Elektronenmikroskopische Bilder zeigen in bisher unerreichter Auflösung,
welche strukturellen Veränderungen im bakteriellen Ribosom bei der
Resistenzbildung gegen das Antibiotikum Erythromycin auftreten.
Multiresistente Krankheitserreger, die auf kein Antibiotikum mehr
ansprechen, gehören zu den größten Herausforderungen in der Medizin. Wie
sich Resistenzen gegen Antibiotika entwickeln, ist ein
Forschungsschwerpunkt des LMU-Biochemikers Daniel Wilson. Mithilfe kryo-
elektronenmikroskopischer Bilder in bisher unerreichter Auflösung konnte
Wilson mit seinem Team nun neue Einblicke in die Resistenzbildung gegen
das Antibiotikum Erythromycin gewinnen, wie die Wissenschaftler im
Fachjournal Molecular Cell berichten. “Ein besseres Verständnis dieser
Mechanismen ist ein wichtiger Schritt auf dem Weg, neue, wirksame
Antibiotika zu entwickeln”, sagt Wilson.
Erythromycin entfaltet seine Wirkung, indem es an den bakteriellen
Proteinfabriken – den Ribosomen – andockt und die Herstellung neuer
Proteine verhindert. Aber Bakterien können sich mithilfe sogenannter
Resistenzgene wehren, die sie entweder von Natur aus besitzen oder durch
Mutationen oder den Austausch mit anderen Bakterien erwerben können. „Die
für die Resistenzbildung notwendigen Gene werden aber nur aktiviert, wenn
sie auch benötigt werden. Dabei spielen Signalpeptide eine wichtige
Rolle“, sagt Wilson. Verrät ein Signalpeptid die Anwesenheit von
Erythromycin, hält das Ribosom die weitere Proteinherstellung zunächst an.
Dieser Stopp ermöglicht eine Strukturänderung in der Boten-mRNA, die die
ansonsten unzugänglichen Resistenzgene für die Zellmaschinerie erreichbar
und aktivierbar machen.
Strukturänderungen ebnen Resistenzgenen den Weg
„Wie die Signalpeptide auf struktureller Basis mit dem Antibiotikum
interagieren und das Ribosom kurzfristig stoppen, war bisher weitgehend
unbekannt“, sagt Wilson. Für das Signalpeptid ErmBL konnten die
Wissenschaftler vor Kurzem zeigen, dass ErmBL nicht direkt mit
Erythromycin interagiert, aber in dessen Anwesenheit eine spezielle
Struktur annimmt, die das aktive Zentrums des Ribosoms hemmt. „Da es neben
ErmBL weitere Signalpeptide gibt, hat uns nun interessiert, ab sie alle
diesen Mechanismus nutzen, oder ob es Unterschiede gibt“, erklärt Wilson.
Für ihre neue Studie kam den Wissenschaftlern ein großer technischer
Fortschritt zugute: „Mithilfe eines neuen Detektors haben wir die
Auflösung unserer elektronenmikroskopischen Bilder von 4.5 Å auf 3.5 Å
verbessert. Dadurch werden bisher unzugängliche Details sichtbar“, sagt
Wilson.
Dabei zeigte sich, dass das Signalpeptid ErmCL einen komplett anderen
Mechanismus als ErmBL nutzt. Im Gegensatz zu ErmBL interagiert es direkt
mit dem Antibiotikum. In der Folge kommt es zu Strukturänderungen direkt
im aktiven Zentrum des Ribosoms, die das aktive Zentrum deformieren und
dafür sorgen, dass es kein Substrat mehr binden kann. „Ein besseres
Verständnis dieser Mechanismen kann zukünftig bei der Entwicklung neuer
wirksamer Antibiotika helfen“, ist Wilson überzeugt. Als einen ersten
Schritt auf diesem Weg wollen die Wissenschaftler die Auflösung der kryo-
elektronenmikroskopischen Aufnahmen weiter steigern und auch andere durch
Wirkstoffe gestoppte Ribosomen untersuchen.
Molecular Cell 2014
göd
Publikation
Drug-Sensing by the Ribosome Induces Translational Arrest via Active Site
Perturbation
Stefan Arenz et. al.
Molecular Cell 2014
Doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2014.09.014
http://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765%2814%2900746-1
Ihr Medizin am Abend DirkektKontakt:
Dr. Daniel Wilson
http://www.wilson.genzentrum.lmu.de/
welche strukturellen Veränderungen im bakteriellen Ribosom bei der
Resistenzbildung gegen das Antibiotikum Erythromycin auftreten.
Multiresistente Krankheitserreger, die auf kein Antibiotikum mehr
ansprechen, gehören zu den größten Herausforderungen in der Medizin. Wie
sich Resistenzen gegen Antibiotika entwickeln, ist ein
Forschungsschwerpunkt des LMU-Biochemikers Daniel Wilson. Mithilfe kryo-
elektronenmikroskopischer Bilder in bisher unerreichter Auflösung konnte
Wilson mit seinem Team nun neue Einblicke in die Resistenzbildung gegen
das Antibiotikum Erythromycin gewinnen, wie die Wissenschaftler im
Fachjournal Molecular Cell berichten. “Ein besseres Verständnis dieser
Mechanismen ist ein wichtiger Schritt auf dem Weg, neue, wirksame
Antibiotika zu entwickeln”, sagt Wilson.
Erythromycin entfaltet seine Wirkung, indem es an den bakteriellen
Proteinfabriken – den Ribosomen – andockt und die Herstellung neuer
Proteine verhindert. Aber Bakterien können sich mithilfe sogenannter
Resistenzgene wehren, die sie entweder von Natur aus besitzen oder durch
Mutationen oder den Austausch mit anderen Bakterien erwerben können. „Die
für die Resistenzbildung notwendigen Gene werden aber nur aktiviert, wenn
sie auch benötigt werden. Dabei spielen Signalpeptide eine wichtige
Rolle“, sagt Wilson. Verrät ein Signalpeptid die Anwesenheit von
Erythromycin, hält das Ribosom die weitere Proteinherstellung zunächst an.
Dieser Stopp ermöglicht eine Strukturänderung in der Boten-mRNA, die die
ansonsten unzugänglichen Resistenzgene für die Zellmaschinerie erreichbar
und aktivierbar machen.
Strukturänderungen ebnen Resistenzgenen den Weg
„Wie die Signalpeptide auf struktureller Basis mit dem Antibiotikum
interagieren und das Ribosom kurzfristig stoppen, war bisher weitgehend
unbekannt“, sagt Wilson. Für das Signalpeptid ErmBL konnten die
Wissenschaftler vor Kurzem zeigen, dass ErmBL nicht direkt mit
Erythromycin interagiert, aber in dessen Anwesenheit eine spezielle
Struktur annimmt, die das aktive Zentrums des Ribosoms hemmt. „Da es neben
ErmBL weitere Signalpeptide gibt, hat uns nun interessiert, ab sie alle
diesen Mechanismus nutzen, oder ob es Unterschiede gibt“, erklärt Wilson.
Für ihre neue Studie kam den Wissenschaftlern ein großer technischer
Fortschritt zugute: „Mithilfe eines neuen Detektors haben wir die
Auflösung unserer elektronenmikroskopischen Bilder von 4.5 Å auf 3.5 Å
verbessert. Dadurch werden bisher unzugängliche Details sichtbar“, sagt
Wilson.
Dabei zeigte sich, dass das Signalpeptid ErmCL einen komplett anderen
Mechanismus als ErmBL nutzt. Im Gegensatz zu ErmBL interagiert es direkt
mit dem Antibiotikum. In der Folge kommt es zu Strukturänderungen direkt
im aktiven Zentrum des Ribosoms, die das aktive Zentrum deformieren und
dafür sorgen, dass es kein Substrat mehr binden kann. „Ein besseres
Verständnis dieser Mechanismen kann zukünftig bei der Entwicklung neuer
wirksamer Antibiotika helfen“, ist Wilson überzeugt. Als einen ersten
Schritt auf diesem Weg wollen die Wissenschaftler die Auflösung der kryo-
elektronenmikroskopischen Aufnahmen weiter steigern und auch andere durch
Wirkstoffe gestoppte Ribosomen untersuchen.
Molecular Cell 2014
göd
Publikation
Drug-Sensing by the Ribosome Induces Translational Arrest via Active Site
Perturbation
Stefan Arenz et. al.
Molecular Cell 2014
Doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2014.09.014
http://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765%2814%2900746-1
Ihr Medizin am Abend DirkektKontakt:
Dr. Daniel Wilson
http://www.wilson.genzentrum.lmu.de/
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