Harnblasenkrebs

Medizin am Abend Berlin Fazit: Harnblasenkrebs: Mit der Bürste an die Zellen

Harnblasenkrebs ist der zweithäufigste bösartige Tumor in der Urologie. Rauchen sowie Belastung durch bestimmte Chemikalien am Arbeitsplatz sind wichtige Risikofaktoren. 

Um Patienten zielgerichtet therapieren zu können, muss die Krebserkrankung weiter erforscht werden. 

Molekularbiologische Untersuchungen von vitalen Krebszellen und gesunden Zellen sind nötig. 

Frisches Gewebe ist aber kaum verfügbar. 

IfADo-Forschende konnten zusammen mit Urologen des Klinikums Dortmund zeigen, dass mit Hilfe von wiederverwertbaren Zellbürsten sowie kommerziellen Laborkits Zellen in ausreichender Menge minimalinvasiv gewonnen werden können. 


In Relation: Die Zytologiebürste ist nur wenige Millimeter groß. Foto: IfADo/Golka
 
In der Medizin werden nur wenige Millimeter lange Bürsten erfolgreich eingesetzt, um Zellen schonend aus dem menschlichen Körper zu gewinnen. Anschließend kann das Gewebe auf Marker für bestimmte Krankheiten getestet werden. Ein bekanntes Anwendungsbeispiel findet sich in der Gynäkologie:

Beim Screening für Gebärmutterhalskrebs verwenden Ärzte die Mikrobürsten, um Zellmaterial vorsichtig zu entnehmen. Auch in der Urologie haben die Bürsten eine lange Tradition. Verdächtige Stellen im Nierenbecken oder den Harnleitern können auf diese Weise für pathologische Untersuchungen gewonnen werden.

Die Möglichkeit, nicht nur tote, sondern vitale Zellen von Tumoren und gesundem Gewebe durch den Einsatz von winzigen Bürsten zu gewinnen, ist vielversprechend. Für den Patienten ist das Bürsten im Vergleich zu anderen Methoden der Zellgewinnung das am wenigsten belastende Verfahren. Gleichzeitig können die Forschenden anhand des frischen Gewebes analysieren, welche Gene unter welchen Bedingungen aktiv sind und diese Informationen mit der Situation in gesunden Zellen vergleichen. Um sogenannte Genexpressionsanalysen durchzuführen, werden bei Patienten mit beispielsweise Harnblasenkrebs jedoch noch keine Zellbürsten eingesetzt. Denn die Proben müssen bislang unmittelbar nach Entnahme aufgearbeitet und in flüssigen Stickstoff bei dreistelligen Minusgraden gesichert werden, um vitales Gewebe für spätere Forschungszwecke zu erhalten – ein technisch zu aufwendiger Prozess für den Klinikalltag.

Wiederverwertbare Bürsten und Tiefkühler

Forschende des Leibniz-Instituts für Arbeitsforschung an der TU Dortmund (IfADo) konnten zusammen mit Experten des Klinikums Dortmund nachweisen, dass sich durch eine minimalinvasive Technik Zellen von Patienten mit Harnblasenkrebs in verwertbarer Menge für Genexpressionsanalysen gewinnen lassen.

Dazu haben sie zwei kommerziell verfügbare Methoden erstmalig kombiniert: Sie testeten zertifizierte, wiederverwertbare und daher kostengünstige Bürsten, die nur wenige Millimeter groß sind (s. Foto), sowie ein Kitset, mit dem die Zellen auch vom Kliniker für molekularbiologische Analysen aufbereitet und konserviert werden können. Diese Methoden wendeten sie bei 25 Patienten an, denen im Rahmen eines endoskopischen Eingriffs der Tumor entfernt werden sollte. Während dieses medizinisch notwendigen Eingriffs wurde den Patienten mit einer Bürste oberflächliches Tumorgewebe und mit einer weiteren Bürste gesunde Schleimhautzellen der Harnblase entnommen.

„Die durch den Bürsteneinsatz minimal verlängerte Dauer des Eingriffs ist akzeptabel. Denn wir konnten qualitativ geeignetes Material für eine beachtliche Anzahl von Analysen gewinnen“, sagt Studienautor Dr. Alexander Kress vom Klinikum Dortmund. Zudem könnten die Bürsten im Klinikalltag unproblematisch gesäubert und sterilisiert werden. Durch das Kit entfällt die Konservierung in flüssigem Stickstoff, die Proben könnten schon im Tiefkühlfach bei -18 Grad gelagert werden.

Die in der aktuellen Studie vorgestellte Techniksynthese ermöglicht den Forschenden neue Erkenntnisse über das Harnblasenkarzinom. Auf lange Sicht könnten auch Patienten durch mögliche Fortschritte in der personalisierten Medizin profitieren. „Wenn es gelingt, bestimmte Muster in der Genexpression von Tumorgewebe zu identifizieren, könnten wir dieses Wissen in Zusammenhang mit der individuellen Prognose oder Wahl der geeigneten medikamentösen Therapie stellen“, erklärt Prof. Dr. Klaus Golka, Studienautor und Leiter der Arbeitsgruppe „Klinische Arbeitsmedizin“ am IfADo. Denkbar wäre es auch, die vorgestellte Methode für Forschungsprojekte zu Erkrankungen endoskopisch zugänglicher Organe wie dem Darm oder der Lunge anzuwenden.

Harnblasenkrebs:
In Deutschland erkranken nach Schätzungen des Robert Koch-Institutes rund 29.500 Menschen jährlich neu an einem bösartigen Harnblasentumor (inklusive nicht-invasiven Formen). 

Das durchschnittliche Erkrankungsalter von Harnblasenkrebspatienten beträgt in Deutschland bei Männern 69 Jahre und bei Frauen 73 Jahre. 

• Männer sind häufiger betroffen als Frauen. 

Zu den wichtigsten Risikofaktoren, welche die Entstehung eines Harnblasenkarzinoms begünstigen, zählen Tabakrauchen sowie die Belastung durch bestimmte Chemikalien am Arbeitsplatz. 

• Der Tumor entsteht meist in der Schleimhautschicht der Harnblase.

Publikation:
Kuhn, C., Lehmann, M., Kress, A., Truss, M., Hermes, M., Blaszkewicz, M., Hengstler, J., Golka, K. (2017): Micro-brushing-based technique to gain fresh urothelial cells for gene expression analysis. J. Toxicol. Environ. Health A 80, 411-416. doi: 10.1080/10937404.2017.1304723

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Nierenfehlbildung: Nierenanomalien - kongenitale Anomalien der Nieren und ableitenden Harnwege (CAKUT)

Medizin am Abend Berlin Fazit:  MHH-Forscher entschlüsseln Ursache von Nierenfehlbildungen weiter

Wissenschaftler entdecken Gen, das bei angeborenen Fehlbildungen der Nieren eine Rolle spielt / Publikation im Journal „Human Genetics“ / Gezieltere Patientenbetreuung 

Medizin am Abend Berlin Zusatzlink: Volkswirtschaftszahlen Deutschland  

 

• Wenn sich Nieren, Nierenbecken oder Harnleiter beim Embryo nicht richtig entwickeln, werden die Kinder mit Fehlbildungen geboren. Häufige Folge ist Nierenversagen. Dann sind sie entweder von der Dialyse abhängig oder brauchen eine Nierentransplantation.  

Die genetische Ursache für die Entstehung dieser angeborenen Nierenanomalien, die auch „kongenitale Anomalien der Nieren und ableitenden Harnwege“ (CAKUT) genannt werden, ist bisher nur bei einem Bruchteil der Patienten bekannt. Wissenschaftler aus fünf Abteilungen der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) konnten nun neue Erkenntnisse gewinnen und im Fachjournal „Human Genetics“ veröffentlichen.

Sie fanden heraus, dass Veränderungen des Gens TBC1D1 an der CAKUT-Entstehung beteiligt sind.

„Das Produkt des Gens spielt im Zuckerstoffwechsel eine Rolle und möglicherweise im ‚Ret-Signalweg‘, der die Nierenentwicklung beeinflusst“, erläutert Professorin Dr. Ruthild Weber. Die Teamleiterin im MHH-Institut für Humangenetik war bei dem Projekt und der Publikation federführend. Erstautoren sind Dr. Anne Kosfeld und Dr. Martin Kreuzer. „Die MHH bietet das ideale Umfeld zur Durchführung eines solchen Projekts, weil sie das größte Nierentransplantationszentrum für Kinder in Deutschland ist und auch weltweit in diesem Bereich eine Rolle spielt“, sagt Professor Dr. Dieter Haffner, Direktor der MHH-Klinik für Pädiatrische Nieren-, Leber- und Stoffwechselerkrankungen.

Erfolgreiche Koopaertionspartner: Professor Dr. Dieter Haffner, Professorin Dr. Ruthild Weber, Professor Dr. Andreas Kispert, Dr. Anne Kosfeld, Professor Dr. Michael Klintschar (von links). MHH/Karin Kaiser

Sein Team hat für dieses Projekt in den vergangenen drei Jahren Blutproben und klinische Daten von mehr als 100 Kindern mit CAKUT gesammelt, sodass die Humangenetiker die kodierenden Bereiche des Genoms (die Exome) mit der Methode des „Next Generation Sequencing“ untersuchen und die vielen Daten auswerten konnten.

„Ein Kandidatengen zu identifizieren ist erst der Anfang. Anschließend müssen das Gen und die gefundenen genetischen Veränderungen charakterisiert werden“, erläutert Professorin Weber. Dafür habe das Team von Professor Dr. Andreas Kispert vom Institut für Molekularbiologie, das seit Jahren die Entwicklung der Nieren- und Harnleiter im Mausmodell erforscht, entscheidende Beiträge geleistet. Privatdozent Dr. Jan Hinrich Bräsen vom Institut für Pathologie sowie Professor Dr. Michael Klintschar vom Institut für Rechtsmedizin steuerten wichtiges Untersuchungsmaterial und Expertise bei, auch Wissenschaftler aus Düsseldorf, Erlangen und Paris arbeiteten an diesem von der Else Kröner-Fresenius-Stiftung großzügig finanziell unterstützten Projekt mit.

Mit dem neuen Wissen haben wiederum die Kinderärzte CAKUT-Patienten und deren Angehörige nachuntersucht. Sie haben dabei besonders auf den Zuckerstoffwechsel geachtet, da das Gen TBC1D1 dort auch eine Rolle spielt.

„So konnten wir einen Bogen von der Grundlagenforschung zur Anwendung in der Krankenversorgung spannen“, sagt Professorin Weber. Langfristig erhoffen sich die Wissenschaftler, dass die nun gewonnenen Erkenntnisse der Verbesserung von Therapien bei neudiagnostizierten CAKUT-Patienten dienen.

• Das Ergebnis ist das erste erfolgreiche Projekt des vor einem Jahr gegründeten interdisziplinären „Zentrums für angeborene Nierenerkrankungen“ der MHH, in dem Patienten jeden Alters mit angeborenen und ererbten Nierenerkrankungen betreut werden. 

Es gehört zum „Zentrum für seltene Erkrankungen“ (ZSE) der MHH und hat sich unter anderem zum Ziel gesetzt, neue Erkenntnisse über die genetischen CAKUT-Ursachen zu gewinnen.

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Weitere Informationen für international Medizin am Abend Berlin Beteiligte

http://www.mh-hannover.de/30269.html – weitere Informationen zum Zentrum für angeborene Nierenerkrankungen der MHH

http://www.mh-hannover.de/zse.html – weitere Informationen zum Zentrum für seltene Erkrankungen (ZSE) der MHH

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360°TOP-Thema: Harnsteine - Nierenstein - Steinbildung: Eine konsequente Nachsorge

Medizin am Abend Berlin Fazit:   Harnsteine schnell analysieren

Harnsteine gehören allgemein zu den häufigsten Erkrankungen. Eine konsequente Nachsorge kann der erneuten Steinbildung nach der Operation vorbeugen. 

Hierfür muss jedoch die Zusammensetzung des Steins bekannt sein. Fraunhofer-Forscher entwickeln ein System, das die direkte Analyse nach dem Eingriff erlaubt. 
 
Immer mehr Deutsche leiden an Harnsteinen, die mitunter auch als Nierensteine bezeichnet werden. Die Zahl der Neuerkrankungen hat sich in den letzten zehn Jahren verdreifacht. Harnsteine sind oft nicht größer als ein Reiskorn, einige wachsen jedoch auf einen Durchmesser von mehreren Zentimetern an. Bleiben sie im Harnleiter stecken, verursachen sie kolikartige Schmerzen.

• Lassen sie sich nicht auflösen, werden sie per Stoßwellen behandelt oder minimalinvasiv per Endoskop zertrümmert und entfernt.

 Das neue Diagnosesystem ermöglicht die OP-begleitende Analyse von Harnsteinen. © Fraunhofer IPM

• Bei vielen Patienten tritt das Leiden nach einer Behandlung erneut auf. Laut wissenschaftlichen Studien kann eine konsequente Nachsorge die erneute Bildung von Steinen um 50 Prozent verringern. Empfehlungen zur Änderung der Ernährung oder zur medikamentösen Prävention basieren auf der Zusammensetzung des Steins. 
• Forscher vom Fraunhofer-Institut für Physikalische Messtechnik IPM entwickeln im Auftrag eines Industriepartners ein Mess- und Diagnosesystem, das die schnelle, automatisierte Analyse und somit eine maßgeschneiderte Nachsorge nach der Zertrümmerung ermöglicht. Dabei arbeiten sie eng mit der Sektion Urotechnologie an der Klinik für Urologie des Universitätsklinikums Freiburg zusammen.

• »Nur sehr wenige Patienten mit Harnsteinerkrankung erhalten eine umfassende Anschlussdiagnostik und Beratung nach der Behandlung«, weiß Dr. Arkadiusz Miernik, Arzt und Wissenschaftler am IPM. Der Grund: Die derzeit angewendeten konventionellen Technologien wie beispielsweise die Infrarotspektroskopie sind kostenintensiv und aufwändig. Sie erfordern die Vorbereitung der Steinproben und werden von Speziallaboren durchgeführt. Da jedoch nur wenige Zentren die Analyse anbieten, beträgt die Wartezeit zum vorliegenden Ergebnis bis zu drei Wochen. 
• »In der Zwischenzeit ist der Patient entlassen, in der Regel zunächst beschwerdefrei und kommt nicht wieder zum Arzt. 

Zwar wird ihm empfohlen, regelmäßig ausreichend zu trinken, sich körperlich zu bewegen und eventuell vorhandenes Übergewicht abzubauen. Ein ausführliches Abschlussgespräch bezüglich weiterer vorbeugender Maßnahmen einschließlich Analyse des individuellen Risikoprofils findet in der Regel nicht statt«, sagt Miernik.

• Bestimmte Harnsteine entstehen jedoch aufgrund von Stoffwechselstörungen. Durch eine Steinanalyse lassen sich einige davon aufdecken – der Patient könnte somit auch medikamentös behandelt werden.

Vorbereitung der Steinproben entfällt

Miernik und sein Team setzen bei der Analyse auf die Ramanspektroskopie. Sie ermöglicht eine schnelle Charakterisierung und unterscheidet die verschiedenen Steintypen eindeutig. Die Methode liefert für jedes Probenmolekül ein charakteristisches Spektrum im sichtbaren Wellenlängenbereich – einen »chemischen Fingerabdruck« des untersuchten Materials. »Die Proben werden mit Laserlicht behandelt. Dabei strahlt etwa ein Prozent der Photonen mit einem probenspezifischen Wellenspektrum zurück. Die ermittelten Spektren listen wir in einer Datenbank auf«, erklärt Miernik. Die bei der Ramanspektroskopie entstehende störende Hintergrundfluoreszenz konnten die Forscher softwareseitig extrahieren.

Die Methode kommt mit vergleichsweise günstigen optischen Komponenten aus und funktioniert auch bei nassen Proben. Die bisher erforderliche aufwändige Präparation entfällt.

»Normalerweise müssen die Steine vor der Untersuchung getrocknet und pulverisiert werden. Das ist mit unserem Mess- und Diagnosesystem nicht nötig. 

Die direkt bei dem Eingriff entnommenen Proben müssen nicht weiter zerkleinert werden, man kann sie theoretisch sofort in das Ramanspektrometer legen und analysieren«, erläutert Miernik.

• Zwar gibt es einige wenige Speziallabore, die das Verfahren mit großen Analysegeräten bereits durchführen könnten. Doch ein kliniktaugliches kompaktes Gerät, das eine sofortige, automatisierte Diagnostik erlaubt, existiert bis dato nicht.

Das Messsystem der IPM-Forscher liegt bereits als Prototyp vor. Die Wissenschaftler haben sowohl die Hard- als auch die Software entwickelt. Es muss allerdings noch kompakter gebaut und miniaturisiert werden, bevor es zur Marktreife gelangt. Die Besonderheit des Systems ist die spektrale Datenbank, mit der die Experten zunächst die Hintergrundfluoreszenz herausrechnen und dann automatisiert die Spektren identifizieren. Die Datenbank basiert auf den Daten von neun Reinstoffen, aus denen Harnsteine zu 99 Prozent bestehen. Um die Software etablieren zu können, untersuchten die Forscher in der ersten Validierungsphase knapp 160 Harnsteinproben. Ein Referenzlabor bestätigte die Messergebnisse per Infrarotspektroskopie.

»Sobald das komplette System kliniktauglich ist, können Ärzte die Steinproben ihrer Patienten mit der Datenbank abgleichen und diagnostizieren«, so Miernik.

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