Medizin am Abend Fazit:
Hutchinson-Gilford Progeria Syndrom: In Zellkulturen kann Substanz aus
Brokkoli Defekte abmildern
Kinder, die am Hutchinson-Gilford Progeria Syndrom (HGPS) leiden, altern
frühzeitig. Grund dafür ist ein defekter Eiweißstoff in ihren Zellen.
Wissenschaftler der Technischen Universität München (TUM) identifizierten
jetzt einen weiteren wichtigen Krankheitsfaktor: Die zelluläre Müllabfuhr,
die für den Abbau von defekten Proteinen verantwortlich ist, arbeitet in
HGPS-Zellen auf einem niedrigeren Level als in normalen Zellen. Mit einer
Substanz aus Brokkoli gelang es den Forschern, den Proteinabbau in den
Zellen wieder zu aktivieren und so krankheitsbedingte Defekte abzumildern.
Die meisten HGPS-Patienten tragen eine Mutation, die eine fehlerhafte Form
des Proteins Lamin A erzeugt. Dieses defekte Protein wird als Progerin
bezeichnet. Das normale Lamin A ist ein wichtiger Bestandteil des Gerüsts,
das die DNA im menschlichen Zellkern umgibt. Es spielt eine wichtige Rolle
beim Ablesen von bestimmten Genen. Die defekte Form Progerin ist dagegen
nicht funktionstüchtig, wird aber permanent neu gebildet – die Folge:
Progerin sammelt sich im Zellkern an und lässt die Zelle „altern“. HGPS-
Patienten leiden deshalb an klassischen Alterserkrankungen wie
Arteriosklerose, Osteoporose, Herzinfarkten und Schlaganfällen. Deshalb
gilt die Krankheit auch als mögliches Modellsystem für das natürliche
Altern von Zellen.
Blick in den Zellkern
Um herauszufinden, welche Stoffwechselwege durch die Mutation und das
defekte Protein genau betroffen sind, führten Prof. Karima Djabali und ihr
Team von der Fakultät für Medizin und dem Institut für Medizintechnik der
TUM (IMETUM) jetzt eine Vergleichsstudie von kranken und gesunden
Gewebezellen durch. Sie überprüften dabei die Proteinzusammensetzung in
den Zellkernen und suchten nach Unterschieden.
Besonders ins Auge fiel ihnen dabei aber zuerst eine Gemeinsamkeit: Sowohl
in den gesunden als auch in den kranken Zellen fand sich die fehlerhafte
Proteinform Progerin – aber nicht in derselben Menge. „Progerin entsteht
auch in gesunden Zellen, vermutlich als Nebenprodukt. Eine gut
funktionierende zelluläre Müllabfuhr kann diese geringen Mengen Progerin
aber abbauen.“, so Djabali. In den Zellkernen der kranken Zellen konnten
die Wissenschaftler aber 10 bis 20 Mal mehr Progerin nachweisen – ein
riesiger Müllberg, der entsorgt werden muss.
Müllabfuhr in HGPS-Zellen gestört
Wie die Wissenschaftler aber herausfanden, funktionierte die zelluläre
Müllabfuhr, das so genannte Proteasom und die Autophagie, in HGPS-Zellen
nicht mehr korrekt. Diese beiden Abbausysteme bestehen aus sehr großen
Proteinkomplexen. Sie sorgen dafür, dass defekte oder überschüssige
Proteine abgebaut werden. In den HGPS-Zellen wurden einige wichtigen
Bauteile dieser Komplexe nur noch in geringeren Mengen gebildet. „Diese
Fehler in der zellulären Müllabfuhr verstärken den Effekt, dass sich
defektes Progerin innerhalb kurzer Zeit ansammelt und die Zelle
schädigt.“, erklärt Djabali. Insgesamt fanden die Wissenschaftler mehr als
28 Proteine aus unterschiedlichen Bereichen, die in den Zellkernen der
HGPS-Patienten fehlreguliert waren – als Folge einer einzigen Mutation im
Lamin A Gen.
Substanz aus Brokkoli als neuer Therapieansatz?
Die Wissenschaftler suchten als nächstes in der Literatur nach Substanzen,
die das Proteasom und die Autophagie aktivieren und so der
Progerinansammlung entgegenwirken könnten. Fündig wurden sie in Brokkoli.
Darin wird ein Stoff produziert, Sulforaphan, der den Proteinabbau in der
Zelle aktiviert. Die Wissenschaftler behandelten die HGPS-Zellen mit der
Substanz und stellten fest, dass signifikant weniger Progerin in den
Zellen zu finden war. Auch DNA-Schädigungen und Zellkernverformungen,
weitere Effekte der Krankheit, traten seltener auf als in unbehandelten
Zellen.
„Natürlich sind unsere Experimente sehr grundlegend, aber jede
wirkungsvolle Substanz und jeder neue Ansatz bringt uns ein Stück näher an
eine Therapie für HGPS-Patienten. Es könnte uns auch in Zukunft helfen,
effektive Anti-Aging-Strategien zu entwickeln.“, fasst Djabali zusammen.
Originalpublikation
Gabriel D., Roedl D., Gordon L. B. and K. Djabali, Sulforaphane enhances
progerin clearance in Hutchinson-Gilford progeria fibroblasts, Aging Cell,
2014.
DOI: 10.1111/acel.12300
Bilder von HGPS-Patienten können über die Progeria Research Foundation
angefordert werden: http://www.progeriaresearch.org/
Medizin am Abend DirektKontakt
Prof. Dr. Karima Djabali
Lehrstuhl für Epigenetik der Hautalterung
Technische Universität München
Tel.: +49 89 289 10920
djabali@tum.de
http://www.imetum.tum.de/forschung/epigenetik/allgemein/
Technische Universität München, Dr. Ulrich Marsch
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