Medizin am Abend Berlin Fazit:
Bei Herzüberlastung: Stetiger Einstrom von Kalzium schwächt das Herz
Kalziumleitende Proteine spielen entscheidende Rolle bei krankhaftem
Herzmuskelwachstum / Inaktivierung dieser Proteine schützt im Tierversuch
vor Herzschäden z.B. durch Bluthochdruck / Wissenschaftler des
Universitätsklinikums Heidelberg veröffentlichen im European Heart Journal
Wissenschaftler des Instituts für Pharmakologie am Universitätsklinikum
Heidelberg haben in Zusammenarbeit mit Zellbiologen der Universität des
Saarlandes einen entscheidenden Mechanismus bei der Entstehung chronischer
Herzschwäche entdeckt: Ist das Herz dauerhafter Überlastung z.B. durch
Bluthochdruck ausgesetzt, lassen zwei bestimmte Proteine, Bestandteile
sogenannter Ionen-Kanäle, unablässig Kalzium in die Muskelzellen
einströmen. Dies setzt krankhafte Umbauprozesse des Herzmuskels in Gang.
Werden die Proteine im Tierversuch ausgeschaltet, bleibt das Herz – ohne
dass Schlagkraft und Herzrhythmus darunter leiden – trotz gleicher
Belastung leistungsfähig und die Veränderungen fallen nur gering aus. Der
Kalzium-Signalweg könnte daher einen lohnenden Ansatzpunkt für neue
Therapien zur gezielten Vorbeugung der chronischen Herzschwäche bieten.
Die Arbeit ist in der führenden Wissenschaftszeitschrift European Heart
Journal erschienen.
Dauerhaft erhöhter Blutdruck, Erkrankungen der Herzklappen sowie
Engstellen an der Aorta bedeuten Schwerstarbeit für das Herz. Es
kompensiert diese Belastung durch übermäßiges Muskelwachstum
(Hypertrophie) und Einlagerung von Bindegewebe (Fibrosierung). Anders als
beim „Sportlerherz“, das, durch körperliches Training angeregt, ebenfalls
an Muskelmasse zulegt, ist das krankhaft vergrößerte Herz nicht
leistungsfähiger, sondern im Gegenteil zunehmend in seiner Pumpkraft
beeinträchtigt. Chronische Herzschwäche, Rhythmusstörungen oder
plötzlicher Herztod können die Folgen sein. Weitere Risikofaktoren sind
Übergewicht und Alter: Mehr als 40 Prozent der über 70-Jährigen leiden an
einer Herzmuskel¬hypertrophie. Bisher gibt es keine Therapie, die diesen
Krankheitsmechanismus, das sogenannte maladaptive kardiale Remodeling, auf molekularer Ebene stoppt.
Das Team um Prof. Dr. Marc Freichel, Direktor der Abteilung Allgemeine
Pharmakologie, untersuchte, in wie weit ein wichtiger Signalgeber des Herzens, Kalzium, in diesen Mechanismus involviert ist oder diesen sogar in Gang setzten
kann. Kalzium ist für die Herzfunktion unverzichtbar – sehr schnelle,
zyklische Änderungen des Kalziumsspiegels in den Herzzellen halten den
Herzschlag in Gang. Dazu ist das genau aufeinander abgestimmte
Zusammenspiel verschiedener Proteine, der Kalzium-Kanäle und -Transporter,
in der Zellhülle oder im Inneren der Zellen notwendig, die Kalzium
entweder in die Zelle einlassen oder es wieder hinaus transportieren. „Es
gab Hinweise, dass Kalzium auch eine Rolle bei der Anpassung der
Herzmuskelzellen an Belastung spielt – und zwar unabhängig von seiner
Funktion bei Herzschlag und Herzrhythmus“, erklärt der Pharmakologe. „Dazu
benötigt es separate Kalzium-Kanäle, die unabhängig vom Herzschlag
funktionieren.
Zwei entscheidende Kanalproteine, TRPC1 und TRPC4, haben
wir nun entdeckt.“
TRPC1 und TRPC4 gehören einer Gruppe ähnlicher Proteine an, die sich durch
die Hormone Adrenalin und Angiotensin II, die beide den Blutdruck erhöhen
und auch direkt auf den Herzmuskel wirken, aktivieren lassen. In
Zusammenarbeit mit Zellbiologen der Universität des Saarlandes um
Professor Dr. Peter Lipp überprüften sie die Funktion dieser Proteine mit
Hilfe genetisch veränderter Mäuse, die jeweils einzelne oder mehrere von
insgesamt sechs TRPC-Proteinen nicht bilden konnten.
Sie zeigten: Unter der Wirkung von Angiotensin II und Adrenalin kommt es
zu einer Steigerung eines kontinuierlichen Einstroms von Kalzium in die
Herzzellen. Bei Herzzellen von Mäusen, denen Protein TRPC1 und
gleichzeitig TRPC4 fehlten, war dieser Kalziumeinstrom und damit auch der
Kalziumspiegel in den Zellen dauerhaft deutlich vermindert. Im lebenden
Tier fiel ohne diese beiden Eiweiße trotz künstlich herbeigeführtem
Bluthochdruck oder Aortenverengung das krankhafte Muskelwachstum des
Herzens nur gering aus. „Die Mäuse litten auch unter deutlich weniger
Herzfunktionsstörungen als normale Mäuse unter chronischer Druckbelastung.
Die Tiere ohne TRPC1 und TRPC4 waren über die Versuchsdauer vor einer
Herzschwäche geschützt“ erklärt Erstautor Dr. Juan E. Camacho Londoño. Bei
Tieren, denen jeweils nur TRPC1 oder nur TRPC4 fehlte, waren diese Effekte
nicht zu beobachten.
Durch das Fehlen der beiden Kanalproteine traten keine Nebenwirkungen auf,
wie dies häufig der Fall ist, wenn einzelne Signalwege im Herzen blockiert
werden: Unter normalen Bedingungen zeigen die genetisch veränderten Mäuse
keine Auffälligkeiten; ihre Herzen funktionierten und reagierten normal.
„Aus diesem Grund eignen sich die beiden TRPC-Proteine hervorragend als
Ansatzpunkte für neue Therapien“, so Londoño. „Ein nächster Schritt ist es
nun, entsprechende Wirkstoffe zu entwickeln und zu testen, die
ausschließlich TRPC1 und TRPC4 blockieren.“ Zudem untersucht das Team,
welche weiteren Faktoren und Proteine in diesen Kalzium-Signalweg
eingebunden sind, um den Krankheitsmechanismus des krankhaften Herz-
Remodelings weiter aufzuklären.
Medizin am Abend Berlin DirektKontakt:
Prof. Dr. Marc Freichel
Direktor der Abteilung Allgemeine Pharmakologie
Pharmakologisches Institut
Universitätsklinikum Heidelberg
Tel: 06221 54-86860
E-Mail: marc.freichel@pharma.uni-heidelberg.de
Universitätsklinikum Heidelberg, Julia Bird,
Literatur:
A background Ca21 entry pathway mediated by TRPC1/TRPC4 is critical for
development of pathological cardiac remodelling: Juan E. Camacho Londoño,
Qinghai Tian, Karin Hammer, Laura Schröder, Julia Camacho Londoño, Jan C.
Reil, Tao He, Martin Oberhofer, Stefanie Mannebach, Ilka Mathar, Stephan
E. Philipp, Wiebke Tabellion, Frank Schweda, Alexander Dietrich, Lars
Kaestner, Ulrich Laufs, Lutz Birnbaumer, Veit Flockerzi, Marc Freichel and
Peter Lipp; European Heart Journal, doi:10.1093/eurheartj/ehv250,
published June 15, 2015
Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät Heidelberg
Krankenversorgung, Forschung und Lehre von internationalem Rang
Das Universitätsklinikum Heidelberg ist eines der bedeutendsten
medizinischen Zentren in Deutschland; die Medizinische Fakultät der
Universität Heidelberg zählt zu den international renommierten
biomedizinischen Forschungseinrichtungen in Europa. Gemeinsames Ziel ist
die Entwicklung innovativer Diagnostik und Therapien sowie ihre rasche
Umsetzung für den Patienten. Klinikum und Fakultät beschäftigen rund
12.600 Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter und engagieren sich in Ausbildung
und Qualifizierung. In mehr als 50 klinischen Fachabteilungen mit ca.
1.900 Betten werden jährlich rund 66.000 Patienten voll- bzw.
teilstationär und mehr als 1.000.000 mal Patienten ambulant behandelt. Das
Heidelberger Curriculum Medicinale (HeiCuMed) steht an der Spitze der
medizinischen Ausbildungsgänge in Deutschland.
Derzeit studieren ca. 3.500 angehende Ärztinnen und Ärzte in Heidelberg. www.klinikum.uni-heidelberg.de
Literatur:
A background Ca21 entry pathway mediated by TRPC1/TRPC4 is critical for
development of pathological cardiac remodelling: Juan E. Camacho Londoño,
Qinghai Tian, Karin Hammer, Laura Schröder, Julia Camacho Londoño, Jan C.
Reil, Tao He, Martin Oberhofer, Stefanie Mannebach, Ilka Mathar, Stephan
E. Philipp, Wiebke Tabellion, Frank Schweda, Alexander Dietrich, Lars
Kaestner, Ulrich Laufs, Lutz Birnbaumer, Veit Flockerzi, Marc Freichel and
Peter Lipp; European Heart Journal, doi:10.1093/eurheartj/ehv250,
published June 15, 2015
Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät Heidelberg
Krankenversorgung, Forschung und Lehre von internationalem Rang
Das Universitätsklinikum Heidelberg ist eines der bedeutendsten
medizinischen Zentren in Deutschland; die Medizinische Fakultät der
Universität Heidelberg zählt zu den international renommierten
biomedizinischen Forschungseinrichtungen in Europa. Gemeinsames Ziel ist
die Entwicklung innovativer Diagnostik und Therapien sowie ihre rasche
Umsetzung für den Patienten. Klinikum und Fakultät beschäftigen rund
12.600 Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter und engagieren sich in Ausbildung
und Qualifizierung. In mehr als 50 klinischen Fachabteilungen mit ca.
1.900 Betten werden jährlich rund 66.000 Patienten voll- bzw.
teilstationär und mehr als 1.000.000 mal Patienten ambulant behandelt. Das
Heidelberger Curriculum Medicinale (HeiCuMed) steht an der Spitze der
medizinischen Ausbildungsgänge in Deutschland. Derzeit studieren ca. 3.500
angehende Ärztinnen und Ärzte in Heidelberg. www.klinikum.uni-
heidelberg.de
Bei Herzüberlastung: Stetiger Einstrom von Kalzium schwächt das Herz
Kalziumleitende Proteine spielen entscheidende Rolle bei krankhaftem
Herzmuskelwachstum / Inaktivierung dieser Proteine schützt im Tierversuch
vor Herzschäden z.B. durch Bluthochdruck / Wissenschaftler des
Universitätsklinikums Heidelberg veröffentlichen im European Heart Journal
Wissenschaftler des Instituts für Pharmakologie am Universitätsklinikum
Heidelberg haben in Zusammenarbeit mit Zellbiologen der Universität des
Saarlandes einen entscheidenden Mechanismus bei der Entstehung chronischer
Herzschwäche entdeckt: Ist das Herz dauerhafter Überlastung z.B. durch
Bluthochdruck ausgesetzt, lassen zwei bestimmte Proteine, Bestandteile
sogenannter Ionen-Kanäle, unablässig Kalzium in die Muskelzellen
einströmen. Dies setzt krankhafte Umbauprozesse des Herzmuskels in Gang.
Werden die Proteine im Tierversuch ausgeschaltet, bleibt das Herz – ohne
dass Schlagkraft und Herzrhythmus darunter leiden – trotz gleicher
Belastung leistungsfähig und die Veränderungen fallen nur gering aus. Der
Kalzium-Signalweg könnte daher einen lohnenden Ansatzpunkt für neue
Therapien zur gezielten Vorbeugung der chronischen Herzschwäche bieten.
Die Arbeit ist in der führenden Wissenschaftszeitschrift European Heart
Journal erschienen.
Dauerhaft erhöhter Blutdruck, Erkrankungen der Herzklappen sowie
Engstellen an der Aorta bedeuten Schwerstarbeit für das Herz. Es
kompensiert diese Belastung durch übermäßiges Muskelwachstum
(Hypertrophie) und Einlagerung von Bindegewebe (Fibrosierung). Anders als
beim „Sportlerherz“, das, durch körperliches Training angeregt, ebenfalls
an Muskelmasse zulegt, ist das krankhaft vergrößerte Herz nicht
leistungsfähiger, sondern im Gegenteil zunehmend in seiner Pumpkraft
beeinträchtigt. Chronische Herzschwäche, Rhythmusstörungen oder
plötzlicher Herztod können die Folgen sein. Weitere Risikofaktoren sind
Übergewicht und Alter: Mehr als 40 Prozent der über 70-Jährigen leiden an
einer Herzmuskel¬hypertrophie. Bisher gibt es keine Therapie, die diesen
Krankheitsmechanismus, das sogenannte maladaptive kardiale Remodeling, auf molekularer Ebene stoppt.
Das Team um Prof. Dr. Marc Freichel, Direktor der Abteilung Allgemeine
Pharmakologie, untersuchte, in wie weit ein wichtiger Signalgeber des Herzens, Kalzium, in diesen Mechanismus involviert ist oder diesen sogar in Gang setzten
kann. Kalzium ist für die Herzfunktion unverzichtbar – sehr schnelle,
zyklische Änderungen des Kalziumsspiegels in den Herzzellen halten den
Herzschlag in Gang. Dazu ist das genau aufeinander abgestimmte
Zusammenspiel verschiedener Proteine, der Kalzium-Kanäle und -Transporter,
in der Zellhülle oder im Inneren der Zellen notwendig, die Kalzium
entweder in die Zelle einlassen oder es wieder hinaus transportieren. „Es
gab Hinweise, dass Kalzium auch eine Rolle bei der Anpassung der
Herzmuskelzellen an Belastung spielt – und zwar unabhängig von seiner
Funktion bei Herzschlag und Herzrhythmus“, erklärt der Pharmakologe. „Dazu
benötigt es separate Kalzium-Kanäle, die unabhängig vom Herzschlag
funktionieren.
Zwei entscheidende Kanalproteine, TRPC1 und TRPC4, haben
wir nun entdeckt.“
TRPC1 und TRPC4 gehören einer Gruppe ähnlicher Proteine an, die sich durch
die Hormone Adrenalin und Angiotensin II, die beide den Blutdruck erhöhen
und auch direkt auf den Herzmuskel wirken, aktivieren lassen. In
Zusammenarbeit mit Zellbiologen der Universität des Saarlandes um
Professor Dr. Peter Lipp überprüften sie die Funktion dieser Proteine mit
Hilfe genetisch veränderter Mäuse, die jeweils einzelne oder mehrere von
insgesamt sechs TRPC-Proteinen nicht bilden konnten.
Sie zeigten: Unter der Wirkung von Angiotensin II und Adrenalin kommt es
zu einer Steigerung eines kontinuierlichen Einstroms von Kalzium in die
Herzzellen. Bei Herzzellen von Mäusen, denen Protein TRPC1 und
gleichzeitig TRPC4 fehlten, war dieser Kalziumeinstrom und damit auch der
Kalziumspiegel in den Zellen dauerhaft deutlich vermindert. Im lebenden
Tier fiel ohne diese beiden Eiweiße trotz künstlich herbeigeführtem
Bluthochdruck oder Aortenverengung das krankhafte Muskelwachstum des
Herzens nur gering aus. „Die Mäuse litten auch unter deutlich weniger
Herzfunktionsstörungen als normale Mäuse unter chronischer Druckbelastung.
Die Tiere ohne TRPC1 und TRPC4 waren über die Versuchsdauer vor einer
Herzschwäche geschützt“ erklärt Erstautor Dr. Juan E. Camacho Londoño. Bei
Tieren, denen jeweils nur TRPC1 oder nur TRPC4 fehlte, waren diese Effekte
nicht zu beobachten.
Durch das Fehlen der beiden Kanalproteine traten keine Nebenwirkungen auf,
wie dies häufig der Fall ist, wenn einzelne Signalwege im Herzen blockiert
werden: Unter normalen Bedingungen zeigen die genetisch veränderten Mäuse
keine Auffälligkeiten; ihre Herzen funktionierten und reagierten normal.
„Aus diesem Grund eignen sich die beiden TRPC-Proteine hervorragend als
Ansatzpunkte für neue Therapien“, so Londoño. „Ein nächster Schritt ist es
nun, entsprechende Wirkstoffe zu entwickeln und zu testen, die
ausschließlich TRPC1 und TRPC4 blockieren.“ Zudem untersucht das Team,
welche weiteren Faktoren und Proteine in diesen Kalzium-Signalweg
eingebunden sind, um den Krankheitsmechanismus des krankhaften Herz-
Remodelings weiter aufzuklären.
Medizin am Abend Berlin DirektKontakt:
Prof. Dr. Marc Freichel
Direktor der Abteilung Allgemeine Pharmakologie
Pharmakologisches Institut
Universitätsklinikum Heidelberg
Tel: 06221 54-86860
E-Mail: marc.freichel@pharma.uni-heidelberg.de
Universitätsklinikum Heidelberg, Julia Bird,
Literatur:
A background Ca21 entry pathway mediated by TRPC1/TRPC4 is critical for
development of pathological cardiac remodelling: Juan E. Camacho Londoño,
Qinghai Tian, Karin Hammer, Laura Schröder, Julia Camacho Londoño, Jan C.
Reil, Tao He, Martin Oberhofer, Stefanie Mannebach, Ilka Mathar, Stephan
E. Philipp, Wiebke Tabellion, Frank Schweda, Alexander Dietrich, Lars
Kaestner, Ulrich Laufs, Lutz Birnbaumer, Veit Flockerzi, Marc Freichel and
Peter Lipp; European Heart Journal, doi:10.1093/eurheartj/ehv250,
published June 15, 2015
Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät Heidelberg
Krankenversorgung, Forschung und Lehre von internationalem Rang
Das Universitätsklinikum Heidelberg ist eines der bedeutendsten
medizinischen Zentren in Deutschland; die Medizinische Fakultät der
Universität Heidelberg zählt zu den international renommierten
biomedizinischen Forschungseinrichtungen in Europa. Gemeinsames Ziel ist
die Entwicklung innovativer Diagnostik und Therapien sowie ihre rasche
Umsetzung für den Patienten. Klinikum und Fakultät beschäftigen rund
12.600 Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter und engagieren sich in Ausbildung
und Qualifizierung. In mehr als 50 klinischen Fachabteilungen mit ca.
1.900 Betten werden jährlich rund 66.000 Patienten voll- bzw.
teilstationär und mehr als 1.000.000 mal Patienten ambulant behandelt. Das
Heidelberger Curriculum Medicinale (HeiCuMed) steht an der Spitze der
medizinischen Ausbildungsgänge in Deutschland.
Derzeit studieren ca. 3.500 angehende Ärztinnen und Ärzte in Heidelberg. www.klinikum.uni-heidelberg.de
Literatur:
A background Ca21 entry pathway mediated by TRPC1/TRPC4 is critical for
development of pathological cardiac remodelling: Juan E. Camacho Londoño,
Qinghai Tian, Karin Hammer, Laura Schröder, Julia Camacho Londoño, Jan C.
Reil, Tao He, Martin Oberhofer, Stefanie Mannebach, Ilka Mathar, Stephan
E. Philipp, Wiebke Tabellion, Frank Schweda, Alexander Dietrich, Lars
Kaestner, Ulrich Laufs, Lutz Birnbaumer, Veit Flockerzi, Marc Freichel and
Peter Lipp; European Heart Journal, doi:10.1093/eurheartj/ehv250,
published June 15, 2015
Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät Heidelberg
Krankenversorgung, Forschung und Lehre von internationalem Rang
Das Universitätsklinikum Heidelberg ist eines der bedeutendsten
medizinischen Zentren in Deutschland; die Medizinische Fakultät der
Universität Heidelberg zählt zu den international renommierten
biomedizinischen Forschungseinrichtungen in Europa. Gemeinsames Ziel ist
die Entwicklung innovativer Diagnostik und Therapien sowie ihre rasche
Umsetzung für den Patienten. Klinikum und Fakultät beschäftigen rund
12.600 Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter und engagieren sich in Ausbildung
und Qualifizierung. In mehr als 50 klinischen Fachabteilungen mit ca.
1.900 Betten werden jährlich rund 66.000 Patienten voll- bzw.
teilstationär und mehr als 1.000.000 mal Patienten ambulant behandelt. Das
Heidelberger Curriculum Medicinale (HeiCuMed) steht an der Spitze der
medizinischen Ausbildungsgänge in Deutschland. Derzeit studieren ca. 3.500
angehende Ärztinnen und Ärzte in Heidelberg. www.klinikum.uni-
heidelberg.de
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