt es zum erhöhten Einstrom von Fettsäuren in Gewebe, dessen primäre Funktion nicht die Speicherung von Lipiden darstellt – etwa in die Leber. 

Durch die Anhäufung von Triglyzeriden in diesem Organ wird seine Funktion gestört, die Konsequenz ist eine nicht-alkoholische Fettleber.

„Da die ATGL die Menge an freigesetzten Fettsäuren ins Blut bestimmt, haben wir uns vorgenommen, dieses Enzym zu inhibieren, um die metabolischen Folgen von Übergewicht zu behandeln“, so Schweiger. Bereits 2013 gelang es den Arbeitsgruppen von Zimmermann und Breinbauer, ein Molekül mit dem Namen Atglistatin zu synthetisieren, das die Aktivität der ATGL unterbindet.

In ihrer neuen Studie charakterisierten die ForscherInnen jetzt die Wirkung dieses Hemmstoffes Atglistatin im Tiermodell.

„Durch das Ausschalten der ATGL konnten wir die Insulinresistenz und die Entstehung der nicht-alkoholischen Fettleber vollständig verhindern.

Außerdem kam es zu einer Gewichtsreduktion trotz fettreicher Nahrung“, schildert Schweiger.

• Entscheidend war die Erkenntnis, dass ATGL nicht komplett unterbunden werden darf. 

„Hemmt man ATGL vollständig, führt das zwar ebenso zu einer Verbesserung der Adipositas und der Insulinresistenz, jedoch kommt es zu einer Verfettung des Herzens, die tödlich enden kann“, unterstreicht die Forscherin. 

• Eine vorübergehende Hemmung hat jedoch keinerlei schädliche Nebenwirkungen. 

„Durch Aufnahme des Wirkstoffes Atglistatin ist das Enzym für sechs Stunden abgestellt.

Nach dieser Zeit baut der Körper den Hemmstoff auf natürlichem Weg ab. Danach nimmt ATGL seine Arbeit wieder auf“, erklärt Schweiger.

Die Publikation ist ein weiteres Beispiel für die erfolgreiche Kooperation der Karl-Franzens-Universität Graz und der TU Graz in den Naturwissenschaften, NAWI Graz.
 
Publikation:
M. Schweiger, M. Romauch, R. Schreiber, G. Grabner, S.Hütter, P. Kotzbeck, P. Benedikt, T. Eichmann, S.Yamada, O.Knittelfelder, C.Diwoky, C.Doler, N. Mayer, W. De Cecco, R. Breinbauer, R. Zimmermann, & R. Zechner : Pharmacological Inhibition of Adipose Triglyceride Lipase Corrects High-Fat Diet-induced Insulin Resistance and Hepatosteatosis in Mice. DOI: 10.1038/NCOMMS14859

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Fehlt Ihnen das fettspaltende Enzym Adipose Triglyceride Lipase (ATGL)?

Medizin am Abend Berlin Fazit:    WissenschafterInnen der Uni Graz erforschen defekten Fettabbau

Übergewicht und Fettleibigkeit zählen weltweit zu den größten Gesundheitsproblemen und sind häufig für Typ 2-Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen verantwortlich. 

Dass Schlanksein mit einem fehlenden Enzym zusammenhängt, erforschen BiowissenschafterInnen der Uni Graz. 

In einer aktuellen Publikation der renommierten Fachzeitschrift „Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America“ (PNAS) haben die ForscherInnen nachgewiesen: 

• Ist der Abbau von Fetten gestört, wird auch die Speicherung von Fett reduziert und verhindert somit die Entstehung einer ausgeprägten Fettleibigkeit.

In höher entwickelten Organismen wird überschüssige Energie in Form von Fetten, den Triglyzeriden, im Fettgewebe gespeichert.

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• Benötigt der Körper Energie, wird diese aus den Triglyzeriden in einem dreistufigen Prozess durch fettspaltende Enzyme – sogenannte Lipasen – freigesetzt. 

Die Speicherung von Fett und dessen Freisetzung sind zwei entgegengesetzte Prozesse, welche man bislang als zwei voneinander getrennte Stoffwechselwege betrachtet hat.

Ein ForscherInnenteam rund um Univ.-Prof. Dr. Rudolf Zechner vom Institut für Molekulare Biowissenschaften der Karl-Franzens-Universität hat nun herausgefunden, dass diese beiden Vorgänge miteinander gekoppelt sind.

In der neuen Studie, die in der aktuellen Ausgabe der Zeitschrift PNAS veröffentlicht wurde, beschrieben die BiowissenschafterInnen, was in der Zelle passiert, wenn das fettspaltende Enzym Adipose Triglyceride Lipase (ATGL) fehlt. 


In Zusammenarbeit mit der Universität Cambridge (Großbritannien) konnten die WissenschafterInnen der Uni Graz im Tiermodell zeigen, dass zwar der Fettabbau aufgrund des fehlenden Enzyms beeinträchtigt, letztendlich aber auch die Fettspeicherung reduziert wird. 

Studienerstautorin Dr. Renate Schreiber erklärt warum: „ATGL aktiviert im Zellkern einen speziellen Sensor, der maßgeblich für die Bildung und Speicherung von Fett verantwortlich ist. Fehlt dieses Enzym, ist auch der Sensor weniger aktiv, und daher wird weniger Fett gespeichert.“


Darüber hinaus stellten die WissenschafterInnen wider Erwarten fest, dass das fehlende Enzym in Folge auch den Stoffwechsel beeinflusste und den Appetit reduzierte. Welche molekularen Signale dafür verantwortlich sind und aus welchem Gewebe diese stammen, ist Aufgabe weiterer Forschungen.

• Die bahnbrechende Arbeit liefert, so Schreiber, eine mögliche Erklärung für die fehlende Fettleibigkeit bei PatientInnen, die eine nicht-funktionsfähige ATGL besitzen. 

Zudem könnte die Studie einen Hinweis für einen möglichen Therapieansatz darstellen, um die ATGL im Fettgewebe zu hemmen und damit Typ 2-Diabetes sowie Fettleibigkeit zu unterbinden.

Publikation in PNAS (Early Edition vom 27. Oktober 2015)
Hypophagia and metabolic adaptations in mice with defective ATGL-mediated lipolysis cause resistance to HFD-induced obesity

http://www.pnas.org/content/early/2015/10/26/1516004112.abstract


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