CAVE-Untersucher: ein übermäßiger Verzehr von rotem Fleisch.....HÄM-EISEN

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Der Entstehung von Darmkrebs auf der Spur: Wie Häm-Eisen aus rotem Fleisch gesunde Darmzellen schädigt

Dass ein übermäßiger Verzehr von rotem Fleisch das Risiko erhöht, an Darmkrebs zu erkranken, ist bekannt. 

Die organische Verbindung „Häm-Eisen“ steht im Verdacht, für die krebsfördernde Wirkung verantwortlich zu sein. 

Ein Forscherteam der TU Kaiserslautern um Professor Jörg Fahrer ist es jetzt gelungen, die toxische Wirkung von Häm-Eisen in gesunden Darmzellen zu beschreiben. 

• Dabei haben die Wissenschaftler*innen das Protein Hämoxygenase-1 (HO-1) als wichtigen Schutzfaktor identifiziert. 

• Das Enzym baut freies Häm in der Zelle ab und verhindert so dessen schädigenden Effekt. 

Die Forschungsergebnisse sind kürzlich in der namhaften Fachzeitschrift Cell Death & Disease veröffentlicht worden. 

1A – Schädigung der DNA durch Häm-Eisen analysiert mit dem Comet-Assay. Der rechts zu sehende Schweif zeigt den DNA-Schaden. 1B – Expression von HO-1 als Schutzenzym visualisiert mittels konfokaler Immunfluoreszenzmikroskopie. TUK / AG Fahrer

Darmkrebs zählt zu den drei häufigsten Krebsarten weltweit. 

• Gerade bei Menschen im jungen und mittleren Alter von 20 bis 50 Jahren ist in letzter Zeit ein kontinuierlicher Anstieg bei den Neuerkrankungen zu verzeichnen. 
• Dies wird mit veränderten Ernährungsgewohnheiten in Zusammenhang gebracht – unter anderem dem übermäßigen Verzehr von rotem Fleisch.

Um zu verstehen, welche Rolle Häm-Eisen in diesem Kontext spielt, hat ein Team unter Leitung von Professor Fahrer aus der Lebensmittelchemie und Toxikologie an der TUK sowie am Institut für Toxikologie der Universitätsmedizin Mainz die Effekte der organischen Eisenverbindung auf gesunde Darmzellen und entartete Darmkrebszellen analysiert. 

Zudem haben sie untersucht, inwieweit sich das organische Häm-Eisen von anorganischen Eisenformen wie zum Beispiel Eisenchlorid in der möglichen toxischen Wirkung unterscheidet. 

Die Studie wurde in Zusammenarbeit mit Wissenschaftler*innen der Universität Konstanz und der Universität Potsdam durchgeführt und durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft finanziell unterstützt.

Die Forscher*innen konnten zunächst zeigen, dass Häm-Eisen in physiologisch relevanten Konzentrationen, wie sie in unserem Darm auftreten können, die Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies fördert und Schäden an unserem Erbgut, der DNA, verursacht (siehe Abbildung 1A). 

„Diese Effekte waren bei den anorganischen Eisenverbindungen nur gering ausgeprägt“, wie Dr. Nina Seiwert, Erstautorin der Studie und Postdoktorandin in der Arbeitsgruppe Fahrer, ergänzt. 

• So führte Häm-Eisen, aber nicht das anorganische Eisen, zum Absterben der normalen Darmzellen, was auch in sogenannten Organoiden aus gesundem Darmgewebe bestätigt werden konnte. 

„Hierbei handelt es sich quasi um ein Miniorgan, das in Kulturschalen eingebettet in einer Matrix mit speziellem Nährmedium wächst“, wie Dr. Seiwert erläutert. Interessanterweise zeigten die Darmkrebszellen jedoch eine geringere Empfindlichkeit gegenüber Häm-Eisen und überlebten trotz der Schäden.

Im weiteren Verlauf erforschte das Team die Antwort auf zellulärer Ebene und konnte zeigen, dass Häm-Eisen einen zellulären Sensor für oxidativen Stress aktiviert und dadurch in Darmzellen das Enzym HO-1 produziert wird (siehe Abbildung 1B).

 „HO-1 ist verantwortlich für den Abbau von Häm-Eisen zu anorganischem Eisen und weiteren Produkten“, wie Professor Fahrer erklärt. 

Um die Rolle der HO-1 genauer zu ergründen, bedienten sich die Wissenschaftler*innen pharmakologischer und molekulargenetischer Methoden. 

• War die Produktion von HO-1 entsprechend deaktiviert, stieg die Konzentration reaktiver Sauerstoffspezies stark an, was zu vermehrten oxidativen DNA-Schäden und schlussendlich Zelltod führte.

„Zusammengenommen illustrieren diese Befunde, dass freies Häm-Eisen in Zellen toxisch wirkt und HO-1 eine ganz wichtige Schutzfunktion einnimmt“, so Professor Fahrer. 

Die Studie liefert so einen wichtigen Beitrag zum Verständnis der toxischen Wirkung von Häm-Eisen in Darmzellen und zeigt auf, wie es als Bestandteil von rotem Fleisch die Entstehung von Darmkrebs begünstigen kann.

Publikation
Seiwert N, Wecklein S, Demuth P, Hasselwander S, Kemper TA, Schwerdtle T, Brunner T, Fahrer J. Heme oxygenase 1 protects human colonocytes against ROS formation, oxidative DNA damage and cytotoxicity induced by heme iron, but not inorganic iron. Cell Death Dis. 2020; 11(9):787.
doi: 10.1038/s41419-020-02950-8.
https://www.nature.com/articles/s41419-020-02950-8

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Neurochirurg Prof. Dr. Christian Senft: Neuroonkologische Eingriffe - Wachoperationstechniken

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Neu am UKJ: Neurochirurg Prof. Dr. Christian Senft

Prof. Dr. Christian Senft übernimmt die Leitung der Klinik für Neurochirurgie am Universitätsklinikum Jena. Seit dem Wintersemester hat er die Professur für Neurochirurgie an der Friedrich-Schiller-Universität Jena inne. 

Prof. Dr. Christian Senft übernimmt die Leitung der Klinik für Neurochirurgie am Universitätsklinikum Jena. Michael Szabó  Uniklinikum Jena

Die Routine im Operationssaal konnte Christian Senft bereits vor dem Medizinstudium kennenlernen – als Zivildienstleistender am Universitätsklinikum Eppendorf. An seinem Fach schätzt der neue Professor für Neurochirurgie an der Friedrich-Schiller-Universität Jena gerade die Kombination aus Neuro und Chirurgie: „Zum einen erfordert es umfassende neuromedizinische Expertise, zum anderen kann ich mit praktischem Tun etwas für meine Patienten erreichen, und das mit innovativster Technik.“ Mit der Professur übernimmt der 44-jährige Neurochirurg am Universitätsklinikum Jena (UKJ) die Leitung der Klinik für Neurochirurgie, die sein Vorgänger Prof. Rolf Kalff in den vergangenen 25 Jahren aufbaute. Zuletzt war er als stellvertretender Direktor der neurochirurgischen Klinik am Universitätsklinikum Frankfurt am Main tätig.

In die weitere Profilierung der Klinik will Prof. Senft vor allem seine umfangreichen Erfahrungen in der Behandlung von Hirntumoren einbringen. Während der neuroonkologischen Eingriffe werden zur Abgrenzung von Tumor- zu gesundem Hirngewebe modernste Bildgebungstechniken eingesetzt, zudem muss die Erhaltung der neurologischen Funktion stetig überwacht werden. Hierfür möchte Prof. Senft auch neue Verfahren wie zum Beispiel Wachoperationstechniken etablieren oder immun-onkologische Therapieansätze für Hirntumoren weiterentwickeln. „Im Mittelpunkt steht für mich immer der Patient mit seinen Bedürfnissen. Die Universitätsmedizin bietet die besten Voraussetzungen für das interdisziplinäre Vorgehen, das eine zeitgemäße und patientenorientierte neuroonkologische Behandlung erfordert“, betont Prof. Senft.

Neben der Weiterführung des bisherigen wirbelsäulen- und traumachirurgischen Schwerpunktes der Klinik möchte Prof. Senft auch den Bereich der gefäßchirurgischen Eingriffe im Gehirn ausbauen, zu denen zum Beispiel die Behandlung von Aneurysmen zählt. Eine wichtige Entwicklung sieht er zudem in der funktionellen Neurochirurgie, bei der Elektroden zur gezielten Stimulation ins Hirngewebe implantiert werden. Dieses Verfahren wird am UKJ bereits zur Behandlung neurologisch bedingter Bewegungsstörungen eingesetzt. 

• Künftig werden in Jena als einzigem Standort in Thüringen auch funktionelle Eingriffe zur Therapie von Epilepsien möglich sein. 
• Von dem erweiterten neurochirurgischen Behandlungsangebot sollen auch Kinder mit Epilepsien und Hirntumorerkrankungen profitieren.

Die Forschungsthemen von Christian Senft reichen von experimentellen Untersuchungen, die die Aufklärung von Invasionsmechanismen von Tumorzellen in umliegendes gesundes Gewebe zum Ziel haben, bis hin zur Versorgungsforschung. Ein Schwerpunkt liegt auf qualitativ hochwertigen klinischen Studien zur Evaluierung von neuen neuroonkologischen Therapien und modernen Operationstechniken. Mit seinen bisherigen Arbeiten hat er internationale Bekanntheit erlangt. Für neue Kooperationen sieht er in Jena beste Anknüpfungspunkte im Bereich der Onkologie und Altersforschung sowie in der Optik und Photonik, hier insbesondere für innovative Methoden der mikroskopischen Tumorbildgebung während der OP.

Professor Senft ist gebürtiger Hamburger und hat in seiner Heimatstadt Medizin studiert. Er wurde an der Universität Hamburg mit einer experimentellen Dissertation zur Therapie von Hirntumoren promoviert und begann seine Facharztausbildung in der Neurochirurgie am Universitätsklinikum Eppendorf. Er wechselte dann an das Universitätsklinikum Frankfurt, wo er die Facharztprüfung in der Neurochirurgie ablegte und die Zusatzbezeichnungen Intensivmedizin und Medikamentöse Tumortherapie erwarb. In seiner Habilitationsschrift untersuchte er den Nutzen von MRT-Bildgebung bei neuroonkologischen Eingriffen.

Gleich in der ersten Arbeitswoche am UKJ hat Professor Senft auch am Programm Startbolus Lehre teilgenommen, mit dem die Medizinische Fakultät jeden Monat neue Wissenschaftler mit ihren Lehrstrukturen vertraut macht. Die bei ihm spürbare Begeisterung für sein Fach will er an die Studierenden weitergeben und so auch Interessenten für die Neurochirurgie gewinnen: 

„Unser Fach ist gerade für technologie-affine Studierende und Absolventen attraktiv. 

Wir setzen auf eine fundierte wissenschaftliche und patientenorientierte praktische Ausbildung.“

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Faktoren des Fettstoffwechsels: Trauma schädigt Gesundheit der Nachkommen

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Frühes Trauma beeinflusst Stoffwechsel über Generationen hinweg

Ein Kindheitstrauma führt bei Mäusen und Menschen zur Veränderung von Blutfaktoren, wie eine Studie des UZH-Instituts für Hirnforschung zeigt. 

Diese potenziell gesundheitsschädlichen Effekte übertragen sich im Mausmodell auch auf die Nachkommen. 

Die Forschenden identifizierten einen biologischen Mechanismus, durch den die traumatischen Erfahrungen in die Keimbahn eingebettet werden.

Schlimme Erlebnisse in jungen Jahren haben langanhaltende psychische und physische Folgen für die betroffenen Menschen − und wirken sich oft auch auf das Leben ihrer Kinder und Kindeskinder aus. 

Der Grund dafür ist in einigen Fällen eine besondere Form der Erblichkeit, die sogenannte Epigenetik. 

Hierbei geben Eltern Informationen nicht über die DNA-Sequenz, sondern über biologische Faktoren, die die DNA regulieren, mit den Spermien und Eizellen an ihre Nachkommen weiter. Die grosse Frage ist jedoch, wie durch Traumata ausgelöste Signale in die Keimzellen eingebettet werden.

«Wir hatten die Hypothese, dass dabei Bestandteile des Bluts eine Rolle spielen», sagt die Neuroepigenetik-Professorin Isabelle Mansuy vom Hirnforschungsinstitut der Universität Zürich und dem Institut für Neurowissenschaften der ETH Zürich. Mit ihrem Team hat sie nun nachgewiesen, dass ein Trauma in der Kindheit tatsächlich lebenslang die Zusammensetzung des Blutes beeinflusst und dass diese Veränderungen auch an die Nachkommen vererbt werden. «Dieses Resultat ist für die Medizin von hoher Relevanz, weil es erstmals frühe Traumata mit Stoffwechselkrankheiten bei Nachkommen in Verbindung bringt.»

Stress verändert den Stoffwechsel über Generationen

Für ihre Studie verwendete Mansuy ein in ihrem Labor etabliertes Mausmodell für Kindheitstraumata, deren Effekte von den betroffenen Männchen an ihre männlichen Nachkommen weitergegeben wird. Um zu ermitteln, ob sich diese frühen Erlebnisse auf die Blutzusammensetzung auswirken, führten die Forschenden eine umfassende Analyse durch und fanden zahlreiche signifikante Unterschiede zwischen dem Blut von traumatisierten Tieren und einer normal aufgewachsenen Kontrollgruppe.

Besonders auffällig waren Veränderungen im Fettstoffwechsel – so waren etwa bestimmte mehrfach ungesättigte Fettsäuren in höherer Konzentration vorhanden. Die gleichen Veränderungen beobachteten sie auch bei den Nachkommen der betroffenen Männchen. Wurde das Blut von traumatisierten Tieren in nicht traumatisierte Männchen injiziert, so entwickelten auch deren Nachkommen die Symptome eines Traumas – ein eindrücklicher Beweis dafür, dass das Blut Stressbotschaften an die Keimzellen weiterleitet.

Vergleich mit traumatisierten Kindern

Die Forschenden untersuchten daraufhin, ob es ähnliche Effekte auch bei Menschen gibt: Hierzu analysierten sie in einem pakistanischen SOS-Kinderdorf Blut und Speichel von 25 Kindern, deren Vater gestorben war und die getrennt von der Mutter aufwuchsen. Im Vergleich zu Kindern aus intakten Familien waren bei diesen Waisen ebenfalls mehrere Faktoren des Fettstoffwechsels erhöht.

«Die traumatischen Erfahrungen dieser Kinder sind sehr gut vergleichbar mit unserem Mausmodell und ihr Metabolismus weist ähnliche Blutveränderungen auf», so Mansuy. «Dies veranschaulicht, wie wichtig die Forschung an Versuchstieren ist, um grundlegende Erkenntnisse für die menschliche Gesundheit zu gewinnen.» Weltweit leiden bis zu einem Viertel der Kinder unter Gewalt, Missbrauch und Vernachlässigung, die im späteren Leben zu Krankheiten führen können.

Rezeptor greift in Keimbahn ein

In weiteren Experimenten deckte das Team einen molekularen Mechanismus auf, über den die Faktoren des Fettstoffwechsels Signale an die Keimzellen weitergeben. 

Hierbei spielt der sogenannte PPAR-Rezeptor auf der Zelloberfläche eine Schlüsselrolle: 

Er wird durch Fettsäuren aktiviert und reguliert die Genexpression und DNA-Struktur in vielen Geweben.  

Es stellte sich heraus, dass dieser Rezeptor in den Spermien der traumatisierten Mäuse hochreguliert ist.

Eine künstliche Aktivierung des Rezeptors führte zudem bei männlichen Mäusen sowie deren Nachkommen zu niedrigerem Körpergewicht und Störungen im Zuckerstoffwechsel. 

Aus diesen und weiteren Experimenten schliessen die Forschenden, dass die durch Fettsäuren ausgelöste Aktivierung des PPAR-Rezeptors in den Spermien eine wichtige Bedeutung für die Vererbung der durch Traumata hervorgerufenen metabolischen Effekte hat.

Trauma schädigt Gesundheit der Nachkommen

• «Unsere Ergebnisse zeigen, dass ein Trauma im frühen Leben nicht nur die psychische, sondern auch die körperliche Gesundheit im Erwachsenenalter generationenübergreifend beeinflusst, zum Beispiel den Fettstoffwechsel und den Zuckerhaushalt», sagt Mansuy. 

• «Dies wird in der Klinik nur selten berücksichtigt.» 
• Eine bessere Kenntnis der biologischen Prozesse dahinter könnte deshalb in Zukunft dabei helfen, die späten Folgen von Traumata durch medizinische Vorsorge zu verhindern.

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Prof. Dr. Isabelle Mansuy
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Originalpublikation:

Gretchen van Steenwyk, Katharina Gapp, Ali Jawaid, Pierre-Luc Germain, Francesca Manuella, Deepak K. Tanwar, Nicola Zamboni, Niharika Gaur, Anastasiia Efimova, Kristina M. Thumfart, Eric A. Miska, Isabelle M. Mansuy. Involvement of circulating factors in the transmission of paternal experiences through the germline. The EMBO Journal. 9 October 2020. DOI: 10.15252/embj.2020104579

 

Lernvorgang vor künftigen Fehlentscheidungen beachten....

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit:Nervenzell-Aktivität zeigt, wie sicher wir uns sind

Soll ich oder soll ich nicht? 

• Aus der Aktivität einzelner Nervenzellen im Gehirn lässt sich ablesen, wie sicher wir bei einer Entscheidung sind. 

Das zeigt eine aktuelle Studie von Wissenschaftlern der Universität Bonn. 

Das Ergebnis ist unerwartet – eigentlich waren die Forscher einem ganz anderen Bewertungs-Mechanismus auf der Spur. 

Die Resultate sind in der Fachzeitschrift Current Biology erschienen. 

 

Prof. Dr. Dr. Florian Mormann von der Bonner Uniklinik für Epileptologie. © Rolf Müller/UKB

Sie sitzen im Café und möchten zu Ihrem Cappuccino auch noch ein Stück Kuchen genießen. Die Schwarzwälder Kirschtorte ist Ihnen zu mächtig und scheidet daher schnell aus. Die Wahl zwischen dem Karottenkuchen und dem Rhabarber-Streusel fällt Ihnen dagegen erheblich schwerer: Das warme Wetter spricht für das erfrischende Obstteilchen. Karottenkuchen ist jedoch einer Ihrer All-Time-Favorites. Was also tun?

Wir müssen tagtäglich Entscheidungen treffen, und bei manchen von ihnen sind wir viel sicherer als bei anderen. Die Forscher am Universitätsklinikum Bonn haben nun Nervenzellen im Gehirn identifiziert, an deren Aktivität sich die Entscheidungs-Sicherheit ablesen lässt. An ihrem Experiment nahmen insgesamt zwölf Frauen und Männer Teil. „Wir zeigten ihnen Fotos zweier verschiedener Snacks, zum Beispiel von einem Schokoriegel und einer Tüte Chips“, erklärt Prof. Dr. Dr. Florian Mormann von der Klinik für Epileptologie. „Sie sollten dann mit Hilfe eines Schiebereglers angeben, welche dieser Alternativen sie lieber essen würden.“ Je stärker sie den Regler dabei aus seiner Mittelposition in Richtung des linken oder des rechten Fotos verschoben, desto sicherer waren sie in ihrer Entscheidung.

Feuerrate und Sicherheit hängen zusammen

Insgesamt 190 verschiedene Snack-Paare mussten die Teilnehmer so beurteilen. Gleichzeitig zeichneten die Wissenschaftler die Aktivität von jeweils 830 Nervenzellen im so genannten Schläfenlappen auf, einer Region unterhalb der Schläfe in der Hirnrinde. „Dabei stellten wir fest, dass sich die Frequenz der elektrischen Pulse bei manchen Neuronen – also ihre 'Feuerrate' – mit steigender Entscheidungs-Sicherheit änderte“, erklärt Mormanns Mitarbeiter Alexander Unruh-Pinheiro.  

„Einige feuerten zum Beispiel umso häufiger, je sicherer die jeweilige Versuchsperson in ihrer Entscheidung war.“

Es ist das erste Mal, dass ein solcher Zusammenhang zwischen Aktivität und Entscheidungssicherheit gefunden wurde. 

Die betroffenen Neurone befinden sich in einer Hirnregion, die unter anderem bei Gedächtnis-Vorgängen eine Rolle spielt. 

„Möglicherweise ist es so, dass wir nicht nur abspeichern, welche Entscheidung wir getroffen haben, sondern auch, wie sicher wir dabei waren“, spekuliert Mormann. 

„Vielleicht bewahrt uns ein solcher Lernvorgang vor künftigen Fehlentscheidungen.“

Normalerweise verbietet es sich aus ethischen Gründen, den Zustand einzelner Neuronen in lebenden Menschen zu untersuchen. 

Die Teilnehmer der Studie litten jedoch unter einer schweren Variante der Epilepsie. 

Die charakteristischen Krampfanfälle nehmen bei dieser Form der Krankheit stets vom selben Hirnbereich ihren Ausgang. 

Eine Therapiemöglichkeit ist es daher, diesen Epilepsie-Herd operativ zu entfernen. 

Um die defekte Stelle genau zu lokalisieren, pflanzen die Ärzte an der Klinik für Epileptologie den Patienten mehrere Elektroden ein. 

Diese sind über das gesamte potenziell betroffene Gebiet verteilt. 

Gleichzeitig erlauben sie auch einen Einblick in die Arbeitsweise einzelner Nervenzellen im Gehirn.

Mit ultrafeinen Elektroden, die in den Schläfenlappen Epilepsiekranker implantiert werden, können die Forscher die Aktivität einzelner Nervenzellen sichtbar machen. © Christian Burkert

Ursprünglich waren die Forscher der Universität Bonn auf der Suche nach einem ganz anderen Phänomen: 

Wenn wir eine Entscheidung treffen, weisen wir jeder der Alternativen einen subjektiven Wert zu. 

„Es gibt Anhaltspunkte dafür, dass sich auch diese subjektive Wertigkeit in der Aktivität einzelner Neuronen widerspiegelt“, sagt Mormann. 

„Dass wir stattdessen aber auf diesen Zusammenhang zwischen Feuerverhalten und Entscheidungssicherheit gestoßen sind, hat uns selber überrascht.“

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Prof. Dr. Dr. Florian Mormann
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Originalpublikation:

Alexander Unruh-Pinheiro, Michael R. Hill, Bernd Weber, Jan Boström, Christian E. Elger, Florian Mormann: Single Neuron Correlates of Decision Confidence in the Human Medial Temporal Lobe. Current Biology; dx.doi.org/10.1016/j.cub.2020.09.021

Entzündungszellen im Gehirn: Neurologische Symptome

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Veränderungen im Gehirn bei COVID-19-Infektion

• Das neuartige Corona-Virus kann das Gehirn erreichen – jedoch ist nicht das Virus selbst, sondern die Immunantwort des Körpers für den Großteil der Veränderungen im Gehirn verantwortlich. 

Das geht aus einer Studie unter Leitung von Prof. Dr. Markus Glatzel, Direktor des Instituts für Neuropathologie des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf (UKE), hervor. 

Gemeinsam mit Forschenden aus dem Institut für Rechtsmedizin, dem Institut für Medizinische Mikrobiologie, Virologie und Hygiene, der Klinik und Poliklinik für Neurologie des UKE und dem Institut für Neuropathologie des Universitätsklinikums Freiburg wurden für die Studie 43 mit SARS-CoV-2-infizierte Verstorbene untersucht. 

 

 Prof. Dr. Markus Glatzel Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE)

Die Ergebnisse haben die Forschenden in der aktuellen Ausgabe des Fachmagazins The Lancet Neurology veröffentlicht.

Bei rund der Hälfte der untersuchten verstorbenen Patientinnen und Patienten (21 von 43) haben die Forschenden den SARS-CoV-2-Erreger im Gehirn entdeckt. 

Virusproteine konnten sowohl im Hirnstamm als auch in Nerven, die aus dem Hirnstamm entspringen, nachgewiesen werden. Die Virusmengen waren jedoch sehr gering und die Gehirne von Patienten mit den höchsten Virusmengen zeigten nicht mehr Veränderungen als solche, in denen kein Virus gefunden werden konnte.  

Das Forscher-Team konnte aber eine Immunreaktion in den Gehirnen der verstorbenen COVID-19-Patienten nachweisen. 

Die Forschenden schließen daraus, dass Entzündungszellen im Gehirn an der Entstehung der neurologischen Symptome beteiligt sein könnten.

„Neben Komplikationen in Lunge, Herz und Nieren kann es bei COVID-19 auch zu neurologischen Symptomen kommen. 

Diese weisen ein breites Spektrum auf und reichen von diffusen Beschwerden milder Ausprägung bis hin zu schweren Schlaganfällen. 

Bislang war aber noch unklar, ob und wie der Erreger ins Gehirn gelangt und sich dort auch vermehren kann. 

Wir konnten nun zeigen, dass nicht das neuartige Corona-Virus selbst das Gehirn schädigt, sondern die neurologischen Symptome vermutlich eine indirekte Folge der Virusinfektion sind“, sagt Prof. Dr. Markus Glatzel, Direktor des Instituts für Neuropathologie des UKE.

„Besonders interessant war der deutliche Virusnachweis in einzelnen Zellen und Nerven, der auf eine lokalisierte Vermehrung und Beeinträchtigung spezifischer Gehirnfunktionen hindeutet“, sagt Prof. Dr. Martin Aepfelbacher, Direktor des Instituts für Medizinische Mikrobiologie, Virologie und Hygiene des UKE und Co-Autor der Studie.

Die für die Studie untersuchten verstorbenen Patientinnen und Patienten (16 Frauen, 27 Männer) waren im Mittel 76 Jahre alt.  

Die Patientenkohorte repräsentiert mit ihren altersgerechten Vorerkrankungen typische COVID-19-Patienten in Deutschland.

• „Üblicherweise zeigen COVID-19-Patientinnen und -Patienten vor allem im Blut eine deutlich veränderte Immunantwort. 

Wir konnten jetzt auch im Gehirn eine klare Entzündungsreaktion nachweisen, was in diesem Ausmaß nicht bekannt war“, sagt Prof. Dr. Marco Prinz, Ärztlicher Direktor des Instituts für Neuropathologie am Universitätsklinikum Freiburg und Co-Autor der Studie.

Weitere Untersuchungen zur Aufklärung der Ursachen neurologischer Symptome bei COVID-19 sind notwendig, um Behandlungsmöglichkeiten für Patientinnen und Patienten mit schweren neurologischen Symptomen zu entwickeln.

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Originalpublikation:

Jakob Matschke, Markus Glatzel et. al. Neuropathology of patients with COVID-19 in Germany: a post-mortem case series. The Lancet Neurology. 2020
DOI: https://doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30308-2

 

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TOP-Untersucher: Akuter Herzinfarkt - chronische Herzerkrankungen- Dehnbarkeit der Herzwände

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit.  Neu entdeckter Mechanismus reguliert Herz-Dehnbarkeit

Ein Forscherteam um den Physiologen Prof. Dr. Wolfgang Linke von der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster hat gezeigt: 

 

 Prof. Dr. Wolfgang Linke, Laura Schenk

• Oxidativer Stress zusammen mit der Dehnung der Herzwände löst eine Veränderung der Herzmuskelsteifigkeit aus. 

• Eine Schlüsselrolle dabei spielt das Protein Titin. Dieser neu entdeckte Mechanismus ist beispielsweise bei chronischen Herzerkrankungen von Bedeutung. 

Die Ergebnisse sind im Fachmagazin "PNAS" veröffentlicht.

Ein gesundes Herz schlägt im Durchschnitt 50 bis 100 Mal pro Minute und pumpt rund 8.000 Liter Blut pro Tag durch den menschlichen Körper. 

• Voraussetzung ist die Elastizität der Herzwände, die sich beim Einstrom von Blut ausdehnen (Diastole) und beim anschließenden Ausfließen des Bluts wieder zusammenziehen (Systole). 

• Für diese Bewegung sind Millionen kleiner Hohlräume in den Herzmuskelfasern verantwortlich – die Sarkomere. 

In ihnen befindet sich das größte Protein des menschlichen Körpers, das Titin. 

Es hat hier die Funktion einer mechanischen Feder, die bei der Dehnung der Muskelfächer eine Rückstellkraft entwickelt – ähnlich einem Gummiband.

Ein Forscherteam um Prof. Dr. Wolfgang Linke, Direktor des Instituts für Physiologie ll der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster (WWU), fand nun gemeinsam mit Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern der Universitäten Bochum, Würzburg, Köln, Regensburg, Göttingen und Düsseldorf heraus: 

• Oxidativer Stress löst zusammen mit der Dehnung der Herzwände eine Veränderung der Herzmuskelsteifigkeit aus; 
• das elastische Titin der Herzmuskelzellen wird verstärkt oxidiert und dadurch in seiner Dehnbarkeit moduliert. 
• Diesen neu entdeckten Mechanismus bezeichnen die Forscher als UnDOx („Unfolded Domain Oxidation“). Die Studienergebnisse sind in dem Fachmagazin „PNAS“ veröffentlicht.
  

Hintergrund und Methode

Im menschlichen Organismus stellt Titin das Rückgrat des Sarkomers dar, der kleinsten funktionellen Einheit des Muskels. 

Dort sorgt es aufgrund seiner besonderen Struktur sowohl für Stabilität als auch für Elastizität. 

• Viele Herzerkrankungen, unter anderem die sogenannte diastolische Herzinsuffizienz und die dilatative Kardiomyopathie, gehen auf Defekte im Titin zurück. 

Das Forscherteam zeigte nun zum ersten Mal im Herzgewebe, das aus Mäusen entnommen wurde, dass oxidativer Stress und die Herzdehnung die Titin-Federfunktion verändern. 

Von oxidativem Stress spricht man, wenn zu viele reaktive Sauerstoffverbindungen in den Zellen eines Organismus vorhanden sind. 

• Diese Sauerstoffverbindungen, zu denen sogenannte freie Radikale zählen, können Zellschäden verursachen. 
• In geringerer Menge regulieren die Sauerstoffverbindungen jedoch wichtige physiologische Funktionen.
  

Den Oxidierungsstatus der Herzproteine ermittelten die Wissenschaftler mit Hilfe eines Massenspektrometers. 

Zusätzlich isolierten sie Herzmuskelzellen vom tiefgefrorenen Gewebe eines menschlichen Herzens, befestigten an den Zellen einen Kraftsensor und einen Mikromotor, um die Präparate anschließend schrittweise zu dehnen. Dadurch konnten sie die entstehenden Kräfte messen und deren Absinken oder Ansteigen bei unterschiedlichen Formen von oxidativem Stress beobachteten. Darüber hinaus stellte das Team rekombinante Titinmoleküle her und ließ sie im Reagenzglas mutieren – dadurch konnte die Oxidierung nicht mehr stattfinden. 

„Die Auswirkungen von Dehnung und Oxidierung auf die Titinfeder haben wir dann mit einem sogenannten Rasterkraftmikroskop gemessen. Mit diesem Gerät konnten wir einzelne Titinmoleküle wie ein Gummiband aufspannen und die dabei entstehende Kraft, beziehungsweise deren Veränderung bei Oxidierung aufnehmen“, erklärt Wolfgang Linke.

Die Wissenschaftler zeigten in ihren Versuchen, dass der UnDOx-Mechanismus bei Herzen unter oxidativem Stress auftritt. 

Das ist zum Beispiel der Fall nach einem akuten Herzinfarkt oder bei chronischen Herzerkrankungen, die mit veränderter Dehnbarkeit der Herzwände einhergehen. 

„Der Mechanismus reguliert also die Herz-Dehnbarkeit. 

• Eine Versteifung ist für das Herz ungünstig, weil dann weniger Blut einströmt. 

• Bei der diastolischen Herzinsuffizienz, einer häufigen Erkrankung bei älteren Menschen, ist die Herzversteifung ein Kardinalproblem. 

Wir hoffen, diese Herzen durch pharmakologische Regulation der Titinoxidation – also durch Medikamente – wieder dehnbarer zu machen“, fasst Wolfgang Linke zusammen. 

Immunfluoreszenzfärbung des Muskelgewebes eines chronisch erkrankten menschlichen Herzens im konfokalen Mikroskop. Linke Lab

Die Arbeit wurde durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) gefördert.

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Institut für Physiologie II
AG Linke: Kardiovaskuläre Physiologie
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Nordrhein-Westfalen  

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Telefon: 0251832199
E-Mail-Adresse: kathrin.kottke@uni-muenster.de

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Originalpublikation:

Christine M. Loescher, Martin Breitkreuz, Yong Li, Alexander Nickel, Andreas Unger, Alexander Dietl, Andreas Schmidt, Belal A. Mohamed, Sebastian Kötter, Joachim P. Schmitt, Marcus Krüger, Martina Krüger, Karl Toischer, Christoph Maack, Lars I. Leichert, Nazha Hamdani, Wolfgang A. Linke (2020): "Regulation of titin-based cardiac stiffness by unfolded domain oxidation (UnDOx)”. Proc Natl Acad Sci USA. Doi: 10.1073/pnas.2004900117

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Weitere Informationen für international Medizin am Abend Berlin Beteiligte

https://www.medizin.uni-muenster.de/physiologieii/das-institut.html Institut für Physiologie II an der WWU Münster

CAVE-Untersucher: Enzephalopathie - die neurologischen Beschwerden

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: 4 von 5 COVID-19-Patienten entwickeln neurologische Beschwerden – fehlgerichtete SARS-CoV-2-Antikörper als Ursache?

COVID-19 geht sehr häufig mit neurologischen Beschwerden einher. 

Wie häufig, zeigt eine aktuell publizierte Arbeit: 

Insgesamt beträgt die Prävalenz mehr als 80% und fast jeder dritte Patient erleidet eine Enzephalopathie. 

Eine Arbeitsgruppe der Charité – Universitätsmedizin Berlin und des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) liefert dafür eine einleuchtende Hypothese [2]: 

Sie zeigte, dass einige SARS-CoV-2-Antikörper aus dem Blut von COVID-19-Patienten nicht nur an das Virus binden, um es zu neutralisieren, sondern auch an Strukturen des Gehirns und des Nervensystems. 

Dadurch könnten die neurologischen Beschwerden ausgelöst werden.

COVID-19 kann zu vielen verschiedenen neurologischen Manifestationen und Komplikationen führen – und zwar unabhängig von der Schwere der Atemwegsinfektion oder anderen Organbeteiligungen. 

• Die Vielzahl an Veröffentlichungen von Fallserien und Studien führte daher zur Bezeichnung „Neuro-COVID“. 

• Das neurologische Beschwerdespektrum reicht dabei von Riech- und Geschmacksstörungen über Schlaganfälle, Epilepsie und Lähmungen bis zu Verwirrtheit und MS-ähnlichen Bildern. 
• Auffällig ist außerdem, dass sehr viele Betroffene nach Abklingen der akuten Erkrankung nicht beschwerdefrei werden, man spricht dann von einem „Post-COVID-Syndrom“. 
• Im Vordergrund stehen dabei Müdigkeit bzw. Fatigue und reduzierte Belastbarkeit; in einigen Fällen bleiben aber auch neurologische Symptome und Ausfälle zurück.

Eine aktuelle Studie aus Chicago [1] hat die Bandbreite der neurologischen Beschwerden im Kontext einer COVID-19-Erkrankung zusammengetragen und deren Häufigkeit evaluiert: 

Fast die Hälfte der Patienten zeigten zu Beginn der Erkrankung (42,2%) neurologische Beschwerden, bei den Patienten, die wegen COVID-19 in ein Krankenhaus aufgenommen werden mussten, waren es sogar fast zwei Drittel (62,7%). Noch höher war der Anteil der Patienten, die insgesamt im Verlauf der COVID-19-Erkrankung neurologische Beschwerden entwickelten (also nicht nur zum Zeitpunkt des Krankheitsbeginns): das waren 82,3%, also vier von fünf Patienten. Besonders häufig waren Muskelschmerzen (44,8%), Kopfschmerzen (37,7%) und Enzephalopathien (31,8%), ein Sammelbegriff für diffuse Gehirnschädigungen.

„Diese hohe Prävalenz zeigt, dass neurologische Expertise gefragt ist und COVID-19-Erkrankte grundsätzlich neurologisch mitbetreut werden müssen, weil gerade bei schwerer Betroffenen das Erkennen neurologischer Manifestationen nicht einfach ist“, erklärt Professor Dr. Peter Berlit, Generalsekretär der DGN. „Wir haben in den vergangenen Monaten gelernt, dass COVID-19 nicht nur eine pulmonale Erkrankung ist, sondern das Virus verschiedene Organe angreift, und dabei in einem besonderen Maße das Gehirn und Nervensystem.“

Doch wie genau erfolgt dies und wieso entstehen überhaupt neurologische Beschwerden in Zusammenhang mit der neuartigen Infektionskrankheit? 

Eine kürzlich publizierte Antikörper-Studie [2] der Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Harald Prüß von der Charité Berlin, Sprecher der DGN-Kommission Neuroimmunologie, liefert einen plausiblen Erklärungsansatz.

Bei einer SARS-CoV-2-Infektion werden vom Immunsystem eine Vielzahl monoklonaler Antikörper (mAbs) gegen verschiedene Strukturen des Virus gebildet. 

Nicht alle mAbs haben aber gleich gute „Virus-neutralisierende“ Eigenschaften. 

Daher ist die detaillierte Charakterisierung von Virus-neutralisierenden Antikörpern und ihren Zielantigenen (bzw. Epitopen) wichtig, um die COVID-19-Pathophysiologie genauer zu verstehen und gezielte Behandlungs- und Immunisierungsstrategien zu schaffen. 

In der aktuellen Studie wurden mit dem Ziel der Entwicklung einer passiven Impfung, d.h. der Behandlung von Erkrankten mit im Labor hergestellten schützenden Antikörpern, aus fast 600 humanen mAbs von zehn COVID-19-Patienten 40 stark neutralisierende Antikörper identifiziert und weiter analysiert. So konnten diese mAbs die Lungenerkrankung bei Hamstern – die wie Menschen anfällig für SARS-CoV-2 sind – bei früher Gabe nahezu vollständig verhindern, ein wichtiger Meilenstein auf dem Weg zu einer passiven Immunisierung beim Menschen. Die Forscher fanden bei der detaillierten Charakterisierung der SARS-CoV-2-Antikörper aber auch heraus, dass es sich bei vielen mAbs um sogenannte Keimbahn-nahe Antikörper handelt, die sich in einem frühen Stadium der im Körper stattfindenden Antikörper-Auslese („Reifung“) befinden. Diese Keimbahn-nahen Antikörper haben prinzipiell die Fähigkeit, an mehr als ein spezifisches Zielantigen zu binden („Off-Target-Bindung“). Die Arbeitsgruppe zeigte tierexperimentell, dass manche dieser Keimbahn-nahen SARS-CoV-2-Antikörper tatsächlich mit Eigenantigenen verschiedener Organe reagieren, unter anderem mit Hirngewebe. Hier könnte also ein Schlüssel für den Zusammenhang von COVID-19 und neurologischen Symptomen sowie Begleit- und Folgeerkrankungen liegen.

„Als nächstes müssen wir klären, gegen welche körpereigenen Eiweiße sich die SARS-CoV-2-Antikörper genau richten“, erklärt Studienautor Prof. Dr. Harald Prüß. „Insbesondere in Bezug auf Neuro-COVID und das Post-COVID-Syndrom, aber auch im Hinblick auf vermeidbare Komplikationen zukünftiger Impfungen, ist eine mögliche Kreuzreaktivität mit körpereigenen Strukturen von großer Bedeutung und muss nun weiter untersucht werden – experimentell sowie an den Antikörpern aus dem Plasma und Liquor von großen Patientenkohorten.“

Literatur
[1] Liotta E, Batra A, Clark JR et al. Frequent neurologic manifestations and encephalopathy‐associated morbidity in Covid‐19 patients. Annals of Clinical and Translational Neurology. First published: 05 October 2020. https://doi.org/10.1002/acn3.51210
[2] Kreye J, Reincke SM, Kornau HC et al. A therapeutic non-self-reactive SARS-CoV-2 antibody protects from lung pathology in a COVID-19 hamster model. Cell 2020; Open Access Published: September 23 https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31246-0

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Originalpublikation:

https://doi.org/10.1002/acn3.51210
https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.049

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Bitte beachten Sie:
Die Studie von Liotta et al. hatte neurologische Beschwerden bei COVID-19-Patienten untersucht, die im Krankenhaus behandelt wurden. 

Die erhobene Prävalenz vom 80% bezieht sich auf stationär behandelte Patienten!

Marika Vetter Team informiert: Kernfragen der prä-, peri- und postnatalen Betreuung bei SARS-CoV-2 und COVID-19

Medizin am Abend Berlin -MaAB-Fazit: Update der Empfehlungen zu SARS-CoV-2/COVID-19 in Schwangerschaft, Geburt und Wochenbett

Anlässlich des 63. DGGG-Kongresses, der noch bis gestern, also zum 10. Oktober 2020 als Hybridkongress auf dem ICM - Internationales Congress Center München ausgetragen wurde, ist auch ein umfangreiches Update für die Empfehlungen zu SARS-CoV-2/COVID-19 hinsichtlich Schwangerschaft, Geburt und Wochenbett veröffentlicht.

• Die folgenden Fachgesellschaften haben ein gemeinsam erarbeitetes Update für die Empfehlungen zu SARS-CoV-2/COVID-19 in Schwangerschaft, Geburt und Wochenbett veröffentlicht:

Medizin am Abend Berlin ZusatzFachLink: Update 

Deutsche Gesellschaft für Perinatale Medizin (DGPM)
Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG)
Deutsche Gesellschaft für Pränatal- und Geburtsmedizin (DGPGM)
Deutsche Gesellschaft für Pädiatrische Infektiologie (DGPI)
Gesellschaft für Neonatologie und Pädiatrische Intensivmedizin (GNPI)
Nationale Stillkommission (NSK)

Das vorliegende Update versteht sich als Fortschreibung der bereits publizierten Empfehlungen der deutschen geburtshilflichen und pädiatrischen Fachgesellschaften zur Versorgung infizierter Schwangerer und deren Neugeborenen.

Die Neuerungen werden in zwei Teilen dargestellt:
1. praktische Empfehlungen mit jeweiliger kurzer Erläuterung sowie
2. Hintergrundinformationen als Review des aktuellen Wissenstandes über SARS-CoV-2/COVID-19 in Schwangerschaft, Geburt und Wochenbett

Das Update beantwortet die Kernfragen der prä-, peri- und postnatalen Betreuung bei SARS-CoV-2 und COVID-19, auf Grundlage der bis zum 01.10.2020 verfügbaren Publikationen sowie der CRONOS-Registerdaten bis zum 02.10.2020 und wird von den genannten Fachgesellschaften konsentiert getragen.

Die Ausführungen basieren auf einem sorgfältig abgestimmten ExpertInnenkonsens und können sich im Zuge einer veränderten wissenschaftlichen Erkenntnislage zeitnah ändern. 

Die Verantwortung für das konkrete Vorgehen bleibt bei dem vor Ort medizinisch betreuenden Team, dessen Entscheidungen durch diese Empfehlung unterstützt werden sollen.

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CAVE-Untersucher: Virale Infektion von Herzerkrankungen: Akut-Infektion - Chronische Infektion

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Virale Infektionsverläufe besser verstehen

Ein Forscherteam des Instituts für Genetik von Herzerkrankungen an der Westfälischen Wilhelms-Universität (WWU) Münster hat ein Virus-Expressionsmodell entwickelt, mit dem sich eine Vielzahl viraler Infektionen simulieren und analysieren lässt – auch die mit SARS-CoV-2. 

Die Studie ist in der Fachzeitschrift "Scientific Reports" erschienen. 

Arbeitsgruppen-Leiter Prof. Guiscard Seebohm am Patch-Clamp-Messplatz. Marlen Keß

Es ist nur ein 120 Millionstel Millimeter groß und legt doch ganze Staaten lahm: 

das Corona-Virus. Selbst wenn es eines Tages wieder verschwindet, virale Infektionen werden auch danach zu den häufigen und schwierig zu behandelnden Erkrankungen des Menschen gehören. Selbst jahrzehntelange Forschung hat nur wenige standardisierte Impfstoffe und Behandlungsstrategien gegen eine nur geringe Zahl von Viren hervorgebracht. Auch die viralen Wirkungsmechanismen sind bislang kaum erforscht – ein Grund für Prof. Dr. Guiscard Seebohm und sein Team des Instituts für Genetik von Herzerkrankungen an der Westfälischen Wilhelms-Universität (WWU) Münster, sich genau diesem Thema zu widmen. Jetzt ist dem Team eine wichtige Entwicklung gelungen: Die Arbeitsgruppe hat ein Virus-Expressionsmodell aufgebaut, mit dem sich eine Vielzahl viraler Infektionen simulieren und analysieren lässt – auch die mit SARS-CoV-2. Die Ergebnisse sind in der aktuellen Ausgabe des „Nature“-Journals „Scientific Reports“ nachzulesen.

Deutlich weniger bekannt als SARS-CoV-2, aber auf die gleiche Weise übertragbar, ist das Coxsackie-Virus B3 (CVB3). 

• „Seine Symptome ähneln meist der einer Grippe, das gilt auch für die Erholungsdauer. Nach zwei bis drei Wochen ist der CVB3-infizierte Patient in der Regel wieder gesund, meist ohne offensichtliche Langzeitschäden“, erläutert Guiscard Seebohm. 
  

Aber eben nicht immer, ergänzt der Leiter der Abteilung Zelluläre Elektrophysiologie und Molekularbiologie: 

Neben Akut-Infektionen berge eine virale Infektion auch die Gefahr einer chronischen Infektion. 

Die Folge kann eine kontinuierliche Schädigung bestimmter innerer Organe sein, die zum Tod führen kann. 

• So können nach Monaten oder Jahren bei einigen der früheren CVB3-Patienten Herzmuskelentzündungen oder eine Diabetes-Erkrankungen des Typs I auftreten. 

Histologische Untersuchungen bei Betroffenen zeigten teils gravierende Schäden in der Gewebsstruktur. 

Auch Jahre nach der akuten Infektion belegen Gewebeanalysen das Vorhandensein viralen Erbguts.

Wie es zum chronischen Verlauf einer CVB3-Infektion kommt und wie eine akute Infektion genau verläuft, ist bis heute unzureichend untersucht. 

Das Forscherteam um Guiscard Seebohm ist in dieser Hinsicht ein großer Schritt nach vorn gelungen: Sie entwickelten ein auf Stammzellen basierendes Expressionsmodell für CVB3, um den Wirkmechanismen dieses Virus' – als Prototyp für Virenwirkung allgemein – auf den Grund zu gehen. 

Das Modell wurde in einer Studie auf dessen Kontrollierbarkeit in Herzmuskelzellen untersucht, die aus Stammzellen gezüchtet wurden. Dabei integrierte die Forschergruppe die Erbinformation einer nicht-infektiösen Variante des CVB3 in das Erbgut humaner Stammzellen. 

Letztere können im Labor in beliebiges menschliches Gewebe umgewandelt werden und ermöglichen die präzise Erforschung viraler Mechanismen. Mithilfe eines chemischen Signals kann die Expression von CVB3 gezielt eingeschaltet werden.

„Durch dieses einzigartige und kontrollierbare System lässt sich eine Vielzahl von Krankheitsverläufen simulieren und erstmals mit höchster Präzision analysieren“, betont Guiscard Seebohm. 

Den Wissenschaftlern gelang es, im Modell die CVB3-Expression sowohl in Stammzellen als auch in differenzierten Herzmuskelzellen zeitlich zu steuern. 

Zugleich variierten sie die Menge an viralen Proteinen und deren Lokalisation. 

Das bedeutet, dass sowohl das Ausmaß der Virusinfektion, das Infektionsmuster als auch der Zeitverlauf den jeweiligen wissenschaftlichen Fragestellungen angepasst werden können.

Durch die Generierung des ersten voll kontrollierbaren Virus-Expressionsmodells in humanen Zellen, dessen erwiesene Funktionalität und die Übertragbarkeit auf den Patienten, eröffnen sich zahlreiche neue Ansätze für die Forschung. 

Es lässt sich nicht nur die Infektion mit CVB3 und anderen Viren, wie Corona- und Influenzaviren, mit höchster Auflösung untersuchen. 

Die Grenzen des wissenschaftlich erforschbaren Bereiches werden durch diesen neuen Ansatz erweitert. 

Folgestudien zur kontrollierten Expression von CVB3 in hiPSC sind bereits in Arbeit und zeigen vielversprechende Resultate. Dr. Stefan Peischard, Erstautor der jetzt publizierten Studie, und seine Teamkollegen von der Arbeitsgruppe Seebohm erhoffen sich einen großen Nutzen für betroffene Patienten.

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Originalpublikation:

Peischard, S., Ho, H.T., Piccini, I. et al. The first versatile human iPSC-based model of ectopic virus induction allows new insights in RNA-virus disease. Sci Rep 10, 16804 (2020). DOI: 10.1038/s41598-020-72966-9

CAVE-Untersucher: Status der Botenstoffe z.B. Parathormon, PTH - chronische Nierenerkrankungen

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit:  Chronische Nierenerkrankung: Unterschiedliche biologische Eigenschaften des Nebenschilddrüsenhormons durch Oxidation

Wissenschaftler warnen vor Fehleinschätzungen bei der Therapiesteuerung, da gebräuchliche iPTH-Assays nicht zwischen bioaktivem und inaktivem Hormon unterscheiden.

Viele Funktionen des menschlichen Körpers werden über Hormone reguliert. 

Krankheitszustände können diese Botenstoffe beeinflussen. 

In der klinischen Praxis wird der Status bestimmter Botenstoffe genutzt, um Rückschlüsse auf den Gesundheitszustand zu ziehen und daraus die weitere Therapie abzuleiten. 

• Ein Beispiel aus der gängigen Praxis ist die Erfassung des Nebenschilddrüsenhormons (Parathormon, PTH) bei der chronischen Nierenerkrankung, da bekannt ist, dass die Konzentration des PTH mit abnehmender Nierenfunktion progressiv ansteigt.

Eine Forschergruppe aus der V. Medizinischen Klinik der Universitätsmedizin Mannheim (UMM), um Professor Dr. med. Berthold Hocher, konnte schon vor einigen Jahren zeigen, dass PTH bei nierenkranken Patienten oxidiert wird, und dass dies zum Funktionsverlust des Hormons führt. 

In ihrer aktuellen Arbeit gingen die Forscher der Frage nach, inwieweit die Oxidation von PTH den Krankheitsverlauf beeinflusst und ob der Zustand von PTH – ob oxidiert oder nicht-oxidiert – für die Therapieentscheidung relevant sein könnte.

Die Forscher untersuchten dazu das Zusammenspiel von PTH und einem weiteren Hormon, des von Knochenzellen produzierten Fibroblasten-Wachstumsfaktors 23 (FGF 23), bei nierenkranken Patienten. 

Beide Hormone spielen eine wesentliche Rolle in der Regulation des Kalzium- und Phosphathaushaltes.  

• Störungen in diesem System verursachen Knochenerkrankungen, aber insbesondere auch eine Verkalkung von Blutgefäßen – eine wesentliche Ursache von Gefäßschäden und der hohen Sterblichkeit von nierenkranken Patienten.

In den meisten früheren Studien waren PTH und der FGF 23-Serumspiegel eng miteinander korreliert und es wird vermutet, dass FGF 23 und PTH sich gegenseitig in einer negativen Rückkopplungsschleife regulieren. Bei diesen Studien wurde allerdings nicht zwischen oxidiertem und nicht-oxidiertem PTH unterschieden.

Die Mannheimer Arbeitsgruppe konnte in der Zellkultur zeigen, dass nur nicht-oxidiertes PTH, nicht aber oxidiertes PTH, die Synthese von FGF 23 stimuliert. Mit diesem Befund stimmen auch die klinischen Daten aus zwei unabhängigen Kohortenstudien überein. Die Ergebnisse lassen den Schluss zu, dass nur das nicht-oxidierte PTH Teil dieses wichtigen hormonellen Regelkreises ist.

Die Wissenschaftler machten eine weitere, in diesem Zusammenhang wichtige Beobachtung: 

Sie konnten nachweisen, dass der in vielen Lehrbüchern beschriebene deutliche Anstieg des Nebenschilddrüsenhormons PTH bei abnehmender Nierenfunktion hauptsächlich auf einen Anstieg des oxidierten, inaktiven PTH zurückzuführen ist, wohingegen das biologisch aktive, nicht-oxidierte PTH, nur mäßig ansteigt.

„Wir müssen die Eignung der in der klinischen Routine gebräuchlichen iPTH-Assays für darauf fußende Therapieentscheidungen kritisch hinterfragen“, warnt Professor Hocher. 

Denn: Die iPTH-Assays erlauben keine Unterscheidung zwischen bioaktivem (nicht-oxidiertem) und inaktivem (oxidierten) PTH, sondern messen lediglich das Gesamt-PTH. 

„Unsere Ergebnisse sprechen dafür, dass diese Assays zu einer Fehleinschätzung der Menge an wirklich wirksamem Hormon führen und eine korrekte Therapiesteuerung damit nicht möglich ist. In der Zukunft sollten nur PTH-Assays Verwendung finden, die ausschließlich das bioaktive PTH messen.“

Die Bedeutung der vorliegenden Ergebnisse könnte weit über das Verständnis der biologischen Eigenschaften von PTH hinausgehen. 

Denn viele Peptidhormone haben ebenso wie PTH Aminosäuren in ihrer Aminosäuresequenz, die unter Bedingungen des oxidativen Stresses oxidiert werden können. 

Wenn die Oxidation die biologischen Eigenschaften auch dieser Hormone verändert, könnte dies ähnliche Folgen haben wie es für PTH gezeigt wurde: F

Funktionsverlust der oxidierten Hormone und Fehleinschätzung der Menge an wirksamem Hormon.

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Prof. Dr. med. Berthold Hocher
Leiter der Arbeitsgruppe für experimentelle und translationale Nephrologie
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Dr. Eva Maria Wellnitz Universitätsmedizin Mannheim

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E-Mail-Adresse: eva.wellnitz@medma.uni-heidelberg.de

Originalpublikation:

Relationship between GFR, intact PTH, oxidized PTH, nonoxidized PTH as well as FGF23 in patients with CKD
Shufei Zeng, Uwe Querfeld, Martina Feger, Dieter Haffner, Ahmed A. Hasan, Chang Chu, Torsten Slowinski, Thomas Bernd Dschietzig, Franz Schäfer, Yingquan Xiong, Bingbing Zhang, Steffen Rausch, Katarina Horvathova, Florian Lang, Bernhard Karl Krämer, Michael Föller, Berthold Hocher
The FASEB Journal. 2020;00:1–13.
DOI: https://doi.org/10.1096/fj.202000596R