Fehlen des Transkriptionsfaktors FoxO1 löst Lungenhochdruck aus
Bei einer Lungenhochdruckerkrankung teilen sich die Wandzellen der
Blutgefäße unkontrolliert. Die Gefäßwände werden dadurch immer dicker.
Wissenschaftler vom Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung in
Bad Nauheim und der Universität Gießen haben entdeckt, dass der
Transkriptionsfaktor FoxO1 die Teilung der Zellen reguliert und dadurch
eine entscheidende Rolle bei der Entstehung des Lungenhochdrucks spielt.
Die Forscher konnten Lungenhochdruck bei Ratten durch eine Aktivierung von
FoxO1 heilen. Die Ergebnisse der Studie könnten zur Entwicklung einer
neuen Therapie der bislang nicht heilbaren Krankheit genutzt werden.
Schätzungsweise 100 Millionen Menschen leiden weltweit an einer
Lungenhochdruckerkrankung. Charakteristisch für die Krankheit sind sich
zunehmend verengende Lungenarterien.
Der geringere Durchmesser der Gefäße hat eine schlechtere Durchblutung zur Folge. Die rechte Herzkammer versucht, dies mit einer stärkeren Pumpleistung zu kompensieren. Dadurch erhöht sich der Blutdruck in den Lungenarterien. Die chronische Überlastung des Herzens schädigt dieses im Laufe der Zeit. Die Folge ist eine Herzschwäche, auch als Herzinsuffizienz bezeichnet.
Verschiedene in den letzten Jahren neu entwickelte Therapien zielen vor
allem auf eine Linderung der Symptome und eine Entlastung des Herzens ab.
Heilbar ist die Lungenhochdruckerkrankung hingegen bisher noch nicht. Dies liegt auch am unzureichenden Wissen über die molekularen Hintergründe, die zur Entstehung des Lungenhochdrucks führen.
Wissenschaftler vom Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung in
Bad Nauheim und der Justus-Liebig-Universität in Gießen gelang nun ein
entscheidender Fortschritt. Mit dem Transkriptionsfaktor FoxO1 haben sie
ein Schlüsselmolekül identifiziert, das für die Regulation der Zellteilung
der Gefäßwandzellen und ihre Lebensdauer eine entscheidende Rolle spielt.
„Die Gefäßwand von Lungenarterien erneuert sich stetig. Ein komplexes
Zusammenspiel vieler Faktoren sorgt normalerweise dafür, dass das
Verhältnis zwischen sich teilenden und absterbenden Zellen ausbalanciert
ist“, sagte Soni Savai Pullamsetti, die das Forschungsprojekt leitete.
Einen wichtigen Hinweis auf die zentrale Rolle von FoxO1 entdeckten die
Wissenschaftler in Gewebeproben von Lungenhochdruckpatienten: „Bei diesen
Patienten ist FoxO1 nicht ausreichend aktiv, so dass die Aktivität
verschiedener Gene nicht richtig gesteuert wird“, so Pullamsetti.
Experimente an Zellkulturen und Ratten bestätigten die Ergebnisse: „Wenn
wir FoxO1 durch einen genetischen oder pharmakologischen Eingriff
abschalten, teilen sich die Gefäßwandzellen häufiger“, so Rajkumar Savai,
Erstautor der Studie. In Folge dessen entwickelt sich dann ein
Lungenhochdruck.
Eine verringerte FoxO1-Aktivität trägt demnach wesentlich zur Entstehung
von Lungenhochdruck bei. In weiteren Experimenten stellte sich heraus,
dass bestimmte Wachstumsfaktoren und Botenstoffe für die Verringerung der
FoxO1-Aktivität verantwortlich sind. Dabei handelt es sich um Substanzen,
die entweder allgemein mit Entzündungsprozessen in Verbindung stehen oder
die Zellteilung ankurbeln.
„Eine mögliche neue Therapie könnte darauf abzielen, die Aktivität von
FoxO1 in den Lungenarterien der Patienten zu steigern“, so Werner Seeger,
Abteilungsdirektor am Max-Planck-Institut in Bad Nauheim und Direktor der
Medizinischen Klinik II (Standort Gießen) am Universitätsklinikum Gießen
und Marburg. Dieses konnte in experimentellen Studien bereits belegt
werden. So normalisierte sich die zuvor krankhafte Zellteilung der
Lungengefäßwand, wenn die Forscher die FoxO1-Aktivität verstärkten. “An
Lungenhochdruck leidende Ratten konnten so weitestgehend geheilt werden“,
sagte Seeger. Die positiven Befunde stimmen die Wissenschaftler darin
optimistisch, auf Basis der Studie einen neuen therapeutischen Ansatz
entwickeln zu können.
Originalpublikation:
Rajkumar Savai, Hamza M Al-Tamari, Daniel Sedding, Baktybek Kojonazarov,
Christian Muecke, Rebecca Teske, Mario R. Capecchi, Norbert Weissmann,
Friedrich Grimminger, Werner Seeger, Ralph Theo Schermuly, Soni Savai
Pullamsetti
Pro-proliferative and inflammatory signaling converge on FoxO1
transcription factor in pulmonary hypertension
Nature Medicine, 27 October 2014
Medizin am Abend DirektKontakt
Prof. Dr. Werner Seeger
Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung, Bad Nauheim
Telefon:+49 6032 705-249Fax:+49 6032 705-471
E-Mail:werner.seeger@mpi-bn.mpg.de
Dr. Soni Pullamsetti
Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung, Bad Nauheim
Telefon:+49 6032 705-380
E-Mail:soni.pullamsetti@mpi-bn.mpg.de
Bei einer Lungenhochdruckerkrankung teilen sich die Wandzellen der
Blutgefäße unkontrolliert. Die Gefäßwände werden dadurch immer dicker.
Wissenschaftler vom Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung in
Bad Nauheim und der Universität Gießen haben entdeckt, dass der
Transkriptionsfaktor FoxO1 die Teilung der Zellen reguliert und dadurch
eine entscheidende Rolle bei der Entstehung des Lungenhochdrucks spielt.
Die Forscher konnten Lungenhochdruck bei Ratten durch eine Aktivierung von
FoxO1 heilen. Die Ergebnisse der Studie könnten zur Entwicklung einer
neuen Therapie der bislang nicht heilbaren Krankheit genutzt werden.
Schätzungsweise 100 Millionen Menschen leiden weltweit an einer
Lungenhochdruckerkrankung. Charakteristisch für die Krankheit sind sich
zunehmend verengende Lungenarterien.
Der geringere Durchmesser der Gefäße hat eine schlechtere Durchblutung zur Folge. Die rechte Herzkammer versucht, dies mit einer stärkeren Pumpleistung zu kompensieren. Dadurch erhöht sich der Blutdruck in den Lungenarterien. Die chronische Überlastung des Herzens schädigt dieses im Laufe der Zeit. Die Folge ist eine Herzschwäche, auch als Herzinsuffizienz bezeichnet.
Verschiedene in den letzten Jahren neu entwickelte Therapien zielen vor
allem auf eine Linderung der Symptome und eine Entlastung des Herzens ab.
Heilbar ist die Lungenhochdruckerkrankung hingegen bisher noch nicht. Dies liegt auch am unzureichenden Wissen über die molekularen Hintergründe, die zur Entstehung des Lungenhochdrucks führen.
Wissenschaftler vom Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung in
Bad Nauheim und der Justus-Liebig-Universität in Gießen gelang nun ein
entscheidender Fortschritt. Mit dem Transkriptionsfaktor FoxO1 haben sie
ein Schlüsselmolekül identifiziert, das für die Regulation der Zellteilung
der Gefäßwandzellen und ihre Lebensdauer eine entscheidende Rolle spielt.
„Die Gefäßwand von Lungenarterien erneuert sich stetig. Ein komplexes
Zusammenspiel vieler Faktoren sorgt normalerweise dafür, dass das
Verhältnis zwischen sich teilenden und absterbenden Zellen ausbalanciert
ist“, sagte Soni Savai Pullamsetti, die das Forschungsprojekt leitete.
Einen wichtigen Hinweis auf die zentrale Rolle von FoxO1 entdeckten die
Wissenschaftler in Gewebeproben von Lungenhochdruckpatienten: „Bei diesen
Patienten ist FoxO1 nicht ausreichend aktiv, so dass die Aktivität
verschiedener Gene nicht richtig gesteuert wird“, so Pullamsetti.
Experimente an Zellkulturen und Ratten bestätigten die Ergebnisse: „Wenn
wir FoxO1 durch einen genetischen oder pharmakologischen Eingriff
abschalten, teilen sich die Gefäßwandzellen häufiger“, so Rajkumar Savai,
Erstautor der Studie. In Folge dessen entwickelt sich dann ein
Lungenhochdruck.
Eine verringerte FoxO1-Aktivität trägt demnach wesentlich zur Entstehung
von Lungenhochdruck bei. In weiteren Experimenten stellte sich heraus,
dass bestimmte Wachstumsfaktoren und Botenstoffe für die Verringerung der
FoxO1-Aktivität verantwortlich sind. Dabei handelt es sich um Substanzen,
die entweder allgemein mit Entzündungsprozessen in Verbindung stehen oder
die Zellteilung ankurbeln.
„Eine mögliche neue Therapie könnte darauf abzielen, die Aktivität von
FoxO1 in den Lungenarterien der Patienten zu steigern“, so Werner Seeger,
Abteilungsdirektor am Max-Planck-Institut in Bad Nauheim und Direktor der
Medizinischen Klinik II (Standort Gießen) am Universitätsklinikum Gießen
und Marburg. Dieses konnte in experimentellen Studien bereits belegt
werden. So normalisierte sich die zuvor krankhafte Zellteilung der
Lungengefäßwand, wenn die Forscher die FoxO1-Aktivität verstärkten. “An
Lungenhochdruck leidende Ratten konnten so weitestgehend geheilt werden“,
sagte Seeger. Die positiven Befunde stimmen die Wissenschaftler darin
optimistisch, auf Basis der Studie einen neuen therapeutischen Ansatz
entwickeln zu können.
Originalpublikation:
Rajkumar Savai, Hamza M Al-Tamari, Daniel Sedding, Baktybek Kojonazarov,
Christian Muecke, Rebecca Teske, Mario R. Capecchi, Norbert Weissmann,
Friedrich Grimminger, Werner Seeger, Ralph Theo Schermuly, Soni Savai
Pullamsetti
Pro-proliferative and inflammatory signaling converge on FoxO1
transcription factor in pulmonary hypertension
Nature Medicine, 27 October 2014
Medizin am Abend DirektKontakt
Prof. Dr. Werner Seeger
Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung, Bad Nauheim
Telefon:+49 6032 705-249Fax:+49 6032 705-471
E-Mail:werner.seeger@mpi-bn.mpg.de
Dr. Soni Pullamsetti
Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung, Bad Nauheim
Telefon:+49 6032 705-380
E-Mail:soni.pullamsetti@mpi-bn.mpg.de
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