Lipidschleuse

Erstmals wird die komplexe Architektur eines Proteins beschrieben, das den
Transport von Lipiden zwischen den beiden Schichten einer Zellmembran
steuert. Aufgrund der Struktur des Lipid-Transporters erhalten nun
Biochemiker der Universität Zürich Einblick in Prozesse, welche die
Blutgerinnung auslösen.

Membranen sind dünne Wände, welche die Zellen umschliessen und das
Zellinnere von der äusseren Umgebung abschirmen. Die Wände bestehen aus
Phospholipid-Doppelschichten, die aufgrund ihrer chemischen
Zusammensetzung unterschiedliche Eigenschaften aufweisen: Während die
gegen aussen gerichteten Kopfgruppen der Lipide geladen sind, ist das
Innere der Membran wasserunlöslich, was verhindert, dass geladene Moleküle
die Membran passieren können. Für den kontrollierten Fluss von Ionen durch
die Membran, der für die Nervenreizleitung grundlegend ist, sorgen
Ionenkanäle. Das sind spezialisierte Proteine, die sich in der Membran
befinden und als Schleusen agieren. Im Gegensatz zu Ionenkanälen schleusen
Lipid-Skramblasen die geladenen Kopfgruppen der Phospholipide durch die
Membran; Der Tansport des Lipids Phosphatidylserin an die Zelloberfläche
spielt zum Beispiel bei der Blutgerinnung eine wichtige Rolle. Die
Architektur dieser Lipid-Skramblasen war bisher unbekannt.

Nun ist es Forschern am Biochemischen Institut der Universität Zürich
gelungen, erstmals die Struktur einer Lipid-Skramblase zu entschlüsseln.
Ein Team der Arbeitsgruppe von Prof. Raimund Dutzler hat die Struktur
einer Lipid-Skramblase der so genannten TMEM16-Familie mit Hilfe der
Röntgenstrukturanalyse aufgeklärt. Die Struktur gibt Einblick in die
Aktivierung des Proteins durch Kalzium und in den Lipidtransport. Die
Arbeit wurde jetzt im Wissenschaftsjournal «Nature» veröffentlicht.

Die Architektur einer neuen Membranproteinfamilie

Die Besonderheit der Membranproteine der TMEM16-Familie ist es, dass sie
neben Ionenkanälen, die für die Regulation der Kontraktion der glatten
Muskulatur, die Geruchswahrnehmung sowie die Chloridsekretion im
Lungengewebe essentiell sind, auch Proteine enthalten, die als Lipid-
Skramblasen funktionieren. Diese in Blutplättchen vorkommenden Lipid-
Skramblasen lösen nach einer Aktivierung durch Kalzium die Blutgerinnung
aus, indem sie den Transport des Lipids Phosphatidylserin an die
Oberfläche der Zelle ermöglichen. Um diesen Transportprozess zu verstehen,
haben die Forschenden Struktur und Funktion einer Lipid-Skramblase aus
einem Pilz studiert. Sie haben eine bisher unbekannte Proteinarchitektur
entdeckt, die der ganzen Familie zugrunde liegt und einen ersten Einblick
in den Lipidtransport ermöglicht.

«Die Struktur des Proteins zeigt eine Furche mit geladener Oberfläche,
welche die Membran in Form einer Wendeltreppe durchspannt. Dies erlaubt es
den polaren Kopfgruppen von Lipiden von der einen Seite der Membran zur
anderen zu wandern», erklärt Erstautorin Janine Brunner. In der Nähe
dieser Furche befinden sich gebundene Kalzium-Ionen, umgeben von
konservierten negativ geladenen Seitenketten. Mutationen in der
Bindungsstelle beeinträchtigen den Lipid-Transport. Um zu zeigen, dass
diese Kalzium-Bindungsstelle und damit der Aktivierungsmechanismus auch in
den verwandten Chlorid-Kanälen der TMEM16-Famile vorhanden ist, wurde die
Kalzium-Abhängigkeit der Kanalöffnung mit Hilfe elektrophysiologischer
Methoden nachgewiesen.

Grundlagen für neue Therapien

Die Resultate legen die Basis für das Verständnis bisher unbekannter
Mechanismen des Lipidtransports. «Wir erhalten nun Einblick in die
Architektur und Funktion einer Familie von Proteinen, deren Fehlfunktion
die Ursache für verschiedene Erbkrankheiten ist», sagt die Biochemikerin
der UZH. Eine geeignete Beeinflussung dieser Proteine durch spezifische
Medikamente könne neue Therapieformen ermöglichen ­– beispielsweise gegen das Scott-Syndrom, dem eine Blutgerinnungsstörung zugrunde liegt, oder gegen eine Muskelkrankheit, die mit der Fehlfunktion dieser Proteine
assoziiert werde.

Das Projekt wurde mit Mitteln des «European Research Councils» und des
Nationalen Forschungsschwerpunktes «TransCure» des Schweizerischen
Nationalfonds unterstützt.

Literatur:
Janine D. Brunner, Novandy. K. Lim, Stephan Schenck, Alessia Duerst and
Raimund Dutzler. X-ray structure of a calcium-activated TMEM16 lipid
scramblase. Nature. November 12, 2014. doi: 10.1038/nature13984


Medizin am Abend DirektKontakt: 

Prof. Raimund Dutzler
Biochemisches Institut
Universität Zürich
Tel. +41 44 635 65 50
E-Mail: dutzler@bioc.uzh.ch