Medizin am Abend Berlin Fazit: Medizin: Wie ein mutiertes Gen Bluthochdruck hervorrufen kann
Eine arterielle Hypertonie, besser bekannt als Bluthochdruck,
entsteht oft, weil die Nebennierenrinde zu viel Aldosteron produziert.
Eine Ursache für die Überproduktion dieses Hormons ist ein veränderter
Chloridkanal in den Zellen der Nebennierenrinde.
Dahinter steckt eine
Mutation in dem Gen CLCN2, das die Bauanleitung für den Kanal enthält.
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Eine Mutation im Chloridkanal ClC-2 als Ursache für primären
Hyperaldosteronismus (PA).
Die Bildung des an der Blutdruckregulation
maßgeblich beteiligten Hormons Aldosteron ist im gesunden Menschen
strikt reguliert:
- Sobald Angiotensin II an seinen Rezeptor bindet,
werden K+-Kanäle geschlossen und die Zelle wird depolarisiert.
- Die
darauffolgende Öffnung spannungsabhängiger Ca2+-Kanäle bewirkt eine
Erhöhung intrazellulären Ca2+, was über eine Signalkaskade die Bildung
von Aldosteron induziert.
In dieser Studie wurde eine Patienten-Mutation
im Chloridkanal ClC-2 charakterisiert, die eine Depolarisation
durch
den Ausstrom von Cl- durch den ständig geöffneten Kanal hervorruft.
Die
Folge dieser Mutation ist eine Angiotensin II-unabhängige Überproduktion
von Aldosteron, die zu Bluthochdruck führt.
Eine der häufigsten Ursachen von sekundärem Bluthochdruck, auch
arterielle Hypertonie genannt, ist
der primäre Hyperaldosteronismus,
kurz PA.
Dabei produziert die Nebennierenrinde zu große Mengen des
Hormons Aldosteron, das eine wichtige Rolle in der Regulierung des Salz-
und Wasserhaushalts und des Blutdrucks spielt.
Hohe Konzentrationen von
Aldosteron bewirken, dass in der Niere vermehrt Natrium und Wasser
rückresorbiert werden.
Dadurch erhöht sich das Blutvolumen und der
Blutdruck steigt an.
Der PA wird durch eine Genveränderung ausgelöst, die dazu führt, dass in
den Zellen der Nebennierenrinde ein Ionenkanal namens ClC-2 permanent
offen steht. Das hat ein Team um Prof. Dr. Thomas Jentsch vom
Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) und vom
Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der
Helmholtz-Gemeinschaft (MDC) in Berlin in Zusammenarbeit mit Pariser
Kolleginnen und Kollegen um Dr. Maria Christina Zennaro am INSERM, ein
international bekanntes Team im Feld des PA, jetzt herausgefunden.
Hierdurch kommt es zu einer Signalkaskade, die letztlich eine vermehrte
Produktion von Aldosteron zur Folge hat. Die Studie ist jetzt im
Fachblatt Nature Genetics veröffentlicht worden.
Das Exom von Patienten verriet, warum zu viel Aldosteron produziert wird
“Bekannt waren bisher nur Knock-out-Mutationen des CLCN2-Gens”,
erläutert Jentsch. “Diese führen dazu, dass der ClC-2-Kanal gar nicht
oder nur fehlerhaft gebildet wird.” Das daraus resultierende
Krankheitsbild ist unter anderem eine
Leukodystrophie, bei der die weiße
Substanz des Gehirns geschädigt wird. Symptome der Erkrankung sind
beispielsweise Gangstörungen. “Die Genveränderung, auf die wir jetzt
gestoßen sind, führt hingegen nicht zu einem Verlust, sondern umgekehrt
zu einer Verstärkung der Ströme durch den Kanal”, sagt Jentsch. “Sie hat
zur Folge, dass sich der Kanal nicht mehr wie gewöhnlich spannungs- und
pH-abhängig schließt.”
Um den Ursachen des PA auf den Grund zu gehen, hatten die französischen
Wissenschaftler das Exom – also all jene Abschnitte des Genoms, die
Bauanleitungen für Proteine enthalten – von Patientinnen und Patienten
analysiert, bei denen die Krankheit schon vor dem 25. Lebensjahr
ausgebrochen war, und es mit dem Exom gesunder Menschen verglichen.
Dabei stießen sie auf eine noch unbekannte Mutation im CLCN2-Gen und
wandten sich an Jentsch, den weltweit führenden Experten für CLC Kanäle.
“Wir haben daraufhin eine Hypothese entwickelt, wie die Mutation zu der
Krankheit PA führen könnte”, berichtet Corinna Göppner aus der
Arbeitsgruppe von Thomas Jentsch, die an der Studie beteiligt war.
Normalerweise führt in den Zellen der Nebennierenrinde das Hormon
Angiotensin II dazu, dass Kaliumkanäle geschlossen werden und keine
positiv geladenen Kaliumionen mehr ausströmen können. Dadurch verändert
sich das Membranpotential, es kommt zur Depolarisation und in Folge
dessen zu einer Öffnung spannungsabhängiger Kalziumkanäle. Daraufhin
strömen Kalziumionen in die Zelle ein und setzen eine Signalkaskade in
Gang, an deren Ende die Produktion von Aldosteron steht.
Bei Mäusen existiert der Kanal in der Nebennierenrinde
“Faszinierenderweise lag die Patientenmutation genau in einem von
Jentsch schon 1992 identifizierten Abschnitt von ClC-2, in dem
Mutationen den Kanal öffnen.
Wir vermuteten nun, dass ein offener
Chloridkanal aufgrund des permanenten Ausstroms von negativ geladenem
Chlorid die Spannung der Zellen ändert und dadurch die Kalziumkanäle
unabhängig von Angiotensin II öffnet”, sagt Göppner. “In diesem Fall
würde Aldosteron fortlaufend von den Zellen gebildet und freigesetzt.”
Im Mausmodell konnten die Forscherinnen und Forscher zunächst zeigen,
dass der ClC-2-Kanal in den Zellen der äußeren Schicht der
Nebennierenrinde, der Zona glomerulosa, tatsächlich existiert. “Per
Patch-Clamp-Technik ließ sich nachweisen, dass Chloridionen durch diesen
Kanal hindurchfließen”, erläutert Dr. Ian Orozco, der einen Großteil
der Experimente durchgeführt hat. “Der Stromfluss blieb jedoch aus, wenn
in den Mäusen das Gen für den Kanal stillgelegt war.”
In einem nächsten Schritt verglichen die Forscherinnen und Forscher den
Kanal mit seinem mutierten Pendant nach Produktion in Eizellen von
Krallenfröschen. “Hier zeigte sich, dass die in den Patienten gefundene
Genveränderung in der Tat zu einem verstärkten Stromfluss führt und sich
der ClC-2-Kanal nicht mehr wie gewohnt regulieren lässt”, sagt Orozco.
Welche Substanz kann den Erkrankten helfen?
In Zelllinien der humanen Nebennierenrinde konnte das französische Team
nachweisen, dass die Zellen unter der Mutation tatsächlich eine
geringere Membranspannung aufweisen und mehr Aldosteron produzieren.
Auch die Enzyme, die an der Herstellung des Hormons beteiligt sind,
wurden in den genveränderten Zellen vermehrt gebildet.
Mit Substanzen,
die die Kalziumkanäle blockieren, ließ sich die Überproduktion hingegen
stoppen. “Damit war unsere eingangs aufgestellte Hypothese sehr gut
belegt”, sagt Göppner.
Denkbar wäre nun die Entwicklung einer Substanz, die spezifisch den
ClC-2-Kanal in den Zellen der Nebennierenrinde blockiert, um Patienten
mit dieser Form von PHA zu heilen. Das allerdings ist noch
Zukunftsmusik.
Originalpublikation: Fabio L. Fernandes-Rosa, Georgios Daniil, Ian J.
Orozco, Corinna Göppner, Rami El Zein, Vandana Jain, Sheerazed
Boulkroun, Xavier Jeunemaitre, Laurence Amar, Hervé Lefebvre, Thomas
Schwarzmayr, Tim M. Strom, Thomas J. Jentsch and Maria-Christina
Zennaro. A gain-of-function mutation in the CLCN2 chloride channel gene
causes primary aldosteronism (2018) Nature Genetics. DOI:
10.1038/s41588-018-0053-8
Quelle: Leibniz Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie, 05/02/2018,
http://www.leibniz-fmp.de/press-media/press-releases/press-releases-single-view1...
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