Medizin am Abend Fazit: Tod nach Knochenmarkstransplantation: Schweizer und Freiburger Forscher enthüllen die Ursachen
Nach der Transplantation von Knochenmark tritt bei Blutkrebspatienten oft
eine gefährliche Nebenwirkung auf: Die frischen Immunzellen des Spenders
attackieren statt der Krebszellen gesunde Zellen in Haut, Leber oder Darm
des Patienten. Auf das Konto dieses Angriffs geht ein Großteil aller
Todesfälle nach der Stammzelltransplantation. Forscher um Professor Dr.
Lars E. French am Universitäts-Spital Zürich und Professor Dr. Robert
Zeiser am Albert-Ludwig Universität Freiburg haben nun die Ursachen
entdeckt -
sie liegen ausgerechnet in der routinemäßigen Vorbereitung der
Patienten. Die Forschungsergebnisse zeigen auch neue Therapieoptionen, mit der viele Todesfälle verhindert werden könnten.
Fast jeder zweite Patient überlebt eine Knochenmarkstransplantation bisher
nicht. Grund ist eine unerwünschte Immunreaktion, von Fachleuten „Graft-
versus-Host-Disease“ (GHVD) genannt. Dabei greifen die Spenderzellen nicht
nur die Blutkrebszellen des Empfängers an, sondern auch dessen gesunde
Zellen in verschiedenen Organen wie Haut, Leber oder Darm. Um die hohe
Todesrate aufzuklären und Therapiemöglichkeiten zu entwickeln,
konzentriert sich die Forschung schon seit längerer Zeit auf die Auslöser
dieser gefährlichen Immunreaktion im Körper des Patienten: Was bringt die
Spenderzellen zu solch aggressiven Attacken auf eigentlich gesunde Organe?
Bisher war die sehr häufig auftretende GVHD eine äußerst komplexe
Reaktion, die noch nicht vollständig aufgeklärt werden konnte.
Die GVHD tritt bei Knochenmarksspenden auf, die bisher bei bösartigen
Bluterkrankungen wie Leukämien und Lymphome das Mittel der Wahl ist. Im
Knochenmark sind nicht nur frische Blutstammzellen enthalten, die das Blut
des Empfängers ersetzen, sondern auch gesunde Immunzellen des Spenders.
Sie sollen die Krebszellen im Körper des Patienten angreifen, doch zuvor
muss der Organismus des Empfängers vorbereitet werden: Die Krebspatienten
erhalten deshalb vor dem Eingriff Medikamente und Bestrahlungen. Diese
zerstören seine eigenen Blutzellen und das Knochenmark, so dass Platz für
die Spenderzellen entsteht.
Mindestens 15 bis 30 % aller transplantieren Blutkrebspatienten sterben
nach der Transplantation in Folge der GVHD, insgesamt ist der tödliche
Angriff der Spenderzellen auf den Körper des Organismus sogar bei 50
Prozent aller Todesfälle die Ursache.
Um den Ablauf und die Ursachen der GVHD besser aufzuklären, haben die
Forscher rund um Prof. Lars E. French am Universitäts-Spital Zürich und
Professor Dr. Robert Zeiser von der Albert-Ludwig Universität Freiburg an
Mausmodellen den gesamten Ablauf der Vorbereitung sowie die
Knochenmarkstransplantation selbst simuliert. Die beiden Gruppen haben
schon seit längerem bestimmte Entzündungsbotenstoffe im Visier, darunter
das sogenannte Interleukin-beta. Diese Stoffe bringen offensichtlich die
Immunzellen des Spenders dazu, gesunde Zellen im Patienten anzugreifen.
Doch wie entstehen im Körper eines Krebspatienten gleich an verschiedenen
Orten Entzündungen?
Das überraschende Ergebnis des dreijährigen Forschungsprojektes: Es ist
ausgerechnet die Vorbereitung des Patienten auf die Transplantation, die
den Boden für die fehlgeleitete Attacke der hochaktiven Spenderzellen
bereitet.
Denn um das kranke Blutsystem im Körper des Patienten zuerst zu
zerstören, werden die Patienten mit Gamma-Strahlung behandelt.
Wie sich in Versuchen mit Mäusen zeigte, beschädigt diese Strahlung unter anderem die Schleimhaut im Darm und die Darmwand. Diese wird dann durchlässiger für Bakterien, die ganz natürlich im Darm vorkommen und dort eigentlich harmlos sind. Doch wenn sie tiefer in das Gewebe gelangen, kann sich das ändern. Auch ihre Stoffwechselprodukte gelangen wegen der Strahlenschäden tief in die Darmschleimhaut – wo sie eigentlich nicht hingehören.
Auf die eindringenden Bakterien und Schadstoffe antworten die tiefer
gelegenen Darmzellen mit der Ausschüttung von Entzündungsbotenstoffen und massiven Schadenssignalen. Nach der Transplantation locken genau diese die frischen Immunzellen des Spenders an:
„Wir verstehen jetzt erst, warum die Spenderzellen so gefährlich werden und nicht die Krebszellen angreifen, sondern Organe überall im Körper überfallen, die eigentlich vorher gesund waren. Darunter sind neben dem Darm auch die Haut und die Leber. Wir wussten einfach nicht, wie diese Kette in Gang kommt und warum die Immunreaktion so aggressiv ist, dass viele Patienten sterben“, sagt Lars E. French, Teamleiter des Forschungsprojekts und Direktor der
Dermatologischen Klinik in Zürich.
Die beiden Forschergruppen konnten den Botenstoff genau identifizieren,
der die entzündlichen Reaktionen in den Zellen auslöst: Es handelt sich um
das Interleukin-1-beta, ein Protein, das auch bei Grippe und fiebrigen
Infekten im Blut vorhanden ist. Interleukin-1-beta wird normalerweise von
spezialisierten Zellen des Immunsystems als Antwort auf Reize wie UV-
Licht, verschiedene Chemikalien oder mikrobielle Krankheitserreger
ausgeschüttet. In gesunden Zellen liegt Interleukin-1-beta in einer
inaktiven Form vor. Damit er ausgeschüttet wird, muss der Botenstoff erst
scharf geschaltet werden, dafür sorgt ein weiteres Protein in der Zelle,
das sogenannte Inflammasom.
Sowohl die Freisetzung von bakteriellen Produkten im Darm als auch zum
Beispiel der Anstieg von Harnsäure durch die vorbereitende Bestrahlung und
Medikamente wirken, so die Zürcher und Freiburger Forscher, als
Schadenssignale, die die Inflammasom- und Interleukin-1-beta-Ausschüttung
aktivieren.
In ihren Versuchen gelang es den Forschern auch, beide Entzündungsstoffe
zu hemmen und die GVHD zu verhindern: Mäuse mit einem keimfreien Darm, die
frische Blutstammzellen erhielten und zur Vorbereitung bestrahlt wurden,
bekamen zum Beispiel keine GHVD. „
Das zeigt, dass eine Behandlung des
Darms, die vor der Bestrahlung die Bakterien im Darm des Patienten
abtötet, die tödliche Immunreaktion verhindern könnte“, sagt Lars E.
French. Ebenso gelang es, mit einem Antikörper bei den transplantierten
Mäusen die Entzündungsstoffe Inflammasom und Interleukin-1-beta zu
stoppen.
Diese Studie hat daher mit der Aufklärung des genauen Ablaufs der GHVD
auch den Weg für neue Therapiemöglichkeiten bereitet, bestätigt Lars E.
French: „Den Antikörper gegen die Entzündungsbotenstoffe gibt es sogar
schon, wir hoffen auf weitere klinische Studien am Menschen. Das bedeutet,
dass eine einfache Spritze mit dem Antikörper und eine Darmbehandlung die
meisten Todesfälle nach der Knochenmarksspende verhindern könnte.“
Die Wilhelm Sander-Stiftung hat dieses Forschungsprojekt mit rund 35.000
Euro unterstützt. Stiftungszweck ist die Förderung der medizinischen
Forschung, insbesondere von Projekten im Rahmen der Krebsbekämpfung. Seit
Gründung der Stiftung wurden insgesamt über 190 Mio. Euro für die
Forschungsförderung in Deutschland und der Schweiz bewilligt. Die Stiftung
geht aus dem Nachlass des gleichnamigen Unternehmers hervor, der 1973
verstorben ist.
Medizin am Abend DirektKontakt (Projektleitung):
Prof. Dr. med. Lars E. French
Direktor der Dermatologischen Klinik des UniversitätsSpitals Zürich
Tel: + 41 44-255 25 50
E-Mail: lars.french@usz.ch
www.dermatologie.unispital.ch
Kontakt Wilhelm Sander-Stiftung:
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Wilhelm Sander-Stiftung, Bernhard Knappe
