Für die Reinigung des Blutes und Ausscheidung von Schadstoffen sind die
Nieren essentiell. Bei vielen Alterskrankheiten ist ihre Funktionsweise
jedoch eingeschränkt, meist mit fatalen Folgen für den gesamten
Organismus. Jenaer Forscher des Leibniz-Instituts für Altersforschung
fanden nun heraus, dass das Wilms-Tumor-Gen WT1 eine Schlüsselposition in
einem komplexen Netzwerk aus Genen und Proteinen einnimmt, das für die
Entwicklung und den Erhalt der Niere wichtig ist. Viele dieser neuen
Faktoren könnten zur Entstehung von Erkrankungen und zum Funktionsverlust
der Niere im Rahmen des Alterns beitragen. Diese Frage wird zukünftig in
Kooperation mit klinischen Partnern translational bearbeitet.
Beim Wilms-Tumor-Protein WT1 handelt es sich um einen
Transkriptionsfaktor. Diese Klasse von Proteinen steuert die Aktivität von
Genen in unseren Zellen und entscheidet darüber, ob diese an- oder
abgeschaltet werden. WT1 ist maßgeblich an der Ausbildung einer gesunden
und korrekt funktionierenden Niere beteiligt. Störungen im
Entwicklungsprozess führen zu Nierenkrebs bei Kindern. Darüber hinaus ist
das Wilms-Tumor-Protein für den Nierenerhalt, die Homöostase, sehr
wichtig. Wie WT1 diese Prozesse steuert und welche Gene von WT1
letztendlich reguliert werden, war bisher nicht genau bekannt.
Wissenschaftler des Jenaer Leibniz-Instituts für Altersforschung – Fritz-
Lipmann-Institut (FLI) untersuchten deshalb, wo sich im Erbgut (Genom) der
Maus Bindestellen für WT1 befinden und welche Gene von WT1 reguliert
werden. Zur genomweiten Untersuchung im Hochdurchsatzverfahren verwendeten sie die Chip-Seq-Methode (engl. Chromatin Immunoprecipitation DNA- Sequencing); eine biochemische Methode zum Nachweis von DNA-Protein-
Interaktionen. „Von den mit dieser Methode gefundenen über 270 Genen haben
wir bestimmte Kandidatengene herausgepickt und nachfolgend näher
charakterisiert“, berichtet Prof. Christoph Englert, Leiter der im Journal
of the American Society of Nephrology veröffentlichten Studie.
Unter den näher charakterisierten Kandidatengenen befand sich eine Reihe
von Genen, die bereits als Krankheits-assoziierte Gene des Menschen
identifiziert wurden, d.h. liegen diese mutiert vor, treten
Nierenerkrankungen auf. Zusätzliche Experimente im Zebrafisch bestätigten
die wichtige Rolle der ausgewählten WT1-Zielgene bei der
Nierenentwicklung. „Die Vielzahl der gefundenen und bereits als
Krankheitsgene identifizierten Gene lässt den Rückschluss zu, dass auch
die Fehlfunktion von anderen, für uns bisher neuen Genen, mit großer
Wahrscheinlichkeit Nierenkrankheiten verursachen“, ist sich Prof. Englert
sicher.
Weitere Analysen in der Maus, im Zebrafisch sowie in der Zellkultur
zeigten, dass WT1 als Hauptschalter in einem Netzwerk von Genen und
Proteinen fungiert, das sowohl für die Biologie als auch für die
Pathologie der Niere essentiell ist. „Diese wichtigen neuen Erkenntnisse
zur Regulation der Nierendifferenzierung und zum Nierenerhalt wurden nicht
zuletzt erst durch die ausgezeichneten Arbeitsbedingungen an unserem
Institut möglich“, schwärmt Prof. Englert, „da innerhalb einer
Arbeitsgruppe nicht nur an unterschiedlichen Modellorganismen gearbeitet,
sondern darüber hinaus gruppenübergreifend auf das Know-How anderer
Spezialbereiche im Haus, wie der Sequenzierung, Genomanalyse und
Bioinformatik, zurückgegriffen werden kann“.
„Da wir in zwei evolutionär entfernten Modellorganismen - der Maus und dem
Zebrafisch, die dennoch dem Menschen sehr ähnlich sind, diese
WT1-abhängigen Gene gefunden haben, sollten diese auch beim Menschen
nachweisbar sein“, erläutert der Genetiker. In Zusammenarbeit mit Kollegen
aus der Humangenetik und Nephrologie in New York und Boston wird daher nun
in Patientenproben mit diversen Nierenerkrankungen gezielt nach
Veränderungen in diesen neuen, möglichen Krankheitsgenen gesucht.
Die neuen Ergebnisse sind darüber hinaus für eine Kernfrage der
Alternsforschung von Bedeutung: „Das Nachlassen der Nierenfunktion im
Alter stellt eines der Hauptprobleme dar, das bei vielen alten Menschen zu
einer Einschränkung der Lebensqualität führt. Wenn es gelingt, einen
funktionellen Zusammenhang zwischen einzelnen Genen und dem
altersabhängigen Verlust der Nierenfunktion zu entschlüsseln, können
Therapien entwickelt werden, die darauf zielen, dies zu verhindern“,
postuliert Prof. Lenhard Rudolph, Wissenschaftlicher Direktor des FLI.
Publikation
Lihua Dong, Stefan Pietsch, Zenglai Tan, Birgit Perner, Ralph Sierig,
Dagmar Kruspe, Marco Groth, Ralph Witzgall, Hermann-Josef Gröne, Matthias
Platzer & Christoph Englert. Integration of cistromic and transcriptomic
analyses identifies Nphs2, Mafb, and Magi2 as Wilms’ Tumor 1 target genes
in podocyte differentiation and maintenance. J Am Soc Nephrol. 2015, doi:
10.1681/ASN.2014080819.
Hintergrundinfo
Das Leibniz-Institut für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in
Jena widmet sich seit 2004 der biomedizinischen Alternsforschung. Über 330
Mitarbeiter aus 30 Nationen forschen zu molekularen Mechanismen von
Alternsprozessen und alternsbedingten Krankheiten. Näheres unter
leibniz.de>.
Die Leibniz-Gemeinschaft verbindet 89 selbständige
Forschungseinrichtungen. Deren Ausrichtung reicht von den Natur-,
Ingenieur- und Umweltwissenschaften über die Wirtschafts-, Raum- und
Sozialwissenschaften bis zu den Geisteswissenschaften. Leibniz-Institute
bearbeiten gesellschaftlich, ökonomisch und ökologisch relevante
Fragestellungen. Sie betreiben erkenntnis- und anwendungsorientierte
Grundlagenforschung. Sie unterhalten wissenschaftliche Infrastrukturen und
bieten forschungsbasierte Dienstleistungen an. Die Leibniz-Gemeinschaft
setzt Schwerpunkte im Wissenstransfer in Richtung Politik, Wissenschaft,
Wirtschaft und Öffentlichkeit. Leibniz-Institute pflegen intensive
Kooperationen mit den Hochschulen ‑ u.a. in Form der WissenschaftsCampi ‑,
mit der Industrie und anderen Partnern im In- und Ausland. Sie unterliegen
einem maßstabsetzenden transparenten und unabhängigen
Begutachtungsverfahren. Aufgrund ihrer gesamtstaatlichen Bedeutung fördern
Bund und Länder die Institute der Leibniz-Gemeinschaft gemeinsam. Die
Leibniz-Institute beschäftigen rund 17.200 Personen, darunter 8.200
Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler. Der Gesamtetat der Institute
liegt bei 1,5 Milliarden Euro. Näheres unter
gemeinschaft.de.
Medizin am Abend DirektKontakt
Dr. Kerstin Wagner
Leibniz-Institut für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI)
Beutenbergstr. 11, 07745 Jena
Tel.: 03641-656378, Fax: 03641-656351
Weitere Informationen finden Sie unter
www.fli-leibniz.de - Homepage Leibniz-Institut für Altersforschung - Fritz-Lipmann-Institut (FLI) Jena
Nieren essentiell. Bei vielen Alterskrankheiten ist ihre Funktionsweise
jedoch eingeschränkt, meist mit fatalen Folgen für den gesamten
Organismus. Jenaer Forscher des Leibniz-Instituts für Altersforschung
fanden nun heraus, dass das Wilms-Tumor-Gen WT1 eine Schlüsselposition in
einem komplexen Netzwerk aus Genen und Proteinen einnimmt, das für die
Entwicklung und den Erhalt der Niere wichtig ist. Viele dieser neuen
Faktoren könnten zur Entstehung von Erkrankungen und zum Funktionsverlust
der Niere im Rahmen des Alterns beitragen. Diese Frage wird zukünftig in
Kooperation mit klinischen Partnern translational bearbeitet.
Beim Wilms-Tumor-Protein WT1 handelt es sich um einen
Transkriptionsfaktor. Diese Klasse von Proteinen steuert die Aktivität von
Genen in unseren Zellen und entscheidet darüber, ob diese an- oder
abgeschaltet werden. WT1 ist maßgeblich an der Ausbildung einer gesunden
und korrekt funktionierenden Niere beteiligt. Störungen im
Entwicklungsprozess führen zu Nierenkrebs bei Kindern. Darüber hinaus ist
das Wilms-Tumor-Protein für den Nierenerhalt, die Homöostase, sehr
wichtig. Wie WT1 diese Prozesse steuert und welche Gene von WT1
letztendlich reguliert werden, war bisher nicht genau bekannt.
Wissenschaftler des Jenaer Leibniz-Instituts für Altersforschung – Fritz-
Lipmann-Institut (FLI) untersuchten deshalb, wo sich im Erbgut (Genom) der
Maus Bindestellen für WT1 befinden und welche Gene von WT1 reguliert
werden. Zur genomweiten Untersuchung im Hochdurchsatzverfahren verwendeten sie die Chip-Seq-Methode (engl. Chromatin Immunoprecipitation DNA- Sequencing); eine biochemische Methode zum Nachweis von DNA-Protein-
Interaktionen. „Von den mit dieser Methode gefundenen über 270 Genen haben
wir bestimmte Kandidatengene herausgepickt und nachfolgend näher
charakterisiert“, berichtet Prof. Christoph Englert, Leiter der im Journal
of the American Society of Nephrology veröffentlichten Studie.
Unter den näher charakterisierten Kandidatengenen befand sich eine Reihe
von Genen, die bereits als Krankheits-assoziierte Gene des Menschen
identifiziert wurden, d.h. liegen diese mutiert vor, treten
Nierenerkrankungen auf. Zusätzliche Experimente im Zebrafisch bestätigten
die wichtige Rolle der ausgewählten WT1-Zielgene bei der
Nierenentwicklung. „Die Vielzahl der gefundenen und bereits als
Krankheitsgene identifizierten Gene lässt den Rückschluss zu, dass auch
die Fehlfunktion von anderen, für uns bisher neuen Genen, mit großer
Wahrscheinlichkeit Nierenkrankheiten verursachen“, ist sich Prof. Englert
sicher.
Weitere Analysen in der Maus, im Zebrafisch sowie in der Zellkultur
zeigten, dass WT1 als Hauptschalter in einem Netzwerk von Genen und
Proteinen fungiert, das sowohl für die Biologie als auch für die
Pathologie der Niere essentiell ist. „Diese wichtigen neuen Erkenntnisse
zur Regulation der Nierendifferenzierung und zum Nierenerhalt wurden nicht
zuletzt erst durch die ausgezeichneten Arbeitsbedingungen an unserem
Institut möglich“, schwärmt Prof. Englert, „da innerhalb einer
Arbeitsgruppe nicht nur an unterschiedlichen Modellorganismen gearbeitet,
sondern darüber hinaus gruppenübergreifend auf das Know-How anderer
Spezialbereiche im Haus, wie der Sequenzierung, Genomanalyse und
Bioinformatik, zurückgegriffen werden kann“.
„Da wir in zwei evolutionär entfernten Modellorganismen - der Maus und dem
Zebrafisch, die dennoch dem Menschen sehr ähnlich sind, diese
WT1-abhängigen Gene gefunden haben, sollten diese auch beim Menschen
nachweisbar sein“, erläutert der Genetiker. In Zusammenarbeit mit Kollegen
aus der Humangenetik und Nephrologie in New York und Boston wird daher nun
in Patientenproben mit diversen Nierenerkrankungen gezielt nach
Veränderungen in diesen neuen, möglichen Krankheitsgenen gesucht.
Die neuen Ergebnisse sind darüber hinaus für eine Kernfrage der
Alternsforschung von Bedeutung: „Das Nachlassen der Nierenfunktion im
Alter stellt eines der Hauptprobleme dar, das bei vielen alten Menschen zu
einer Einschränkung der Lebensqualität führt. Wenn es gelingt, einen
funktionellen Zusammenhang zwischen einzelnen Genen und dem
altersabhängigen Verlust der Nierenfunktion zu entschlüsseln, können
Therapien entwickelt werden, die darauf zielen, dies zu verhindern“,
postuliert Prof. Lenhard Rudolph, Wissenschaftlicher Direktor des FLI.
Publikation
Lihua Dong, Stefan Pietsch, Zenglai Tan, Birgit Perner, Ralph Sierig,
Dagmar Kruspe, Marco Groth, Ralph Witzgall, Hermann-Josef Gröne, Matthias
Platzer & Christoph Englert. Integration of cistromic and transcriptomic
analyses identifies Nphs2, Mafb, and Magi2 as Wilms’ Tumor 1 target genes
in podocyte differentiation and maintenance. J Am Soc Nephrol. 2015, doi:
10.1681/ASN.2014080819.
Hintergrundinfo
Das Leibniz-Institut für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in
Jena widmet sich seit 2004 der biomedizinischen Alternsforschung. Über 330
Mitarbeiter aus 30 Nationen forschen zu molekularen Mechanismen von
Alternsprozessen und alternsbedingten Krankheiten. Näheres unter
Die Leibniz-Gemeinschaft verbindet 89 selbständige
Forschungseinrichtungen. Deren Ausrichtung reicht von den Natur-,
Ingenieur- und Umweltwissenschaften über die Wirtschafts-, Raum- und
Sozialwissenschaften bis zu den Geisteswissenschaften. Leibniz-Institute
bearbeiten gesellschaftlich, ökonomisch und ökologisch relevante
Fragestellungen. Sie betreiben erkenntnis- und anwendungsorientierte
Grundlagenforschung. Sie unterhalten wissenschaftliche Infrastrukturen und
bieten forschungsbasierte Dienstleistungen an. Die Leibniz-Gemeinschaft
setzt Schwerpunkte im Wissenstransfer in Richtung Politik, Wissenschaft,
Wirtschaft und Öffentlichkeit. Leibniz-Institute pflegen intensive
Kooperationen mit den Hochschulen ‑ u.a. in Form der WissenschaftsCampi ‑,
mit der Industrie und anderen Partnern im In- und Ausland. Sie unterliegen
einem maßstabsetzenden transparenten und unabhängigen
Begutachtungsverfahren. Aufgrund ihrer gesamtstaatlichen Bedeutung fördern
Bund und Länder die Institute der Leibniz-Gemeinschaft gemeinsam. Die
Leibniz-Institute beschäftigen rund 17.200 Personen, darunter 8.200
Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler. Der Gesamtetat der Institute
liegt bei 1,5 Milliarden Euro. Näheres unter
Medizin am Abend DirektKontakt
Dr. Kerstin Wagner
Leibniz-Institut für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI)
Beutenbergstr. 11, 07745 Jena
Tel.: 03641-656378, Fax: 03641-656351
Weitere Informationen finden Sie unter
www.fli-leibniz.de - Homepage Leibniz-Institut für Altersforschung - Fritz-Lipmann-Institut (FLI) Jena
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