Grippeviren tarnen sich als Abfall
Weil sich das Grippe-Virus als Abfall tarnt, zerreisst das Entsorgungssystem der Zelle seine Hülle – die genetische Information kommt frei. Erstmals zeigt ein Forschungsteam unter ETH-Leitung wie dies genau abläuft.
Die Infektion mit einem Virus läuft stets nach einem ähnlichen Schema ab.
Der Erreger muss versuchen, in die Wirtszellen hineinzukommen, um deren
Replikations- und Proteinbildungsmaschinerie für die eigene
Vervielfältigung zu nutzen.
Die erste Grenze, die ein Virus überwinden muss, ist die Zellmembran. Dazu
dockt das Virus auf der Oberfläche an und signalisiert der Zelle, dass es
in ihr Inneres aufgenommen werden will. Die Zelle schnürt in der Folge ein
Bläschen ab. Dieses enthält das Virus und transportiert es in Richtung
Zellkern. Auf dieser Reise sorgt die Zelle dafür, dass die Lösung im
Bläschen immer saurer wird. Der saure pH-Wert ermöglicht schliesslich die
Verschmelzung der äusseren Virenhülle mit der Bläschenmembran.
Kapsid als Knacknuss
Das ist aber erst die halbe Miete. Denn das Grippevirus wie auch andere
RNA-Viren haben ein weiteres Hindernis zu überwinden, ehe ihr genetischer
Code freikommt. Die wenigen RNA-Stücke, die das Genom des Grippevirus
ausmachen, sind in einem sogenannten Kapsid verpackt. Dieses stellt
während der Übertragung von Zelle zu Zelle die Stabilität des Virus‘
sicher und schützt die Virusgene vor frühzeitigen Abbau.
Bisher hat man kaum verstanden, wie das Kapsid des Grippe-Virus‘ geknackt
wird. Ein Team von Forschern der ETH Zürich, des Friedrich Miescher
Institute for Biomedical Research in Basel und dem Biological Research
Center in Szeged (Ungarn) hat nun eine Antwort auf diesen zentralen Aspekt
der Grippeinfektion gefunden: Das Kapsid des Influenza-A-Virus‘ imitiert
einen Knäuel aus Proteinabfällen, dem sogenannten Aggresom, das entwirrt und entsorgt werden soll. Dadurch getäuscht unterstützt der zelleigene Abfallbeseitigungskomplex das Knacken des Kapsids. Diese neue Erkenntnis wurde soeben in «Science» veröffentlicht.
So trägt das Virus-Kapsid molekulare Abfallmarken der Zelle auf seiner
Oberfläche. Diese Abfallmarke namens Ubiquitin ruft ein Enzym auf den
Plan, eine sogenannte Histon-Deacetylase (HDAC6), die an Ubiquitin bindet.
HDAC6 bindet gleichzeitig Gerüst- und Motorproteine, die durch Zug den
vermeintlichen «Abfallkomplex» auseinander zerren und der Entsorgung
zuführen. Durch diese mechanische Arbeit zerreisst das Kapsid, sodass das
genetische Material des Virus‘ frei kommt. Dank ihrer geringen Grösse
passen die RNS-Erbmoleküle durch die Poren des Zellkerns. Dort angelangt
beginnt die Zelle, die Viren-Gene zu vervielfältigen und neue
Virenproteine zu bauen.
Getäuschte Abfallentsorgung
Für die Forscher war dieser Mechanismus eine grosse Überraschung. Das
Abfallentsorgungssystem einer Zelle ist zentral, um Proteinabfall zu
eliminieren. Kann die Zelle diese Müll-Eiweisse, die aufgrund von Hitze
oder Stress entstehen, nicht schnell genug entsorgen, bildet der Abfall
Aggregate. Um die Aggregate loszuwerden, mobilisiert die Zelle ihre
Maschinerie, die Klumpen in Einzelteile zerlegt und abbaut. Genau diesen
Mechanismus nützt das Grippevirus aus.
Überrascht waren die Forscher jedoch auch darüber, wie lange es dauert,
bis sich das Kapsid öffnen lässt: rund 30 Minuten. Die gesamte
Infektionsdauer vom Andocken auf der Zelloberfläche bis zum Eintritt der
RNS in den Zellkern dauert zwei Stunden. «Der Vorgang dauert länger und
ist komplexer, als wir erwartet haben», sagt Yohei Yamauchi, Postdoc bei
ETH-Professor Ari Helenius, der HDAC6 aufspürte, und zwar mit einem
Screeningverfahren von menschlichen Proteinen, die er daraufhin prüfte, ob
das Virus sie braucht. Der Erstautor der Studie, Indranil Banerjee,
bestätigte in seiner Folgestudie schliesslich, dass HDAC6 tatsächlich für
die Kapsidöffnung zentral ist.
Die endgültige Antwort erhielten die Forschenden dank eines Mausmodells.
Fehlte einer Mauslinie das Protein HDAC6, so war die Grippeinfektion viel
schwächer: Den Grippeviren fehlte der zentrale Verankerungspunkt für die
Anbindung an das Abfallentsorgungssystem. Dennoch ist das Fehlen von HDAC6
kein vollständiger Schutz.
Anbindung von Abfallmarke verhindern
Mit ihrer Studie haben die Forscher um Biochemieprofessor Ari Helenius
Neuland beschritten. Es gebe kaum Studien zu der Frage, wie ein tierisches
Virus sein Kapsid öffne. Dabei sei dies einer der wichtigsten Schritte
während einer Infektion, sagt der Virologe.
«Wir haben die Komplexität, die mit dem Auspacken des Kapsids einhergeht,
allerdings unterschätzt», räumt Helenius ein. Er selbst habe vor 20 Jahren
darüber eine Arbeit geschrieben, das Thema aber nicht weiter verfolgt.
Gelungen sei es nun, da man über neue systemische Ansätze verfüge, um
solche komplexe Systeme zu erforschen.
Ob sich die Erkenntnis therapeutisch nutzen lässt, ist noch offen, da das
Fehlen von HDAC6 die Infektion nur mildert, aber nicht ganz verhindert.
Die bisher bekannten Hemmstoffe gegen HDAC6 zielen auf seine zwei aktiven
Bereiche ab. Die Blockade der enzymatischen Tätigkeit hilft aber nicht,
die Anbindung von HDAC6 an die Abfallmarke Ubiquitin zu verhindern. «Da
müsste man einen Stoff finden, der die Ubiquitin-Bindestelle blockiert»,
sagt Yamauchi. Auf Grund der Struktur von HDAC6 scheint dies aber möglich
und solche weiterführende Experimente sind bereits geplant.
Weil sich das Grippe-Virus als Abfall tarnt, zerreisst das Entsorgungssystem der Zelle seine Hülle – die genetische Information kommt frei. Erstmals zeigt ein Forschungsteam unter ETH-Leitung wie dies genau abläuft.
Die Infektion mit einem Virus läuft stets nach einem ähnlichen Schema ab.
Der Erreger muss versuchen, in die Wirtszellen hineinzukommen, um deren
Replikations- und Proteinbildungsmaschinerie für die eigene
Vervielfältigung zu nutzen.
Die erste Grenze, die ein Virus überwinden muss, ist die Zellmembran. Dazu
dockt das Virus auf der Oberfläche an und signalisiert der Zelle, dass es
in ihr Inneres aufgenommen werden will. Die Zelle schnürt in der Folge ein
Bläschen ab. Dieses enthält das Virus und transportiert es in Richtung
Zellkern. Auf dieser Reise sorgt die Zelle dafür, dass die Lösung im
Bläschen immer saurer wird. Der saure pH-Wert ermöglicht schliesslich die
Verschmelzung der äusseren Virenhülle mit der Bläschenmembran.
Kapsid als Knacknuss
Das ist aber erst die halbe Miete. Denn das Grippevirus wie auch andere
RNA-Viren haben ein weiteres Hindernis zu überwinden, ehe ihr genetischer
Code freikommt. Die wenigen RNA-Stücke, die das Genom des Grippevirus
ausmachen, sind in einem sogenannten Kapsid verpackt. Dieses stellt
während der Übertragung von Zelle zu Zelle die Stabilität des Virus‘
sicher und schützt die Virusgene vor frühzeitigen Abbau.
Bisher hat man kaum verstanden, wie das Kapsid des Grippe-Virus‘ geknackt
wird. Ein Team von Forschern der ETH Zürich, des Friedrich Miescher
Institute for Biomedical Research in Basel und dem Biological Research
Center in Szeged (Ungarn) hat nun eine Antwort auf diesen zentralen Aspekt
der Grippeinfektion gefunden: Das Kapsid des Influenza-A-Virus‘ imitiert
einen Knäuel aus Proteinabfällen, dem sogenannten Aggresom, das entwirrt und entsorgt werden soll. Dadurch getäuscht unterstützt der zelleigene Abfallbeseitigungskomplex das Knacken des Kapsids. Diese neue Erkenntnis wurde soeben in «Science» veröffentlicht.
So trägt das Virus-Kapsid molekulare Abfallmarken der Zelle auf seiner
Oberfläche. Diese Abfallmarke namens Ubiquitin ruft ein Enzym auf den
Plan, eine sogenannte Histon-Deacetylase (HDAC6), die an Ubiquitin bindet.
HDAC6 bindet gleichzeitig Gerüst- und Motorproteine, die durch Zug den
vermeintlichen «Abfallkomplex» auseinander zerren und der Entsorgung
zuführen. Durch diese mechanische Arbeit zerreisst das Kapsid, sodass das
genetische Material des Virus‘ frei kommt. Dank ihrer geringen Grösse
passen die RNS-Erbmoleküle durch die Poren des Zellkerns. Dort angelangt
beginnt die Zelle, die Viren-Gene zu vervielfältigen und neue
Virenproteine zu bauen.
Getäuschte Abfallentsorgung
Für die Forscher war dieser Mechanismus eine grosse Überraschung. Das
Abfallentsorgungssystem einer Zelle ist zentral, um Proteinabfall zu
eliminieren. Kann die Zelle diese Müll-Eiweisse, die aufgrund von Hitze
oder Stress entstehen, nicht schnell genug entsorgen, bildet der Abfall
Aggregate. Um die Aggregate loszuwerden, mobilisiert die Zelle ihre
Maschinerie, die Klumpen in Einzelteile zerlegt und abbaut. Genau diesen
Mechanismus nützt das Grippevirus aus.
Überrascht waren die Forscher jedoch auch darüber, wie lange es dauert,
bis sich das Kapsid öffnen lässt: rund 30 Minuten. Die gesamte
Infektionsdauer vom Andocken auf der Zelloberfläche bis zum Eintritt der
RNS in den Zellkern dauert zwei Stunden. «Der Vorgang dauert länger und
ist komplexer, als wir erwartet haben», sagt Yohei Yamauchi, Postdoc bei
ETH-Professor Ari Helenius, der HDAC6 aufspürte, und zwar mit einem
Screeningverfahren von menschlichen Proteinen, die er daraufhin prüfte, ob
das Virus sie braucht. Der Erstautor der Studie, Indranil Banerjee,
bestätigte in seiner Folgestudie schliesslich, dass HDAC6 tatsächlich für
die Kapsidöffnung zentral ist.
Die endgültige Antwort erhielten die Forschenden dank eines Mausmodells.
Fehlte einer Mauslinie das Protein HDAC6, so war die Grippeinfektion viel
schwächer: Den Grippeviren fehlte der zentrale Verankerungspunkt für die
Anbindung an das Abfallentsorgungssystem. Dennoch ist das Fehlen von HDAC6
kein vollständiger Schutz.
Anbindung von Abfallmarke verhindern
Mit ihrer Studie haben die Forscher um Biochemieprofessor Ari Helenius
Neuland beschritten. Es gebe kaum Studien zu der Frage, wie ein tierisches
Virus sein Kapsid öffne. Dabei sei dies einer der wichtigsten Schritte
während einer Infektion, sagt der Virologe.
«Wir haben die Komplexität, die mit dem Auspacken des Kapsids einhergeht,
allerdings unterschätzt», räumt Helenius ein. Er selbst habe vor 20 Jahren
darüber eine Arbeit geschrieben, das Thema aber nicht weiter verfolgt.
Gelungen sei es nun, da man über neue systemische Ansätze verfüge, um
solche komplexe Systeme zu erforschen.
Ob sich die Erkenntnis therapeutisch nutzen lässt, ist noch offen, da das
Fehlen von HDAC6 die Infektion nur mildert, aber nicht ganz verhindert.
Die bisher bekannten Hemmstoffe gegen HDAC6 zielen auf seine zwei aktiven
Bereiche ab. Die Blockade der enzymatischen Tätigkeit hilft aber nicht,
die Anbindung von HDAC6 an die Abfallmarke Ubiquitin zu verhindern. «Da
müsste man einen Stoff finden, der die Ubiquitin-Bindestelle blockiert»,
sagt Yamauchi. Auf Grund der Struktur von HDAC6 scheint dies aber möglich
und solche weiterführende Experimente sind bereits geplant.
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