Prof. Dr. Rolf Wachter: Einladung zur Studie Herzrhythmusstörungen nach einem Schlaganfall

Medizin am Abend Berlin - MaAB - Fazit: „Wollen Risiko von Schlaganfällen um 20 Prozent senken“

• Herzrhythmusstörungen nach einem Schlaganfall sind besonders gefährlich, denn sie können leicht eine erneute Attacke auslösen. 

• Das Vorhofflimmern erhöht das Risiko für Schlaganfälle um das Fünffache. 

• Um durch eine verbesserte Diagnose der Herzrhythmusstörungen neue Schlaganfälle zu verhindern, untersuchen Wissenschaftler:innen aus Leipzig, Mainz und Göttingen in einer der größten klinischen Studien Deutschlands mehr als 5.000 Patient:innen mit einem kürzlich erlittenen Schlaganfall. 

Studienleiter Rolf Wachter, Professor für Klinische und Interventionelle Kardiologie an der Universität Leipzig und Stellvertretender Klinikdirektor der Kardiologie am Universitätsklinikum Leipzig, im Interview. 

Eine häufige Ursache des Schlaganfalls, vor allem bei älteren Menschen, ist die im Elektrokardiogramm einfach zu erkennende Herzrhytmusstörung Vorhofflimmern. Foto: Colourbox

Herr Professor Wachter, Ihr aktuelles Forschungsprojekt zur Herzrhythmusstörung Vorhofflimmern wird von der Deutschen Forschungsgemeinschaft weitere drei Jahre und nun mit insgesamt 13,8 Millionen Euro unterstützt. Sie ist damit die aktuell höchst von der DFG geförderte klinische Studie in Deutschland. Warum ist das Thema so relevant für die Bevölkerung?

„Keine Erkrankung des Herz-Kreislaufsystems fürchten die Menschen so wie den Schlaganfall. 

Der wesentliche Grund ist vermutlich, dass danach das Leben oft ein völlig anderes als vorher ist und man in seinen körperlichen Funktionen sehr eingeschränkt sein kann oder dauerhaft auf Hilfe anderer angewiesen ist. 

Wir wissen, dass ein Viertel der Schlaganfälle durch die Herzrhythmusstörung Vorhofflimmern hervorgerufen werden. 

• Bei diesen Patientinnen und Patienten bilden sich Blutgerinnsel im linken Herzvorhof. 

Durch eine Blutverdünnung, die sogenannte Antikoagulation, kann das Risiko um etwa Zweidrittel gesenkt werden.“

Warum gibt es dann immer noch viele Schlaganfälle bei Patient:innen mit Vorhofflimmern, obwohl man weiß, wie sie verhindert werden können?

„Die Erkrankung Vorhofflimmern ist oftmals tückisch. Sie tritt nämlich nicht dauerhaft auf, sondern nur ab und zu.  

Es kann also passieren, dass man bei einer Patientin oder einem Patienten ein Elektrokardiogramm (EKG) schreibt, das kein Vorhofflimmern zeigt, und trotzdem kann dieser Mensch ein paar Stunden, ein paar Tage oder auch ein paar Monate davor oder danach Vorhofflimmern haben.“

Sie forschen seit 15 Jahren in diesem Themengebiet und führen seit vier Jahren die eingangs erwähnte große klinische Schlaganfallstudie durch. Wie genau läuft diese ab?

„Die Studie heißt Find-AF 2, Finding Atrial Fibrillation in Stroke Patients 2. Insgesamt 5.200 Patientinnen und Patienten, die innerhalb der letzten 30 Tage einen Schlaganfall erlitten haben, werden an dieser Studie teilnehmen. 

Die eine Hälfte bekommt eine verlängerte, verbesserte und intensivierte Herzrhythmusüberwachung, die andere Hälfte der Patientinnen und Patienten die aktuell übliche Standardversorgung. 

• Die Herzrhythmusüberwachung findet sowohl mit Langzeit-EKG-Geräten, die allerdings über eine Woche und mindestens einmal im Jahr angelegt werden, sowie mit kleinen implantierbaren Ereignisrekordern statt, die den Herzrhythmus dauerhaft aufzeichnen. 

Innerhalb von drei Jahren sind trotz Corona-Pandemie über drei Viertel der benötigten Patientinnen und Patienten an 51 Studienzentren in ganz Deutschland gefunden worden. 

Wenn durch diese Maßnahmen Vorhofflimmern gefunden wird, bekommen die Betroffenen nach einem Schlaganfall nahezu immer Blutverdünner verschrieben. 

Wir glauben, dass wir durch diese intensivierte Suche bei vielen Patientinnen und Patienten das Vorhofflimmern so früh finden, dass wir etwa jeden fünften erneuten Schlaganfall verhindern können.“

Welche Erkenntnisse erhoffen Sie sich am Ende dieses groß angelegten und bundesweiten Forschungsprojekts?

„Wir werden vermutlich im Frühjahr nächsten Jahres alle 5.200 Patientinnen und Patienten gefunden haben. 

Die Teilnehmenden der Studie werden dann noch für zwei Jahre nachverfolgt. 

In der zweiten Jahreshälfte 2026 werden wir wissen, ob unser Ansatz in der Lage ist, das Risiko erneuter Schlaganfälle in Deutschland um 20 Prozent zu senken.“ 

Prof. Dr. med. Rolf Wachter Foto: Herzzentrum | Al Mhethawi Universitätsmedizin Göttingen

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Prof. Dr. med. Rolf Wachter
Professor für Klinische und Interventionelle Kardiologie, Universität Leipzig
Stellvertretender Klinikdirektor der Klinik und Poliklinik für Kardiologie, Universitätsklinikum Leipzig
Mail: rolf.wachter@medizin.uni-leipzig.de
Tel: 0341-97-12825

Medizinische Fakultät Anne Grimm Universität Leipzig

Goethestraße 6
04109 Leipzig
Deutschland
Sachsen 

Telefon: 0341 97 15 790
E-Mail-Adresse: anne.grimm@medizin.uni-leipzig.de 

www.find-af2.com/ Website der Studie

Prof. Dr. Holger Thiele: Meschanische Kreislaufunterstützung: Venoarteriellen extrakorporalen Membranoxygenierung, kurz VA-ECMO oder ECLS Therapie

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Trotz mechanischer Herz-Kreislauf-Unterstützung hohe Sterblichkeit bei Herzversagen

Weltweit gibt es eine starke Zunahme bei der Verwendung mechanischer, aktiver Herz-Kreislauf-Unterstützung. 

Die Hoffnung ist, mit diesen Hilfsmitteln die Überlebenschance nach der schwersten Form des akuten Herzversagens, dem kardiogenen Schock, zu verbessern. 

• Eine klinische Studie, geleitet von Herzspezialist Prof. Holger Thiele, hat gezeigt, dass die Sterblichkeit nach kardiogenem Schock innerhalb von 30 Tagen damit nicht gesenkt werden kann. 

Die Studie wurde auf der Jahrestagung der europäischen Gesellschaft für Kardiologie vorgestellt sowie mit einer zusätzlichen Metaanalyse zeitgleich in den renommiertesten Medizinjournalen The Lancet und dem New England Journal of Medicine publiziert. 

Bei Patient:innen mit akutem Herzinfarkt und anschließendem kardiogenen Schock wurde die VA-ECMO-Therapie plus der medikamentösen Therapie auf der Intensivstation mit der medikamentösen Therapie auf der Intensivstation alleine verglichen.

• Der kardiogene Schock wird durch ein Pumpversagen des Herzens und oft durch einen Herzinfarkt ausgelöst. 

• Das Herz schafft es dann nicht mehr, den Kreislauf aufrechtzuerhalten. 

Nach einem akuten Herzinfarkt mit kardiogenem Schock haben Betroffene innerhalb von 30 Tagen ein Risiko von fast 50 Prozent zu versterben. 

Seit über zehn Jahren werden Patient:innen oft mit einer sogenannten venoarteriellen extrakorporalen Membranoxygenierung, kurz VA-ECMO oder ECLS, therapiert. 

Unter dieser mechanischen Kreislaufunterstützung versteht man den Einsatz von Systemen, die dem erkrankten Herz dabei helfen, das Blut durch den Körper zu pumpen. 

• Eine VA-ECMO kann theoretisch die Funktion des Herzens als auch der Lunge für eine gewisse Zeit übernehmen. 

Allerdings führt diese Therapieform auch zu möglichen Komplikationen, wie Blutungen oder Beinischämien, einer plötzlichen Unterbrechung der Blutversorgung im Bein, durch die großen verwendeten Kanülen.

Herzspezialist Prof. Holger Thiele, Direktor der Universitätsklinik für Kardiologie am Herzzentrum Leipzig, HELIOS Stiftungsprofessor an der Universität Leipzig und Präsident der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie, hat nun eine große klinische Studie durchgeführt, an der insgesamt 420 Patient:innen an 44 Zentren in Deutschland und Slowenien teilgenommen haben. 

Bei Patient:innen mit akutem Herzinfarkt und anschließendem kardiogenen Schock wurde die VA-ECMO-Therapie plus der medikamentösen Therapie auf der Intensivstation mit der medikamentösen Therapie auf der Intensivstation alleine verglichen.

CAVE: „Die VA-ECMO senkt entgegen unserer Studienhypothese die 30-Tage-Sterblichkeit nicht. 

Im Gegensatz zur Standardtherapie war die Sterblichkeit mit 47,8 Prozent versus 49 Prozent statistisch nicht signifikant unterschiedlich. 

Die VA-ECMO Gruppe hatte sogar mehr Komplikationen wie schwere Blutungen oder Beinischämien. 

Wir müssen also umdenken und die durch die mechanischen Systeme induzierten Blutungen als auch den zusätzlichen Inflammationsreiz reduzieren. 

Vermutlich ist weniger mehr im kardiogenen Schock“, erklärt Prof. Thiele die Hauptergebnisse der Studie. 

Die Resultate konnten zusätzlich mit einer patientenbasierten Metaanalyse bestätigt werden, die die Ergebnisse aller bisherigen vier Studien zur mechanischen Herz-Kreislauf-Unterstützung mit VA-ECMO versus Kontrolltherapie verglichen hat. 

Auch hier zeigte sich kein Überlebensvorteil durch die VA-ECMO bei gleichzeitig mehr Komplikationen.

„Die Studienergebnisse zeigen, dass wir die Häufigkeit der Therapie mit VA-ECMOs in Deutschland und international reduzieren müssen. 

• Das werden die zukünftigen Leitlinien sicherlich auch bald aufgreifen und die Therapie mit aktiven mechanischen Herz-Kreislaufunterstützungssystemen in der Empfehlung herabstufen beziehungsweise sogar generell in der Routine nicht mehr empfehlen“, sagt Prof. Thiele. 
• Medizin am Abend Berlin ZusatzLink: ARDS
  

Der Herzspezialist plant noch viele Folgestudien, unter anderem eine einjährige Nachbetrachtung, um gegebenenfalls Unterschiede im längeren zeitlichen Verlauf zu erkennen. 

„Auch weiterhin ist es unser Ziel, die sehr hohe Sterblichkeit im kardiogenen Schock zu senken. 

Das können wir nur durch innovative Studien zeigen“, so Prof. Thiele.

Prof. Dr. Holger Thiele ist seit 2017 Direktor der Universitätsklinik für Kardiologie – HELIOS Stiftungsprofessur am Herzzentrum Leipzig. 

Neben seiner klinischen Tätigkeit am Herzzentrum Leipzig ist Professor Thiele im Rahmen der HELIOS Stiftungsprofessur mit seinem Team intensiv in die Forschung und Lehre an der Medizinischen Fakultät der Universität Leipzig eingebunden. 

Studienleiter Prof. Dr. Holger Thiele. Dominik Wolf

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Prof. Dr. Holger Thiele
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Originalpublikation:

New England Journal of Medicine: Extracorporeal Life Support in Infarct-Related Cardiogenic Shock. DOI: 10.1056/NEJMoa2307227, https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2307227?query=featured_home

The Lancet: Venoarterial extracorporeal membrane oxygenation in patients with infarct-related cardiogenic shock: An individual patient data meta-analysis of randomised trials. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)01607-0

Dr. Rachel Lippert: Der Hypothalamus Stoffwechsel: Fett- und zuckerreiche Kost (Nahrungsauswahl und Ernährungsverhalten)

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Expressionsmuster von Schlüsselrezeptoren im Hypothalamus aufgedeckt

• Es gibt immer mehr Belege dafür, dass Peptidhormone aus dem Darm weitreichende Auswirkungen auf den gesamten Organismus haben. 

• Indem sie an entsprechende Rezeptoren im Gehirn binden, können sie unter anderem die Nahrungsaufnahme modulieren und Stoffwechselparameter verändern. 

Welche Rolle diese Peptidrezeptoren in kritischen Entwicklungsphasen spielen, ist bislang jedoch kaum erforscht. Wissenschaftlerinnen der Nachwuchsgruppe Neuronale Schaltkreise am DIfE sind dieser Frage nachgegangen und haben die Expressionsmuster von Schlüsselrezeptoren im Hypothalamus der Maus untersucht. Ihre neu gewonnenen Erkenntnisse wurden im Journal PLOS One veröffentlicht.

• Der Hypothalamus ist eine Schlüsselregion im Gehirn, die den Stoffwechsel steuert. 
• Es ist bereits bekannt, dass diese Gehirnregion während der Entwicklung durch Veränderungen in der mütterlichen Ernährung beeinflusst wird, insbesondere durch fett- und zuckerreiche Kost. 
• Die zugrundeliegenden Mechanismen sind bisher jedoch kaum erforscht.

Drei Rezeptoren mit bedeutenden Funktionen

Vor diesem Hintergrund hat das Team um Dr. Rachel Lippert, Leiterin der Nachwuchsgruppe Neuronale Schaltkreise, im Mausmodell drei Hauptrezeptoren für Peptidhormone aus dem Darm und ihre Regulierung im Hypothalamus während der ersten drei Lebenswochen untersucht. Diese Entwicklungsphase bei Mäusen entspricht in etwa dem letzten Trimester der Schwangerschaft im Zusammenhang mit der Gehirnentwicklung beim Menschen.

Bei den untersuchten Rezeptoren handelte es sich um den Gastric inhibitory polypeptide receptor (GIPR), den Glucagon-like peptide-1 receptor (GLP1R) und den Cholecystokinin receptor 2 (CCK2R). Alle drei Rezeptoren spielen eine wichtige Rolle bei der Glukosehomöostase, der Nahrungsaufnahme und der Energiebilanz. 

Zudem haben sie als potenzielle therapeutische Ziele für die Behandlung von Fettleibigkeit und Diabetes an Popularität gewonnen.

Den Grundzustand erfassen

Bevor man jedoch untersuchen kann, wie sich die Peptidhormone aus dem Darm und deren Rezeptoren im Hypothalamus unter bestimmten Ernährungsbedingungen verändern, muss zunächst der Grundzustand festgestellt werden. Entsprechend haben die Muttertiere in diesem Versuch eine standardmäßige Ernährung erhalten und ihre Nachkommen wurden mit Muttermilch gesäugt. Zu fest definierten Zeitpunkten innerhalb der ersten drei Lebenswochen haben die Forscherinnen den Nachkommen Gewebe aus dem Hypothalamus entnommen, um die Expressionsmuster der drei Rezeptoren zu bestimmen. „Erst wenn wir verstehen, wie sich diese Rezeptoren während der Entwicklung verändern, können wir die nächsten Fragen hinsichtlich ihrer Rolle bei der Bildung neuronaler Netzwerke stellen", betont Lippert, die mit diesen Ergebnissen die erste Publikation ihrer 2020 gegründeten Nachwuchsgruppe veröffentlicht hat.

Spezifische Expressionsmuster erkennbar

• Entgegen der Erwartungen der Forscherinnen zeigte die GIPR-Expression einen signifikanten Abfall während der Entwicklung. 

• Im Gegensatz dazu nahm die GLP1R-Expression während der frühen postnatalen Entwicklung stetig zu.  
• Bei der Expression von CCK2R während der postnatalen Periode erkannten die Wissenschaftlerinnen ein geschlechtsspezifisches Muster. 
• Während die CCK2R-Expression bei männlichen Mäusen im Laufe der Entwicklung signifikant anstieg, blieb sie bei weiblichen Mäusen nahezu konstant. 
• Das deutet auf eine unterschiedliche Rolle dieses Rezeptors bei den Geschlechtern hin. 
• „Unsere Ergebnisse legen nahe, dass das sich entwickelnde Gehirn auf periphere Stoffwechselsignale reagiert. 
• Das zeigt sich durch eine dynamische Regulation der untersuchten Rezeptoren während der frühen Entwicklung im Gehirn", betont Erstautorin Dr. Lídia Cantacorps.

Zusammenhänge aufgedeckt

In einem weiteren Schritt untersuchten die Wissenschaftlerinnen die potenziellen Zusammenhänge zwischen der Rezeptorexpression und physiologischen Parametern wie Körpergewicht und Blutzuckerspiegel.  

Während sich beim Blutzuckerspiegel keine signifikanten Korrelationen nachweisen ließen, zeigte sich ein deutlicher Zusammenhang zwischen Rezeptorexpression und Körpergewicht. 

Sowohl GLP1R als auch CCK2R waren positiv mit dem Körpergewicht korreliert, während die GIPR-Expression eine signifikante negative Korrelation aufwies.

Einfluss der Ernährung zukünftig im Fokus

Diese umfassende Analyse macht deutlich, wie komplex das Zusammenspiel von Peptidhormonen aus dem Darm und ihren Rezeptoren während der Hirnentwicklung ist. 

Die Entdeckung der entwicklungsbedingten Dynamik dieser Rezeptoren ebnet den Weg für ein tieferes Verständnis, wie zirkulierende Darmhormone, die von der Mutter stammen, die Gehirnentwicklung des Nachwuchses beeinflussen. 

„Unsere Erkenntnisse tragen dazu bei, dass wir zukünftig den Einfluss ungesunder Ernährungsweisen der Mutter auf die Zirkulation der Peptidhormone aus dem Darm auf das Wachstum und die Gehirnentwicklung des Nachwuchses untersuchen können“, erklärt Lippert. 

Zudem bergen die Ergebnisse ein enormes Potenzial zur Verfeinerung therapeutischer Strategien und Interventionen zur Behandlung von Stoffwechselstörungen und bieten Einblicke in die komplexe Wechselbeziehung zwischen Stoffwechsel und Hirnentwicklung.

Diese Arbeit wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) innerhalb des NeuroCure-Exzellenzclusters und vom Deutschen Zentrum für Diabetesforschung (DZD) gefördert.

Hintergrundinformationen zu den drei Rezeptoren

• Der Gastric inhibitory polypeptide receptor (GIPR) wird in Bauchspeicheldrüse, Magen, Herz, Niere, Leber, Fettgewebe und Gehirn exprimiert. 
• Er fungiert als Signalvermittler in der Darm-Hirn-Achse. 
• Während die Aktivierung des Rezeptors in der Bauchspeicheldrüse die Insulinfreisetzung stimuliert, sorgt sie im Gehirn für eine reduzierte Nahrungsaufnahme und Gewichtsverlust.

Der Glucagon-like peptide-1 receptor (GLP1R) wird in Bauchspeicheldrüse, Lunge, Magen, Herz, Niere und Gehirn exprimiert. Er ist an der Kontrolle des Blutzuckerspiegels beteiligt, indem er in der Bauchspeicheldrüse die Insulinfreisetzung stimuliert.

Die Aktivierung des Rezeptors im Hypothalamus sorgt für eine reduzierte Nahrungsaufnahme.

• Der Cholecystokinin receptor 2 (CCK2R) ist im Gehirn, insbesondere im Hypothalamus, stark ausgeprägt. 
• Er fungiert als Signalvermittler in der Darm-Hirn-Achse und ist an Verdauung, Emotionen und Gedächtnisregulation beteiligt.

Hintergrundinformation zur Nachwuchsgruppe

Die Nachwuchsgruppe Neuronale Schaltkreise unter der Leitung von Dr. RNahrungsauswahl und Ernährungsverhalten)Rachel Lippert verstärkt seit Februar 2020 den Forschungsschwerpunkt III ( am DIfE. Das Team möchte herausfinden, wie sich neuronale Schaltkreise, die an der Steuerung der Energiehomöostase beteiligt sind, innerhalb komplexer Netzwerke im Gehirn entwickeln und wie sie funktionieren. 

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Dr. Rachel Lippert
Leiterin der Nachwuchsgruppe Neuronale Schaltkreise
Tel.: +49 33 200 88 - 2470
E-Mail: rachel.lippert@dife.de

Susann-C. Ruprecht Deutsches Institut für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke

Arthur-Scheunert-Allee 114/116
14558 Nuthetal, OT Bergholz-Rehbrücke
Deutschland
Brandenburg

Dr. Ina Henkel
E-Mail-Adresse: ina.henkel@dife.de

Susann-C. Ruprecht
Telefon: 033200882335
Fax: 0332008872335
E-Mail-Adresse: susann.ruprecht@dife.de 

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Originalpublikation:

Cantacorps, L., Coull, B. M., Falck, J., Ritter, K., Lippert, R. N.: Gut-derived peptide hormone receptor expression in the developing mouse hypothalamus. PLoS One 18(8):e0290043 (2023). [Open Access]
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0290043

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Weitere Informationen für international Medizin am Abend Berlin Beteiligte

https://www.dife.de/forschung/neuronale-schaltkreise/ Nachwuchsgruppe Neuronale Schaltkreise

Prof. Dr. Stefan Blankenberg: Übergewicht, Bluthochdruck, erhöhte Cholesterinwerte, Rauchen, Diabetes mellitus CAVE: Body-Mass-Index (BMI)

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Beeinflussbare Risikofaktoren verantwortlich für die Hälfte der kardiovaskulären Erkrankungen

Wissenschaftler:innen des Global Cardiovascular Risk Consortium unter Federführung der Klinik für Kardiologie im Universitären Herz- und Gefäßzentrum des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf (UKE) und des Deutschen Zentrums für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK) konnten nachweisen, dass die fünf klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren Übergewicht, Bluthochdruck, erhöhte Cholesterinwerte, Rauchen und Diabetes mellitus weltweit im direkten Zusammenhang mit mehr als der Hälfte aller kardiovaskulären Erkrankungen stehen. 

• Ein erhöhter Blutdruck hat dabei die größte Bedeutung für das Auftreten von Herzinfarkten und Schlaganfällen.

Erstautorin Priv. Doz. Dr. Christina Magnussen, Oberärztin Klinik für Kardiologie mit Prof. Dr. Stefan Blankenberg, Ärztlicher Leiter Universitäres Herz- und Gefäßzentrum des UKE Axel Kirchhof | UKE

Die Studienergebnisse, basierend auf Daten von 1,5 Millionen Menschen aus 34 Ländern, wurden im New England Journal of Medicine veröffentlicht.

Gut ein Drittel aller weltweiten Todesfälle gehen auf kardiovaskuläre Erkrankungen zurück. 

Diese entwickeln sich oft schleichend über Jahrzehnte: 

Häufig unbemerkt, verändern sich die Gefäßwände und es entsteht eine Arteriosklerose, in deren Folge es zur koronaren Herzkrankheit und deren Komplikationen wie dem Herzinfarkt, akutem Herztod oder einem Schlaganfall kommen kann. 

„Unsere Studie zeigt deutlich, dass über die Hälfte aller Herzinfarkte und Schlaganfälle durch die Kontrolle und Behandlung der klassischen Risikofaktoren vermeidbar sind.

Diese Ergebnisse haben höchste Bedeutung, wenn wir die Prävention in diesem Bereich stärken wollen. Gleichzeitig sind rund 45 Prozent der weltweiten kardiovaskulären Erkrankungen nicht durch diese Risikofaktoren erklärt und sollten uns und die akademischen Fördermittelgeber zu weiteren Forschungsanstrengungen motivieren“, sagt Prof. Dr. Stefan Blankenberg, Ärztlicher Leiter des Universitären Herz- und Gefäßzentrums des UKE.

Das Global Cardiovascular Risk Consortium wertete die individuellen Daten von 1,5 Millionen Menschen aus 112 Kohortenstudien aus, die aus 34 Ländern der acht geographischen Regionen Nordamerika, Lateinamerika, Westeuropa, Osteuropa und Russland, Nordafrika und Mittlerer Osten, Subsahara-Afrika, Asien und Australien stammen. Ziel der Studie war es, ein besseres Verständnis für die weltweite Verteilung, die Bedeutsamkeit der einzelnen Risikofaktoren und deren Auswirkungen auf kardiovaskuläre Erkrankungen und die Gesamtsterblichkeit zu erhalten, um daraus gezielte präventive Maßnahmen abzuleiten.

„Die untersuchten fünf klassischen Risikofaktoren sind prinzipiell modifizierbar und damit zugänglich für präventive Maßnahmen.

Bisher gab es widersprüchliche Studienergebnisse, welcher Anteil der kardiovaskulären Erkrankungen durch diese Risikofaktoren tatsächlich erklärt ist“, so die Erstautorin Priv.-Doz. Dr. Christina Magnussen, Klinik für Kardiologie im Universitären Herz- und Gefäßzentrum des UKE.

Regionale Unterschiede bei den Risikofaktoren
Die Studie zeigte Unterschiede in den acht globalen Regionen hinsichtlich der Häufigkeit der Risikofaktoren.  

• Höchste Werte für Übergewicht sahen die Wissenschaftler:innen in Lateinamerika, für Bluthochdruck und erhöhte Cholesterinwerte in Europa. 

• Der Risikofaktor Rauchen ist besonders in Lateinamerika und Osteuropa ausschlaggebend, Diabetes mellitus in Nordafrika und im Mittleren Osten. 

Alle fünf Risikofaktoren (Übergewicht, Bluthochdruck, erhöhte Cholesterinwerte, Rauchen und Diabetes mellitus) zusammen erklären 57,2 Prozent des kardiovaskulären Risikos bei Frauen und 52,6 Prozent des kardiovaskulären Risikos bei Männern. Damit ist ein erheblicher Anteil des kardiovaskulären Risikos weiterhin nicht geklärt. Im Vergleich dazu erklären die fünf Risikofaktoren lediglich rund 20 Prozent des Risikos zu versterben (Gesamtsterblichkeit).

Die Studie macht außerdem deutlich, dass erhöhter Blutdruck oder erhöhte Cholesterinwerte linear mit dem Auftreten von kardiovaskulären Erkrankungen zusammenhängen:  

Je höher die Werte sind, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von kardiovaskulären Erkrankungen. 

Dieses Ergebnis gilt für alle untersuchten weltweiten Regionen. 

Einen bemerkenswerten Zusammenhang stellten die Wissenschaftler:innen zudem zwischen dem Cholesterinspiegel und der Gesamtsterblichkeit fest:

Sowohl sehr niedrige wie auch hohe Cholesterinwerte bedingen eine erhöhte Gesamtsterblichkeit.

Die Bedeutung aller Risikofaktoren nimmt über das Alter ab, beispielsweise ist ein erhöhter Blutdruck für 40-Jährige schädlicher als für 80-Jährige. 

CAVE: Einzige Ausnahme bildet dabei der Body-Mass-Index (BMI), der in jedem Alter gleichermaßen bedeutsam ist. 

„Dies wirft die Frage auf, inwieweit die Zielwerte zur Behandlung der kardiovaskulären Risikofaktoren im höchsten Lebensalter identisch mit denjenigen im mittleren bis höheren Lebensalter sein sollten“, sagt Prof. Blankenberg.

Studie liefert umfangreiche Ansatzpunkte für präventive Maßnahmen
 

Die Studie liefert einen umfangreichen Datensatz, um bei Menschen mit kardiovaskulärem Risiko oder Patient:innen mit kardiovaskulären Erkrankungen durch Verbesserung des Lebensstils und durch Senkung erhöhter Blutdruck- oder Cholesterinwerte die kardiovaskulären Erkrankungen zu vermeiden oder ihre Folgen zu verringern.

CAVE: „Ein erhöhter systolischer Blutdruck erklärte den größten Teil des kardiovaskulären Risikos. 

Wir sollten besonderes Augenmerk auf die Therapie von Patient:innen mit erhöhtem Blutdruck legen, um kardiovaskuläre Erkrankungen soweit wie möglich zu vermeiden“, sagt Priv.-Doz. Dr. Magnussen. 

Beeinflussbare Risikofaktoren verantwortlich für die Hälfte der kardiovaskulären Erkrankungen

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Prof. Dr. Stefan Blankenberg
Universitäres Herz- und Gefäßzentrum
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE)
Martinistraße 52
20246 Hamburg
s.blankenberg@uke.de

Priv.-Doz. Dr. Christina Magnussen
Universitäres Herz- und Gefäßzentrum
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE)
Martinistraße 52
20246 Hamburg
c.magnussen@uke.de

Saskia Lemm Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

Martinistr. 52
20246 Hamburg
Deutschland
Hamburg

Telefon: (040) 7410-56061

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Originalpublikation:

Magnussen C. et al., Global Impact of Modifiable Risk Factors on Cardiovascular Disease and Mortality, New England Journal of Medicine, 2023. DOI: 10.1056/NEJMoa2206916.

Dr. Janine Altmüller: Die Nierenkrankheit-Nierenschwäche in Zusammenhand mit Gelenken: Bartter-Syndrom - fehlgeleiteter Elektrolyt-Haushalt (Nährstoffe)

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Nierenkrankheit genetisch entschlüsselt

Bartter-Syndrom Typ 3 geht auf mehrere Strukturvarianten im Genom zurück. 

Mithilfe der „Long-read-Sequenzierung“ konnte Janine Altmüller und ihr Team vom Max Delbrück Center, BIH und der Uniklinik Köln die seltene Krankheit genauer analysieren. 

Die Ergebnisse stellen sie in „Genome Medicine“ vor.

Als die drei Kinder einer aus Syrien geflohenen Familie zum ersten Mal in der Sprechstunde von Dr. Bodo Beck an der Universitätsklinik in Köln saßen, war der Humangenetiker überrascht: 

Das Ergebnis seiner Genanalyse diagnostizierte ein Bartter-Syndrom Typ 3. 

• Doch noch nie zuvor hatte er bei Patient*innen mit dieser seltenen Erkrankung so schwere Gelenkveränderungen gesehen.

• Die Nierenkrankheit ist erblich – den Betroffenen fehlt das Gen CLCNKB, das für einen bestimmten Chloridkanal verantwortlich ist. 
• Der Elektrolyt-Haushalt gerät aus dem Gleichgewicht, weil die Nieren wichtige Nährstoffe und Salze vom Urin während des Filterprozesses nicht zurück ins Blut aufnehmen können.

Neben dem Fehlen des CLCNKB-Gens vermutete Beck möglicherweise ausgedehntere Deletionen, also Bereiche, die komplett aus dem Genom gelöscht wurden und, die das schwere Krankheitsbild erklären würden. 

Um sich die krankmachenden Gene genauer anzuschauen, kontaktierte er Dr. Janine Altmüller, Leiterin der Genomik-Plattform des Max Delbrück Center und des Berlin Institute of Health in der Charité (BIH). 

Ihr Team, das am Berliner Institut für Medizinische Systembiologie des Max Delbrück Center (MDC-BIMSB) angesiedelt ist, arbeitet mit modernsten Sequenzierungsmethoden wie zum Beispiel „Long-read-Sequenzierungen“. Mit dieser Technologie analysierten sie nun Bereiche im Genom von Patient*innen, die zuvor im Dunkeln lagen. Die Ergebnisse haben sie im Journal „Genome Medicine“ veröffentlicht.

Eine Technologie für komplexe Strukturen

Herkömmliche „Short-read-Sequenzierungen“ erfassen DNA-Abschnitte in vielen kurzen Stücken, die anschließend wieder zusammengefügt werden müssen. Bei komplexen Genom-Strukturen stoßen diese in der Klinik üblichen Verfahren jedoch an ihre Grenzen – zum Beispiel wenn sich Sequenzen mehrfach innerhalb eines genetischen Abschnitts wiederholen wie es beim Bartter-Syndrom Typ 3 der Fall ist. Auch deshalb hatte niemand bislang die Feinstruktur der betroffenen Gene untersucht.

Die „Long-read-Sequenzierung“ kann dagegen in einem einzigen Durchgang viel längere Abschnitte der DNA lesen, etwa in der Größenordnung von Tausenden oder sogar Zehntausenden von Basenpaaren. Das riesige Puzzle mit den komplexen, sich wiederholenden Mustern hat somit größere Einzelteile und lässt sich leichter richtig zusammenfügen. Das Journal „Nature Methods“ machte sie deshalb zur Methode des Jahres 2022.

Altmüllers Team ist dank der Technik nun bei insgesamt 32 Patient*innen aus Nierenzentren in Köln, Marburg, Münster und London auf verschiedene genetische Varianten gestoßen, die CLCNKB und das benachbarte Gen CLCNKA betreffen und bislang unbekannt waren: „Bei einer der Strukturvarianten die wir gefunden haben, befindet sich ein kleiner Abschnitt des einen Gens in einer ähnlichen Position im benachbarten Gen“, sagt Altmüller. Dieses genetische Muster hat zunächst keine Auswirkungen auf die Niere und kam bei fast der Hälfte der gesunden Personen in der Studie vor. Bei den untersuchten Patient*innen war es aber nahezu immer vertreten.

Ein Hotspot für Mutationen

Die Forschenden vermuten, dass dieses Muster im Genom die Entstehung krankmachender Genvarianten begünstigt. „Die Strukturveränderung ist faszinierend, weil sie evolutionär gesehen ein Mutationshotspot ist“, sagt Altmüller. „Das Muster erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass weitere Strukturvarianten im Laufe der menschlichen Evolution auftreten konnten.“ Tatsächlich fand das Team bei den Patient*innen acht verschiedene Deletionen in CLCNKB. Die seltene Nierenerkrankung gehe demnach nicht immer auf dieselben Strukturvarianten zurück, sondern es handele sich um unabhängige Ereignisse mit demselben genetischen Hintergrund, sagt Altmüller.

Bei der syrischen Familie entdeckten die Forschenden keine zusätzlichen Deletionen von Gensequenzen. 

Es blieb also bei der alleinigen Diagnose Bartter-Syndrom Typ 3. 

„In unserem Gesundheitssystem sehen wir solch ungewöhnlich schwere Krankheitsverläufe nur selten, weil Nierenschwäche meist deutlich früher erkannt und Spätfolgen, beispielsweise an den Gelenken, in der Regel verhindert werden können“, erklärt Beck.

Die Ergebnisse helfen den Wissenschaftler*innen, die Ursachen der Krankheit besser zu verstehen. 

Sie können in Zukunft dazu beitragen, bessere Diagnose- und Behandlungsmöglichkeiten zu entwickeln. 

Den ersten Schritt, die Technik in die Kliniken zu bringen, ist Altmüller bereits gegangen: 

„Demnächst startet eine Pilotstudie mit Partnern aus Berlin, Hannover, Tübingen und Aachen, in der wir Long-read-Sequenzierungen bei einer größeren Patient*innen-Kohorte mit ungelösten seltenen genetischen Erkrankungen anwenden wollen.“

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Max Delbrück Center

Das Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (Max Delbrück Center) gehört zu den international führenden biomedizinischen Forschungszentren. Nobelpreisträger Max Delbrück, geboren in Berlin, war ein Begründer der Molekularbiologie. An den Standorten in Berlin-Buch und Mitte analysieren Forscher*innen aus rund 70 Ländern das System Mensch – die Grundlagen des Lebens von seinen kleinsten Bausteinen bis zu organ-übergreifenden Mechanismen. Wenn man versteht, was das dynamische Gleichgewicht in der Zelle, einem Organ oder im ganzen Körper steuert oder stört, kann man Krankheiten vorbeugen, sie früh diagnostizieren und mit passgenauen Therapien stoppen. Die Erkenntnisse der Grundlagenforschung sollen rasch Patient*innen zugutekommen. Das Max Delbrück Center fördert daher Ausgründungen und kooperiert in Netzwerken. Besonders eng sind die Partnerschaften mit der Charité – Universitätsmedizin Berlin im gemeinsamen Experimental and Clinical Research Center (ECRC) und dem Berlin Institute of Health (BIH) in der Charité sowie dem Deutschen Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK). Am Max Delbrück Center arbeiten 1800 Menschen. Finanziert wird das 1992 gegründete Max Delbrück Center zu 90 Prozent vom Bund und zu 10 Prozent vom Land Berlin.

Berlin Institute of Health (BIH) in der Charité

Die Mission des Berlin Institute of Health (BIH) ist die medizinische Translation: Erkenntnisse aus der biomedizinischen Forschung werden in neue Ansätze zur personalisierten Vorhersage, Prävention, Diagnostik und Therapie übertragen, umgekehrt führen Beobachtungen im klinischen Alltag zu neuen Forschungsideen. Ziel ist es, einen relevanten medizinischen Nutzen für Patient*innen und Bürger*innen zu erreichen. Dazu etabliert das BIH als Translationsforschungsbereich in der Charité ein umfassendes translationales Ökosystem, setzt auf ein organübergreifendes Verständnis von Gesundheit und Krankheit und fördert einen translationalen Kulturwandel in der biomedizinischen Forschung. Das BIH wurde 2013 gegründet und wird zu 90 Prozent vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) und zu zehn Prozent vom Land Berlin gefördert. Die Gründungsinstitutionen Charité – Universitätsmedizin Berlin und Max Delbrück Center waren bis 2020 eigenständige Gliedkörperschaften im BIH. Seit 2021 ist das BIH als so genannte dritte Säule in die Charité integriert, das Max Delbrück Center ist Privilegierter Partner des BIH.

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Originalpublikation:

Nikolai Tschernoster et al. (2023): „Long-read sequencing identifies a common transposition haplotype predisposing for CLCNKB deletions“. Genome Medicine, DOI: 10.1186/s13073-023-01215-1
https://genomemedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13073-023-01215-1

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Prof. Dr. Martin Fassnacht: Therapie Patienten mit Nebennierenkarzinom (bösartige Entartung der Hormondrüsen) nach kompletter Tumorentfernung

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Nebennierenkrebs: Bei niedrigem Rückfallrisiko kein Mitotane

In der klinischen Studie ADIUVO konnten die Professoren für Innere Medizin und Endokrinologie Martin Fassnacht (Universität Würzburg) und Massimo Terzolo (Universität Turin, Italien) mit ihren Teams zeigen, dass nicht alle Patientinnen und Patienten mit Nebennierenkarzinom nach einer kompletten Tumorentfernung die bisherige Standardtherapie Mitotane benötigen. 

Das Nebennierenkarzinom ist eine bösartige Entartung einer der Hormondrüsen, die paarig jeweils als kleine Kappen der Niere aufsitzen. Nuklearmedizin Nuklearmedizin Universitätsklinikum Würzburg

Nachdem Martin Fassnacht und Massimo Terzolo im Jahr 2007 im New England Journal of Medicine die grundsätzliche Wirksamkeit von Mitotane beim Nebennierenkarzinom zeigen konnten, hatte sich das Medikament weltweit als Standardtherapie zur Rückfallprophylaxe nach der chirurgischen Entfernung des Tumors etabliert, unabhängig von damals noch unbekannten Risikofaktoren. 

• Mitotane hemmt die Zellteilung in der Nebennierenrinde und wirkt so dem Tumorwachstum entgegen.  
• Das Risiko, dass die Erkrankung nach der Operation wieder auftrat, war in der Kontrollstudiengruppe, die kein Mitotane erhielt, dreimal so hoch wie in der Mitotane-Gruppe. 
• Und das Risiko, an der Erkrankung zu sterben, wurde durch die Therapie nahezu halbiert. 
• Das deutsch-italienische Team hatte neue Standards gesetzt bei der Behandlung des sehr seltenen aber äußerst aggressiven Tumors.

Neue Erkenntnisse im The Lancet Diabetes & Endocrinology veröffentlicht

„Unsere Erkenntnisse von 2007 gelten immer noch, jedoch nur noch für Patientinnen und Patienten mit normalem oder hohem Rezidiv-Risiko“, erklärt Prof. Dr. Martin Fassnacht, Leiter des Lehrstuhls Endokrinologie und Diabetologie am Universitätsklinikum Würzburg. 

In einer neuen klinischen Studie, die im August 2023 im Journal The Lancet Diabetes & Endocrinology veröffentlicht wurde, hat er mit Massimo Terzolo und weiteren Mitarbeitenden herausgefunden, dass die Gabe von Mitotane nicht nötig ist, wenn die Patientinnen und Patienten drei Faktoren erfüllen. 

Erstens: Die Operation war komplett, sogenannte R0-Resektion.

Zweitens: Das Tumorstadium war niedrig und es hatte noch keine Streuung stattgefunden.

Drittens: Der Zellteilungsmarker Ki-67 liegt unter 10 Prozent.

Wenn also das Risiko eines Rückfalls niedrig ist.

ADIUVO zeigt keine Verbesserung bei niedrigem Rezidivrisiko

ADIUVO ist die erste randomisierte Studie weltweit zur adjuvanten Therapie beim Nebennierenkarzinom überhaupt. Insgesamt wurden 91 Patientinnen und Patienten in 23 Zentren in sieben Ländern nach der operativen Entfernung ihres Nebennierenrindenkarzinoms und niedrigem bis mittlerem Rezidivrisiko (R0-Resektion, Stadium I-III, Ki67 ≤10%) nach dem Zufallsprinzip entweder zwei Jahre lang mit der oralen Einnahme von Mitotane behandelt oder "nur" mittels Bildgebung und Laborkontrollen überwacht. Die Wirksamkeit von Mitotane gegenüber der reinen Überwachung wurde anhand des rezidivfreien Überlebens (RFS für recurrence-free survival) bewertet. Die 5-Jahres-RFS-Rate betrug 79 % in der Mitotane-Gruppe und 75 % in der Überwachungsgruppe. Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate unterschied sich statistisch nicht signifikant. Bei allen Studienteilnehmenden, die Mitotane erhielten, traten jedoch unerwünschte Ereignisse auf, acht Personen brachen die Behandlung ab. 

Eine Mitotane-Behandlung kann mit Übelkeit, Durchfall und Schwindel bis hin zu Sprechstörungen verbunden sein. Patientinnen und Patienten, die sich nicht randomisieren lassen wollten, wurden in einer prospektiven Nachbeobachtungsstudie nachverfolgt. Dies waren 95 Personen, von denen 42 mit und 53 ohne Mitotane betreut wurden. In dieser Parallelstudie bestätigte sich das Ergebnis der randomisierten Studie.

Prognoseschema auf Grundlage von Tumorstadium, Resektionsstatus und Ki-67-Bewertung

Prof. Dr. Martin Fassnacht resümiert: 

„Die begleitende Therapie mit Mitotane ist bei Patientinnen und Patienten mit niedriggradigem, lokalisierten Nebennierenkarzinom, bei dem der Tumor noch nicht metastasiert hat und vollständig entfernt werden konnte, nicht indiziert, da ihre Prognosen relativ gut sind und eine Behandlung mit Mitotane keine statistisch signifikante Verbesserung der Rückfallrate zeigt, dafür jedoch mit Nebenwirkungen verbunden ist.“ 

Anders ausgedrückt: 

„Unsere Studie ist ein erster Schritt in Richtung personalisierte Medizin bei dieser seltenen Erkrankung. 

Sie zeigt, dass es möglich ist, mit einem einfachen und weithin verfügbaren Prognoseschema auf der Grundlage von Tumorstadium, Resektionsstatus und Ki-67-Bewertung, eine Untergruppe von Patientinnen und Patienten zu identifizieren, deren Prognose viel besser ist als erwartet und bei denen eine aktive Überwachung das angemessenste Konzept ist.“

 Mit 80 bis 120 Neuerkrankungen in Deutschland ist das Nebennierenkarzinom sehr selten. Daher gibt es nur wenige Kliniken, die auf die Behandlung spezialisiert sind. Das UKW ist derzeit weltweit das größte Zentrum für die Diagnostik, Therapie und Forschung Nuklearmedizin  Nuklearmedizin Universitätsklinikum Würzburg 

Würzburger Endokrinologie hat internationale Therapiestandards entscheidend geprägt
Die Endokrinologie am Universitätsklinikum Würzburg gilt als internationales Referenzzentrum für die Diagnose, Behandlung und Erforschung des Nebennierenkarzinoms und ist weltweit aktuell das größte Zentrum.  

Die meist hochgradig bösartige Entartung der Hormondrüsen, die paarig auf den Nieren sitzen, stehen schon seit mehr als 20 Jahren im Fokus der Würzburger Endokrinologie. 

Von hier aus werden das Europäische Nebennierentumornetzwerk ENSAT und die Deutsche Studiengruppe Nebennierenkarzinom koordiniert. 

„Mit unseren zahlreichen grundlagenwissenschaftlichen, translationalen und klinischen Studien haben wir in Würzburg mit einem großen interdisziplinären Team maßgeblich dazu beigetragen, die weltweite Diagnostik und Behandlung von Patientinnen und Patienten mit einem Nebennierenkarzinom zu verbessern“, bringt es Martin Fassnacht auf den Punkt.

• Schon die Diagnose sei schwierig, da das Nebennierenkarzinom sehr selten ist und anfänglich keine Symptome verursacht. 

• Daher wird es oft erst im fortgeschrittenem Stadium entdeckt. 

In Deutschland gibt es schätzungsweise jedes Jahr etwa 80 bis 120 Neuerkrankungen. 

Je nach Art des Tumors kann operiert werden, im fortgeschrittenen Stadium sind zusätzlich eine Chemotherapie oder Bestrahlungen nötig. 

• Bislang war es üblich, alle Patientinnen und Patienten, unabhängig vom Tumorstadium, nach der Operation zusätzlich medikamentös zu behandeln. 

Derzeit ist Mitotane das einzige zugelassene Medikament beim Nebennierenkarzinom. 

Am Uniklinikum Würzburg laufen klinische Studien zu weiteren Medikamenten und Therapien. 

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Originalpublikation:

Massimo Terzolo, Martin Fassnacht et al.
Adjuvant mitotane versus surveillance in low-grade, localised adrenocortical carcinoma (ADIUVO): an international, multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial and observational study,
The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2023, ISSN 2213-8587, https://doi.org/10.1016/S2213-8587(23)00193-6.