Vergleich unterschiedlicher Therapieregime macht eindeutige Zurückführung
der Wirkung auf den Wirkstoff unmöglich
Empagliflozin (Handelsname Jardiance) ist seit Mai 2014 für Erwachsene
zugelassen, die an Diabetes mellitus Typ 2 erkrankt sind und bei denen
eine Ernährungsumstellung und Bewegung zur Blutzuckerkontrolle nicht
ausreichen. Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im
Gesundheitswesen (IQWiG) hat in einer Dossierbewertung überprüft, ob der
Wirkstoff bei diesen Patientengruppen gegenüber den zweckmäßigen
Vergleichstherapien einen Zusatznutzen bietet.
Ein solcher Zusatznutzen ist demnach nicht belegt: Für vier von fünf
Fragestellungen hat der Hersteller in seinem Dossier keine relevanten
Daten vorgelegt. Für die fünfte Fragestellung legt er zum einen Daten aus
einem direkten Vergleich vor, bei dem Empagliflozin zu Beginn höher
dosiert war, als es die Zulassung vorsieht. Außerdem unterschieden sich
die Studienarme nicht nur in der Wirkstoffkombination, sondern auch in der
Therapiestrategie. Zum anderen stellt der Hersteller zwei indirekte
Vergleiche an, denen ein unvollständiger Studienpool beziehungsweise für
die Bewertung ungeeignete Studien zugrunde liegen.
Indikationen führen zu fünf Fragestellungen
Empagliflozin ist als Monotherapie für Patientinnen und Patienten
zugelassen, die Metformin nicht vertragen. Als Add-on ist es in
Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln einschließlich
Insulin zugelassen, wenn diese zusammen mit einer Ernährungsumstellung und
Bewegung den Blutzucker nicht ausreichend unter Kontrolle bringen.
Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat für die Anwendungsgebiete
unterschiedliche zweckmäßige Vergleichstherapien festgelegt, sodass sich
insgesamt fünf Vergleiche ergeben: Empagliflozin als Monotherapie
gegenüber einem Sulfonylharnstoff (A), in Kombination mit Metformin
gegenüber Metformin und einem Sulfonylharnstoff (B1), in Kombination mit
einem anderen blutzuckersenkenden Arzneimittel ebenfalls im Vergleich zu
Metformin und Sulfonylharnstoff (B2), in Kombination mit mindestens zwei
anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln im Vergleich zu Metformin und
Humaninsulin (C) sowie in Kombination mit Insulin ebenfalls im Vergleich
zu Metformin plus Humaninsulin (D).
Für vier Fragestellungen keine relevanten Daten vorgelegt
Für die Fragestellungen A, B2, C und D hat der Hersteller zwar einen –
teils beträchtlichen, teils nicht quantifizierbaren – Zusatznutzen
postuliert, konnte aber keine relevanten Daten vorlegen. Damit ist ein
Zusatznutzen von Empagliflozin gegenüber den zweckmäßigen
Vergleichstherapien in diesen Fällen nicht belegt.
Strikte Zielwertvorgabe nur im Vergleichsarm
Fragestellung B1 will der Hersteller mit einem direkten und zwei
indirekten Vergleichen beantworten. In der Studie 1245.28 hat er
Empagliflozin mit dem Sulfonylharnstoff Glimepirid verglichen. Allerdings
wurden die Patienten im Vergleichsarm anhand einer einheitlichen
Zielvorgabe für den Blutzuckerwert (HbA1c) ohne ausreichende Flexibilität
auf 1 bis 4 mg Glimepirid eingestellt. Demgegenüber lag die Dosis im
Empagliflozin-Arm konstant bei 25 mg täglich. Somit wurden nicht nur zwei
Wirkstoffe, sondern darüber hinaus zwei Therapiestrategien verglichen.
In der ersten Phase der zweijährigen Studie nahmen die Blutzuckerwerte im
Vergleichsarm steiler ab und es traten viel mehr Hypoglykämien auf als im
Empagliflozin-Arm. Zwar wurden auch in der zweiten Studienhälfte im
Glimepirid-Arm mehr Hypoglykämien erfasst, aber es ist nicht
auszuschließen, dass auch unter diesen Hypoglykämien Ereignisse waren, die
noch durch die unterschiedlichen Therapiestrategien ausgelöst wurden.
Zu hohe Startdosis
Zudem entspricht die konstante Gabe von 25 mg Empagliflozin in der Studie
einer 2,5-fachen Startdosis gegenüber der Zulassung. Die
blutzuckersenkende Wirksamkeit von 10 mg Empagliflozin kann aufgrund der
Studie nicht eingeschätzt werden.
Insgesamt konnten die Ergebnisse der Studie 1245.28 nicht ausreichend
sicher interpretiert werden. Davon unabhängig zeigt die Studie in der
Gesamtschau keinen Vorteil von Empagliflozin, da unter Empagliflozin zwar
weniger Hypoglykämien, aber unter anderem mehr Genitalinfektionen und
Erkrankungen der Nieren und Harnwege und generell mehr schwerwiegende
unerwünschte Ereignisse auftraten als unter Glimepirid.
Auch indirekte Vergleiche nicht aussagekräftig
Im ersten der beiden indirekten Vergleiche ist Empagliflozin 25 mg plus
Metformin der sogenannte Brückenkomparator, der einerseits im Rahmen der
Studie 1275.1 mit Empagliflozin 10 mg plus Metformin und andererseits im
Rahmen der bereits genannten Studie 1245.28 mit Glimepirid 1–4 mg plus
Metformin verglichen wird. Allerdings lässt der Hersteller die ebenfalls
relevante Studie 1245.23/1245.31 außer Betracht. Darüber hinaus macht der
Vergleich zweier Therapieregime in Studie 1245.28 eine eindeutige
Zuordnung der Wirkung zum Wirkstoff unmöglich.
Im zweiten indirekten Vergleich verwendet der pharmazeutische Unternehmer
ebenfalls eine Studie, die aufgrund unterschiedlicher Therapieregime in
den beiden Studienarmen mit einseitiger Blutzucker-Zielwertvorgabe im
Vergleichsarm nicht für die Bewertung geeignet ist. Daten aus derselben
Studie wurden bereits in einem Dossier zu Linagliptin eingereicht, für das
unter anderem aus diesem Grund ebenfalls kein Zusatznutzen belegt ist. Das
Fazit des IQWiG lautet daher: Ein Zusatznutzen für Empagliflozin ist nicht
belegt.
G-BA beschließt über Ausmaß des Zusatznutzens
Die Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen
Nutzenbewertung gemäß Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG), das der
G-BA leitet. Nach der Publikation von Herstellerdossier und
Dossierbewertung führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren durch, das
ergänzende Informationen liefern und in der Folge zu einer veränderten
Nutzenbewertung führen kann. Der G-BA trifft einen Beschluss über das
Ausmaß des Zusatznutzens, der die frühe Nutzenbewertung abschließt.
Einen Überblick über die Ergebnisse der Nutzenbewertung des IQWiG gibt
folgende Kurzfassung. Auf der vom IQWiG herausgegebenen Website
gesundheitsinformation.de finden Sie zudem eine allgemeinverständliche
Kurzinformation.
Auf der Website des G-BA sind sowohl allgemeine Informationen zur
Nutzenbewertung nach §35a SGB V als auch zur Bewertung von Empagliflozin
zu finden.
Weitere Informationen finden Sie unter
http://www.iqwig.de
der Wirkung auf den Wirkstoff unmöglich
Empagliflozin (Handelsname Jardiance) ist seit Mai 2014 für Erwachsene
zugelassen, die an Diabetes mellitus Typ 2 erkrankt sind und bei denen
eine Ernährungsumstellung und Bewegung zur Blutzuckerkontrolle nicht
ausreichen. Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im
Gesundheitswesen (IQWiG) hat in einer Dossierbewertung überprüft, ob der
Wirkstoff bei diesen Patientengruppen gegenüber den zweckmäßigen
Vergleichstherapien einen Zusatznutzen bietet.
Ein solcher Zusatznutzen ist demnach nicht belegt: Für vier von fünf
Fragestellungen hat der Hersteller in seinem Dossier keine relevanten
Daten vorgelegt. Für die fünfte Fragestellung legt er zum einen Daten aus
einem direkten Vergleich vor, bei dem Empagliflozin zu Beginn höher
dosiert war, als es die Zulassung vorsieht. Außerdem unterschieden sich
die Studienarme nicht nur in der Wirkstoffkombination, sondern auch in der
Therapiestrategie. Zum anderen stellt der Hersteller zwei indirekte
Vergleiche an, denen ein unvollständiger Studienpool beziehungsweise für
die Bewertung ungeeignete Studien zugrunde liegen.
Indikationen führen zu fünf Fragestellungen
Empagliflozin ist als Monotherapie für Patientinnen und Patienten
zugelassen, die Metformin nicht vertragen. Als Add-on ist es in
Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln einschließlich
Insulin zugelassen, wenn diese zusammen mit einer Ernährungsumstellung und
Bewegung den Blutzucker nicht ausreichend unter Kontrolle bringen.
Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat für die Anwendungsgebiete
unterschiedliche zweckmäßige Vergleichstherapien festgelegt, sodass sich
insgesamt fünf Vergleiche ergeben: Empagliflozin als Monotherapie
gegenüber einem Sulfonylharnstoff (A), in Kombination mit Metformin
gegenüber Metformin und einem Sulfonylharnstoff (B1), in Kombination mit
einem anderen blutzuckersenkenden Arzneimittel ebenfalls im Vergleich zu
Metformin und Sulfonylharnstoff (B2), in Kombination mit mindestens zwei
anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln im Vergleich zu Metformin und
Humaninsulin (C) sowie in Kombination mit Insulin ebenfalls im Vergleich
zu Metformin plus Humaninsulin (D).
Für vier Fragestellungen keine relevanten Daten vorgelegt
Für die Fragestellungen A, B2, C und D hat der Hersteller zwar einen –
teils beträchtlichen, teils nicht quantifizierbaren – Zusatznutzen
postuliert, konnte aber keine relevanten Daten vorlegen. Damit ist ein
Zusatznutzen von Empagliflozin gegenüber den zweckmäßigen
Vergleichstherapien in diesen Fällen nicht belegt.
Strikte Zielwertvorgabe nur im Vergleichsarm
Fragestellung B1 will der Hersteller mit einem direkten und zwei
indirekten Vergleichen beantworten. In der Studie 1245.28 hat er
Empagliflozin mit dem Sulfonylharnstoff Glimepirid verglichen. Allerdings
wurden die Patienten im Vergleichsarm anhand einer einheitlichen
Zielvorgabe für den Blutzuckerwert (HbA1c) ohne ausreichende Flexibilität
auf 1 bis 4 mg Glimepirid eingestellt. Demgegenüber lag die Dosis im
Empagliflozin-Arm konstant bei 25 mg täglich. Somit wurden nicht nur zwei
Wirkstoffe, sondern darüber hinaus zwei Therapiestrategien verglichen.
In der ersten Phase der zweijährigen Studie nahmen die Blutzuckerwerte im
Vergleichsarm steiler ab und es traten viel mehr Hypoglykämien auf als im
Empagliflozin-Arm. Zwar wurden auch in der zweiten Studienhälfte im
Glimepirid-Arm mehr Hypoglykämien erfasst, aber es ist nicht
auszuschließen, dass auch unter diesen Hypoglykämien Ereignisse waren, die
noch durch die unterschiedlichen Therapiestrategien ausgelöst wurden.
Zu hohe Startdosis
Zudem entspricht die konstante Gabe von 25 mg Empagliflozin in der Studie
einer 2,5-fachen Startdosis gegenüber der Zulassung. Die
blutzuckersenkende Wirksamkeit von 10 mg Empagliflozin kann aufgrund der
Studie nicht eingeschätzt werden.
Insgesamt konnten die Ergebnisse der Studie 1245.28 nicht ausreichend
sicher interpretiert werden. Davon unabhängig zeigt die Studie in der
Gesamtschau keinen Vorteil von Empagliflozin, da unter Empagliflozin zwar
weniger Hypoglykämien, aber unter anderem mehr Genitalinfektionen und
Erkrankungen der Nieren und Harnwege und generell mehr schwerwiegende
unerwünschte Ereignisse auftraten als unter Glimepirid.
Auch indirekte Vergleiche nicht aussagekräftig
Im ersten der beiden indirekten Vergleiche ist Empagliflozin 25 mg plus
Metformin der sogenannte Brückenkomparator, der einerseits im Rahmen der
Studie 1275.1 mit Empagliflozin 10 mg plus Metformin und andererseits im
Rahmen der bereits genannten Studie 1245.28 mit Glimepirid 1–4 mg plus
Metformin verglichen wird. Allerdings lässt der Hersteller die ebenfalls
relevante Studie 1245.23/1245.31 außer Betracht. Darüber hinaus macht der
Vergleich zweier Therapieregime in Studie 1245.28 eine eindeutige
Zuordnung der Wirkung zum Wirkstoff unmöglich.
Im zweiten indirekten Vergleich verwendet der pharmazeutische Unternehmer
ebenfalls eine Studie, die aufgrund unterschiedlicher Therapieregime in
den beiden Studienarmen mit einseitiger Blutzucker-Zielwertvorgabe im
Vergleichsarm nicht für die Bewertung geeignet ist. Daten aus derselben
Studie wurden bereits in einem Dossier zu Linagliptin eingereicht, für das
unter anderem aus diesem Grund ebenfalls kein Zusatznutzen belegt ist. Das
Fazit des IQWiG lautet daher: Ein Zusatznutzen für Empagliflozin ist nicht
belegt.
G-BA beschließt über Ausmaß des Zusatznutzens
Die Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen
Nutzenbewertung gemäß Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG), das der
G-BA leitet. Nach der Publikation von Herstellerdossier und
Dossierbewertung führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren durch, das
ergänzende Informationen liefern und in der Folge zu einer veränderten
Nutzenbewertung führen kann. Der G-BA trifft einen Beschluss über das
Ausmaß des Zusatznutzens, der die frühe Nutzenbewertung abschließt.
Einen Überblick über die Ergebnisse der Nutzenbewertung des IQWiG gibt
folgende Kurzfassung. Auf der vom IQWiG herausgegebenen Website
gesundheitsinformation.de finden Sie zudem eine allgemeinverständliche
Kurzinformation.
Auf der Website des G-BA sind sowohl allgemeine Informationen zur
Nutzenbewertung nach §35a SGB V als auch zur Bewertung von Empagliflozin
zu finden.
Weitere Informationen finden Sie unter
http://www.iqwig.de
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