Medizin am Abend Fazit: Skelettmuskelschwund bei Herzschwäche – MDC- und Charité-Forscher klären Mechanismus auf
Es ist paradox: Patienten mit fortgeschrittener Herzschwäche
(Herzinsuffizienz) verlieren an Skelettmuskelmasse, während sich ihr
Herzmuskel vergrößert, um den Körper noch ausreichend mit Blut und damit
mit Sauerstoff zu versorgen. Bei diesem Prozess spielt ein Eiweiß, das
Angiotensin II, eine unrühmliche Rolle, wie, war bisher unklar. Jetzt
ist es Dr. Philipp Du Bois und PD Dr. Jens Fielitz vom Experimental and
Clinical Research Center (ECRC) des Max-Delbrück-Centrums (MDC) und der
Charité sowie Prof. Eric N. Olson von der University von Texas, Dallas,
USA, gelungen, den Vorgang zu entschlüsseln und neue Angriffspunkte für
die Therapie aufzuzeigen (Circulation Research)*.
http://kardio-cvk.charite.de/forschung/molekulare_kardiologie_und_muskulaere_proteindegradation/
Herzinsuffizienz zählt zu den häufigsten Todesursachen in den
industrialisierten Ländern. Die Ursachen für diese Krankheit sind
vielfältig.
Dazu gehören Bluthochdruck, Erkrankung der Herzkranzgefäße,
Diabetes, starkes Übergewicht (Adipositas) und Alter. „Dank der
verbesserten medizinischen Versorgung können wir heute Patienten mit
Herzinsuffizienz gut behandeln und deren Prognose verbessern, das heißt,
die Überlebenszeit verlängern. Das bedeutet aber auch, dass wir
zunehmend Patienten im fortgeschrittenen Stadium dieser Erkrankung
haben. Sie leiden an
Skelettmuskelschwund und nehmen stark ab, wodurch
sich ihr Zustand zunehmend verschlechtert und lebensbedrohlich wird.
Leider können wir diese Begleiterkrankung nicht gut behandeln“,
erläutert Dr. Fielitz. Der Kardiologe vom Virchow-Klinikum der Charité
leitet am ECRC in Berlin-Buch eine unabhängige Projektgruppe zur
Proteinregulation im Herz- und Skelettmuskel.
Angiotensin II löst Muskelschwund aus
Bisher war bekannt, dass die Aktivierung des so genannten
Renin-Angiotensin-Systems (RAAS) bei Patienten mit Herzinsuffizienz zum
Abbau der Skelettmuskeln führt.
Das komplizierte System aus Hormonen und
Enzymen reguliert normalerweise den Wasser- und Salzhaushalt des
Körpers sowie den Blutdruck.
Patienten mit Herzinsuffizienz haben
erhöhte Werte von einem der Mitspieler dieses Systems im Blut, dem
Angiotensin II.
Bekannt war auch, dass es dieses Angiotensin II ist, das den
Muskelschwund auslöst.
Es stellt die Häckselmaschine des Körpers zum
Abbau von Proteinen (Ubiquitin-Proteasom-System, UPS) an,
indem es ein
Muskelenzym bildet, das es quasi als Schalter einsetzt.
Sobald das
Muskelenzym, das die Forschung kurz MuRF1 nennt, aktiviert ist, baut die
UPS-Maschinerie bei den Patienten das Muskeleiweiß ab, wodurch die
Muskeln immer dünner und schwächer werden.
Bekommen die Patienten als Medikament sogenannte
ACE-Hemmer, verringert
sich bei ihnen der Abbau der Skelettmuskeln.
ACE-Hemmer blockieren die
Entstehung von Angiotensin II und werden üblicher Weise in der
Behandlung von herzinsuffizienten Patienten eingesetzt.
„ACE-Hemmer
können den Muskelschwund zwar effektiv, aber nicht vollständig hemmen.
Und oft kommt es nach fünf bis zehn Jahren zum Therapieversagen“, weist
Dr. Fielitz auf die Problematik hin.
Neuen Regulator und Signalweg entdeckt
Hinzu kommt, dass der genaue Signalweg, über den Angiotensin II die
Bildung von
MuRF1 erhöht, bisher nicht ganz verstanden war. Doch die
Kenntnis darüber ist unerlässlich, will man neue Ansätze für eine
verbesserte Therapie finden. Dr. Fielitz und seine Mitarbeiter wollten
deshalb wissen, wie genau Angiotensin II die Bildung von MuRF1 in
Muskelzellen steigert und welcher Signalweg dieses Muskelenzym steuert.
Dazu durchforsteten sie humane Skelettmuskelbibliotheken und sichteten
über
250 000 sogenannte cDNAs, mit deren Hilfe sie neue
Steuerungsmoleküle (Transkriptionsfaktoren) für das Muskelenzym zu
finden hofften. Und sie wurden fündig. Sie entdeckten den
Transkriptionsfaktor EB (TFEB). Er bindet an spezielle Steuerelemente im
MuRF1-Gen und schaltet dadurch die Produktion dieses Muskelenzym an.
Die Forscher konnten zeigen,
dass TFEB die Expression von MuRF1 in
Muskelzellen um das 70fache erhöht. Damit ist TFEB der stärkste bisher
bekannte Aktivator der MuRF1-Expression und ein Schlüsselelement für den
Muskelabbau.
Doch gibt es noch weitere Schlüsselelemente in diesem komplexen
Regelkreis, der letztlich durch das Angiotensin II angestoßen wird. Denn
die Aktivität eines so wichtigen Transkriptionsfaktors wie TFEB muss
durch ein äußerst fein abgestimmtes Netzwerk von Proteinen in Schach
gehalten werden.
Eben dieses Netzwerk das die Aktivität von TFEB
reguliert, haben die Forscher entdeckt und im Detail beschrieben.
Eines dieser Regulationsproteine ist das
Enzym HDAC5. Es hemmt die
Aktivität des Transkriptionsfaktors TFEB. Dadurch wird weniger MuRF1
gebildet und so der Muskelabbau verringert. Das zweite Enzym, die
Proteinkinase D1, die durch Angiotensin II aktiviert wird und dann in
den Zellkern wandert, wirft das schützende Enzym HDAC5 aus dem Zellkern
heraus und schaltet dadurch TFEB im Zellkern an. Das führt zu einer
vermehrten Bildung von MuRF1 und löst den muskulären Proteinabbau aus.
Die
Proteinkinase D1 ist damit ein weiterer böser Spieler in diesem
Prozess, den die Forscher sowohl in Muskelzellkulturen als auch in
Mäusen untersucht hatten.
„Mit der Kenntnis dieses neuen Signalwegs
können wir möglicherweise in Zukunft den Skelettmuskelabbau bei
Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz an verschiedenen Punkten zu
verhindern suchen“, hofft Dr. Fielitz.
*Angiotensin II Induces Skeletal Muscle Atrophy by Activating TFEB-Mediated MuRF1 Expression
Philipp Du Bois1, Cristina Pablo Tortola1, Doerte Lodka1, Melanie Kny1,
Franziska Schmidt1, Kunhua Song2,3, Sibylle Schmidt1, Rhonda
Bassel-Duby3, Eric N. Olson3, Jens Fielitz1
1Department of Molecular Cardiology, Experimental and Clinical Research
Center (ECRC), a Cooperation between Max-Delbrück-Centrum and Charité
-Universitätsmedizin Berlin, Campus Buch, Berlin, Germany; 2Current
address: University of Colorado, Anschutz Medical Campus, Denver, USA,
and; 3Department of Molecular Biology, University of Texas Southwestern
Medical Center, Dallas, Texas, USA.
Medizin am Abend Direkt Kontakt:
PD Dr. Jens Fielitz
Experimental and Clinical Research Center (ECRC) – Kardiologie
Charité – Universitätsmedizin Berlin
t: +49 30 450 540 424
jens.fielitz@charite.de
Barbara Bachtler
Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft
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