Medizin am Abend Fazit: Ungestörter Schlaf hält Stammzellen jung
Blutverlust, Infektionen, Entzündungen: Es sind alltägliche
Gesundheitsprobleme, die die Blutstammzellen im Knochenmark immer wieder
aus ihrem Schlafzustand reißen und zur Teilung anregen. Dabei sammeln sich
regelmäßig Erbgutdefekte an, die schließlich zum Versagen der Stammzellen
führen können, wie Wissenschaftler vom Deutschen Krebsforschungszentrum
und vom Stammzellinstitut HI-STEM nun in der Zeitschrift Nature
veröffentlichen.
Die Forscher zeigten an normalen Mäusen, wie es zu dieser typischen
Alterserscheinung kommt. Bei Mäusen mit einem defekten Erbgut-
Reparatursystem führte die wiederholte Aktivierung der Blutstammzellen
sogar zum völligen Versagen des Knochenmarks und damit zu Symptomen des
vorzeitigen Alterns. Die Erbgutschädigungen stehen auch im Verdacht,
Stammzellen zu Krebs entarten zu lassen.
Während der gesamten Lebensspanne erneuern und erhalten Stammzellen die
Gewebe unseres Körpers. Besteht gerade kein Bedarf an Zell-Nachschub, so
verharren Stammzellen, etwa die des blutbildenden Systems im Knochenmark,
in einem tiefen Schlaf. Während dieser Ruhephase teilen sie sich nicht und
verbrauchen auch sehr wenig Energie.
Blutverlust, Infektionen und Entzündungen wirken wie ein Wecker auf
schlafende Blutstammzellen. Unverzüglich beginnen sie mit der Zellteilung
und produzieren Nachschub – etwa, um Immunzellen für die Virenabwehr
bereitzustellen oder um einen Verlust an roten Blutkörperchen oder
Blutplättchen auszugleichen.
„Unsere Theorie war, dass dieser Schlafzustand die Blutstammzellen vor
DNA-Schäden und damit vor vorzeitigem Altern schützt“, sagt Dr. Michael
Milsom. Der Stammzellexperte leitet eine Nachwuchsgruppe, die im DKFZ und
im von der Dietmar Hopp Stiftung geförderten Heidelberger Institut für
Stammzelltechnologie und Experimentelle Medizin (HI-STEM gGmbH)
angesiedelt ist. Milsom und seine Mitarbeiter untersuchten nun an Mäusen,
ob Wecksignale tatsächlich zu DNA-Schäden und damit zu einem Versagen der
Blutstammzellen führen können.
Dr. Dagmar Walter und Amelie Lier, die Erstautorinnen der Arbeit,
behandelten Mäuse mit einer Substanz, die dem Körper eine Virusinfektion
vortäuscht. Anschließend untersuchten sie die Blutstammzellen, die durch
die vermeintliche Virusinfektion erwartungsgemäß aus dem Tiefschlaf
geweckt worden waren und die Zellteilung wieder aufgenommen hatten. Dabei
hatten sich im Erbgut viele neue Defekte angehäuft. „Die Blutstammzellen
müssen in kürzester Zeit von Tiefschlaf auf maximale Aktivität umschalten.
Hierfür steigern sie ihre Stoffwechselaktivität drastisch, um neue
Tochterzellen zu produzieren. Das erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass
etwas schief geht“, erklärt Michael Milsom.
In der Tat enthielten aufgeweckte Stammzellen mehr schädliche reaktive
Stoffwechselprodukte, die als wichtige Ursache für DNA-Schäden gelten.
Diese Erbgutschäden können zum Verlust von Stammzellen oder – noch
schlimmer – zu Krebs führen.
Glücklicherweise sind Stammzellen mit Reparatursystemen ausgestattet, die
den größten Teil dieser DNA-Schäden wieder reparieren. Werden die Zellen
jedoch zu häufig oder sogar chronisch solchen Stressfaktoren ausgesetzt,
wird das Reparatursystem überlastet. Dies führt dazu, dass die Stammzellen
mit zunehmendem Alter immer mehr Erbgutschäden ansammeln und schließlich
versagen und sterben. „Unsere Versuche belegen, wie es zur Anhäufung von
DNA-Schäden kommt. Damit können wir erklären warum die
Regenerationsfähigkeit unserer Gewebe und Organe im Alter zurückgeht“,
erläutert Milsom.
In Blutstammzellen mit eingeschränkter Reparaturkapazität, so vermuteten
Milsom und Kollegen, müssten die Konsequenzen der Erbgutschädigung noch
deutlicher zu tragen kommen als in normalen Blutstammzellen. Sein Team
untersuchte daher Mäuse mit einem defekten Reparatursystem. In Menschen
führt dieser Defekt zur Fanconi-Anämie. Patienten, die von dieser
Erbkrankheit betroffen sind, altern frühzeitig und ihr blutbildenden
Systems stellt bereits in jungen Jahren den Zell-Nachschub ein, was auch
als Knochenmarksversagen bezeichnet wird.
Die Fanconi-Mäuse wurden mit der Substanz behandelt, die dem Körper einen
Virusinfekt vortäuscht. Normale Tiere verloren daraufhin einen Teil der
Blutstammzellen im Knochenmark. Mäuse mit dem Reparaturdefekt konnten die
stressinduzierten DNA-Schäden nicht reparieren, was zu einem kompletten
Verlust aller Blutstammzellen führte. „Die Tiere zeigten genau die
gleichen Symptome wie Patienten, die an einer Fanconi-Anämie leiden“, sagt
Milsom.
Prof. Dr. Andreas Trumpp, Abteilungsleiter am DKFZ und Geschäftsführer der
HI-STEM gGmbH, hält die Arbeit für entscheidend für das Verständnis von
altersbedingten Krankheiten und von Krebs: „Es sind die ganz normalen
Gesundheitsbeschwerden, mit denen der Körper ein Leben lang ständig fertig
werden muss, die die Blutstammzellen aus dem Schlaf reißen und in den
Zellteilungszyklus zwingen: Blutverluste, Infektionen oder Entzündungen.
Auf die Dauer gesehen führt das zu einem spürbaren Verschleiß der
Blutstammzellen. Oder die DNA-Schäden lassen Stammzellen entarten und zum
Saatkorn einer Krebserkrankung werden. Das ganz normale Leben lässt uns –
und unsere Stammzellen – altern!“
Dagmar Walter, Amelie Lier, Anja Geiselhart, Frederic B. Thalheimer, Sina
Huntscha, Mirko C. Sobotta, Bettina Moehrle, David Brocks, Irem Bayindir,
Paul Kaschutnig, Katja Muedder, Corinna Klein, Anna Jauch, Timm Schroeder,
Hartmut Geiger, Tobias P. Dick, Tim Holland-Letz, Peter Schmezer, Steven
W. Lane, Michael A. Rieger, Marieke A. G. Essers, David A. Williams,
Andreas Trumpp und Michael D. Milsom: Exit from dormancy provokes DNA
damage-induced attrition in haematopoietic stem cells. Nature 2015, DOI:
10.1038/nature14131
Quelle: Michael Milsom, DKFZ
Legende: Nach einer Behandlung, die schlafende Blutstammzellen aufweckt:
Das Knochenmark normaler Mäuse (links) ist vollgepackt mit Blutzellen
verschiedener Reifestadien. Bei einer Maus mit dem Fanconi-Defekt dagegen
führt diese Behandlung zum „Knochenmarksversagen“, anstelle der Blutzellen
haben sich Fettzellen angesiedelt.
Das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) ist mit mehr als 3.000
Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern die größte biomedizinische
Forschungseinrichtung in Deutschland. Über 1000 Wissenschaftlerinnen und
Wissenschaftler erforschen im DKFZ, wie Krebs entsteht, erfassen
Krebsrisikofaktoren und suchen nach neuen Strategien, die verhindern, dass
Menschen an Krebs erkranken. Sie entwickeln neue Methoden, mit denen
Tumoren präziser diagnostiziert und Krebspatienten erfolgreicher behandelt
werden können. Die Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des
Krebsinformationsdienstes (KID) klären Betroffene, Angehörige und
interessierte Bürger über die Volkskrankheit Krebs auf. Gemeinsam mit dem
Universitätsklinikum Heidelberg hat das DKFZ das Nationale Centrum für
Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg eingerichtet, in dem vielversprechende
Ansätze aus der Krebsforschung in die Klinik übertragen werden. Im
Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK), einem der
sechs Deutschen Zentren für Gesundheitsforschung, unterhält das DKFZ
Translationszentren an sieben universitären Partnerstandorten. Die
Verbindung von exzellenter Hochschulmedizin mit der hochkarätigen
Forschung eines Helmholtz-Zentrums ist ein wichtiger Beitrag, um die
Chancen von Krebspatienten zu verbessern. Das DKFZ wird zu 90 Prozent vom
Bundesministerium für Bildung und Forschung und zu 10 Prozent vom Land
Baden-Württemberg finanziert und ist Mitglied in der Helmholtz-
Gemeinschaft deutscher Forschungszentren.
Medizin am Abend DirektKontakt
Dr. Stefanie Seltmann
Deutsches Krebsforschungszentrum
Im Neuenheimer Feld 280
69120 Heidelberg
T: +49 6221 42-2854
F: +49 6221 42-2968
E-Mail: S.Seltmann@dkfz.de
Dr. Sibylle Kohlstädt
Deutsches Krebsforschungszentrum
Im Neuenheimer Feld 280
69120 Heidelberg
T: +49 6221 42 2843
F: +49 6221 42 2968
E-Mail: S.Kohlstaedt@dkfz.de
www.dkfz.de
Blutverlust, Infektionen, Entzündungen: Es sind alltägliche
Gesundheitsprobleme, die die Blutstammzellen im Knochenmark immer wieder
aus ihrem Schlafzustand reißen und zur Teilung anregen. Dabei sammeln sich
regelmäßig Erbgutdefekte an, die schließlich zum Versagen der Stammzellen
führen können, wie Wissenschaftler vom Deutschen Krebsforschungszentrum
und vom Stammzellinstitut HI-STEM nun in der Zeitschrift Nature
veröffentlichen.
Die Forscher zeigten an normalen Mäusen, wie es zu dieser typischen
Alterserscheinung kommt. Bei Mäusen mit einem defekten Erbgut-
Reparatursystem führte die wiederholte Aktivierung der Blutstammzellen
sogar zum völligen Versagen des Knochenmarks und damit zu Symptomen des
vorzeitigen Alterns. Die Erbgutschädigungen stehen auch im Verdacht,
Stammzellen zu Krebs entarten zu lassen.
Während der gesamten Lebensspanne erneuern und erhalten Stammzellen die
Gewebe unseres Körpers. Besteht gerade kein Bedarf an Zell-Nachschub, so
verharren Stammzellen, etwa die des blutbildenden Systems im Knochenmark,
in einem tiefen Schlaf. Während dieser Ruhephase teilen sie sich nicht und
verbrauchen auch sehr wenig Energie.
Blutverlust, Infektionen und Entzündungen wirken wie ein Wecker auf
schlafende Blutstammzellen. Unverzüglich beginnen sie mit der Zellteilung
und produzieren Nachschub – etwa, um Immunzellen für die Virenabwehr
bereitzustellen oder um einen Verlust an roten Blutkörperchen oder
Blutplättchen auszugleichen.
„Unsere Theorie war, dass dieser Schlafzustand die Blutstammzellen vor
DNA-Schäden und damit vor vorzeitigem Altern schützt“, sagt Dr. Michael
Milsom. Der Stammzellexperte leitet eine Nachwuchsgruppe, die im DKFZ und
im von der Dietmar Hopp Stiftung geförderten Heidelberger Institut für
Stammzelltechnologie und Experimentelle Medizin (HI-STEM gGmbH)
angesiedelt ist. Milsom und seine Mitarbeiter untersuchten nun an Mäusen,
ob Wecksignale tatsächlich zu DNA-Schäden und damit zu einem Versagen der
Blutstammzellen führen können.
Dr. Dagmar Walter und Amelie Lier, die Erstautorinnen der Arbeit,
behandelten Mäuse mit einer Substanz, die dem Körper eine Virusinfektion
vortäuscht. Anschließend untersuchten sie die Blutstammzellen, die durch
die vermeintliche Virusinfektion erwartungsgemäß aus dem Tiefschlaf
geweckt worden waren und die Zellteilung wieder aufgenommen hatten. Dabei
hatten sich im Erbgut viele neue Defekte angehäuft. „Die Blutstammzellen
müssen in kürzester Zeit von Tiefschlaf auf maximale Aktivität umschalten.
Hierfür steigern sie ihre Stoffwechselaktivität drastisch, um neue
Tochterzellen zu produzieren. Das erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass
etwas schief geht“, erklärt Michael Milsom.
In der Tat enthielten aufgeweckte Stammzellen mehr schädliche reaktive
Stoffwechselprodukte, die als wichtige Ursache für DNA-Schäden gelten.
Diese Erbgutschäden können zum Verlust von Stammzellen oder – noch
schlimmer – zu Krebs führen.
Glücklicherweise sind Stammzellen mit Reparatursystemen ausgestattet, die
den größten Teil dieser DNA-Schäden wieder reparieren. Werden die Zellen
jedoch zu häufig oder sogar chronisch solchen Stressfaktoren ausgesetzt,
wird das Reparatursystem überlastet. Dies führt dazu, dass die Stammzellen
mit zunehmendem Alter immer mehr Erbgutschäden ansammeln und schließlich
versagen und sterben. „Unsere Versuche belegen, wie es zur Anhäufung von
DNA-Schäden kommt. Damit können wir erklären warum die
Regenerationsfähigkeit unserer Gewebe und Organe im Alter zurückgeht“,
erläutert Milsom.
In Blutstammzellen mit eingeschränkter Reparaturkapazität, so vermuteten
Milsom und Kollegen, müssten die Konsequenzen der Erbgutschädigung noch
deutlicher zu tragen kommen als in normalen Blutstammzellen. Sein Team
untersuchte daher Mäuse mit einem defekten Reparatursystem. In Menschen
führt dieser Defekt zur Fanconi-Anämie. Patienten, die von dieser
Erbkrankheit betroffen sind, altern frühzeitig und ihr blutbildenden
Systems stellt bereits in jungen Jahren den Zell-Nachschub ein, was auch
als Knochenmarksversagen bezeichnet wird.
Die Fanconi-Mäuse wurden mit der Substanz behandelt, die dem Körper einen
Virusinfekt vortäuscht. Normale Tiere verloren daraufhin einen Teil der
Blutstammzellen im Knochenmark. Mäuse mit dem Reparaturdefekt konnten die
stressinduzierten DNA-Schäden nicht reparieren, was zu einem kompletten
Verlust aller Blutstammzellen führte. „Die Tiere zeigten genau die
gleichen Symptome wie Patienten, die an einer Fanconi-Anämie leiden“, sagt
Milsom.
Prof. Dr. Andreas Trumpp, Abteilungsleiter am DKFZ und Geschäftsführer der
HI-STEM gGmbH, hält die Arbeit für entscheidend für das Verständnis von
altersbedingten Krankheiten und von Krebs: „Es sind die ganz normalen
Gesundheitsbeschwerden, mit denen der Körper ein Leben lang ständig fertig
werden muss, die die Blutstammzellen aus dem Schlaf reißen und in den
Zellteilungszyklus zwingen: Blutverluste, Infektionen oder Entzündungen.
Auf die Dauer gesehen führt das zu einem spürbaren Verschleiß der
Blutstammzellen. Oder die DNA-Schäden lassen Stammzellen entarten und zum
Saatkorn einer Krebserkrankung werden. Das ganz normale Leben lässt uns –
und unsere Stammzellen – altern!“
Dagmar Walter, Amelie Lier, Anja Geiselhart, Frederic B. Thalheimer, Sina
Huntscha, Mirko C. Sobotta, Bettina Moehrle, David Brocks, Irem Bayindir,
Paul Kaschutnig, Katja Muedder, Corinna Klein, Anna Jauch, Timm Schroeder,
Hartmut Geiger, Tobias P. Dick, Tim Holland-Letz, Peter Schmezer, Steven
W. Lane, Michael A. Rieger, Marieke A. G. Essers, David A. Williams,
Andreas Trumpp und Michael D. Milsom: Exit from dormancy provokes DNA
damage-induced attrition in haematopoietic stem cells. Nature 2015, DOI:
10.1038/nature14131
Quelle: Michael Milsom, DKFZ
Legende: Nach einer Behandlung, die schlafende Blutstammzellen aufweckt:
Das Knochenmark normaler Mäuse (links) ist vollgepackt mit Blutzellen
verschiedener Reifestadien. Bei einer Maus mit dem Fanconi-Defekt dagegen
führt diese Behandlung zum „Knochenmarksversagen“, anstelle der Blutzellen
haben sich Fettzellen angesiedelt.
Das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) ist mit mehr als 3.000
Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern die größte biomedizinische
Forschungseinrichtung in Deutschland. Über 1000 Wissenschaftlerinnen und
Wissenschaftler erforschen im DKFZ, wie Krebs entsteht, erfassen
Krebsrisikofaktoren und suchen nach neuen Strategien, die verhindern, dass
Menschen an Krebs erkranken. Sie entwickeln neue Methoden, mit denen
Tumoren präziser diagnostiziert und Krebspatienten erfolgreicher behandelt
werden können. Die Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des
Krebsinformationsdienstes (KID) klären Betroffene, Angehörige und
interessierte Bürger über die Volkskrankheit Krebs auf. Gemeinsam mit dem
Universitätsklinikum Heidelberg hat das DKFZ das Nationale Centrum für
Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg eingerichtet, in dem vielversprechende
Ansätze aus der Krebsforschung in die Klinik übertragen werden. Im
Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK), einem der
sechs Deutschen Zentren für Gesundheitsforschung, unterhält das DKFZ
Translationszentren an sieben universitären Partnerstandorten. Die
Verbindung von exzellenter Hochschulmedizin mit der hochkarätigen
Forschung eines Helmholtz-Zentrums ist ein wichtiger Beitrag, um die
Chancen von Krebspatienten zu verbessern. Das DKFZ wird zu 90 Prozent vom
Bundesministerium für Bildung und Forschung und zu 10 Prozent vom Land
Baden-Württemberg finanziert und ist Mitglied in der Helmholtz-
Gemeinschaft deutscher Forschungszentren.
Medizin am Abend DirektKontakt
Dr. Stefanie Seltmann
Deutsches Krebsforschungszentrum
Im Neuenheimer Feld 280
69120 Heidelberg
T: +49 6221 42-2854
F: +49 6221 42-2968
E-Mail: S.Seltmann@dkfz.de
Dr. Sibylle Kohlstädt
Deutsches Krebsforschungszentrum
Im Neuenheimer Feld 280
69120 Heidelberg
T: +49 6221 42 2843
F: +49 6221 42 2968
E-Mail: S.Kohlstaedt@dkfz.de
www.dkfz.de
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