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TOP-CAVE-Untersucher: Lokalen Ionenbilanz Natrium/Calcium

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Wie Makrophagen Natrium schmecken

Regensburger Forscher finden heraus, wie Zellen des Immunsystems Natrium erkennen, um sich für die Abwehr zu stärken 
 
  • Makrophagen spielen als Zellen des angeborenen Immunsystems in der Pathogen-Erkennung und Infektionsabwehr eine entscheidende Rolle. 
  • Zusätzlich tragen sie zur Geweberegeneration bei und übernehmen homöostatische ‚Hausmeister‘-Funktionen in verschiedenen Organen. 

Dazu beproben Makrophagen kontinuierlich ihre Umgebung und reagieren auf verschiedene Arten von Umgebungsfaktoren.

  • Zur Entschlüsselung des Mikromilieus dienen ihnen verschiedene Rezeptoren, die Lipide, Proteine, Zucker und Nukleinsäuren erkennen können. 

Aktivierung dieser Rezeptoren erzeugt definierte Signalkaskaden, die es den Makrophagen ermöglichen, sich an die jeweilig vorgefundene Situation anzupassen.

Das Gewebemikromilieu wird aber nicht nur durch die Verfügbarkeit organischer Substanzen bestimmt.

  • So können Entzündungen und Infektionen eine lokale Anhäufung von Natrium im Gewebe hervorrufen, die sowohl die inflammatorische Aktivität als auch die antimikrobielle Schlagkraft von Makrophagen steigern kann. 

Wie jedoch nehmen Makrophagen Veränderungen in der lokalen Ionenbilanz und insbesondere erhöhte Natrium-Verfügbarkeit in ihrer Umgebung wahr?

Die Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Jonathan Jantsch am Institut für Klinische Mikrobiologie und Hygiene des Universitätsklinikums Regensburg ist in Zusammenarbeit mit weiteren Forschergruppen um Prof. Dr. Stefan Wagner (Klinik und Poliklinik für Innere Medizin II, Universitätsklinikum Regensburg) und Prof. Dr. Karl Kunzelmann (Institut für Physiologie, Universität Regensburg) des DFG-Sonderforschungsbereichs 1350 (Sprecher: Prof. Dr. Richard Warth) sowie weiteren Gruppen aus Deutschland, Singapur und Australien dieser Frage nachgegangen. Die Ergebnisse sind vor Kurzem in der renommierten Fachzeitschrift PLOS Biology erschienen.

  • Das Team beobachtete, dass es nach einer Erhöhung extrazellulärer Natrium-Verfügbarkeit zu einem raschen Einstrom von Natrium in Makrophagen gekommen ist, der von einem Calcium-Ausstrom begleitet war. 
  • Dies deutete darauf hin, dass Natrium/Calcium-Austauschprozesse eine wichtige Rolle in der Natrium-Wahrnehmung der Makrophagen spielen. 

Eine Blockade des in Makrophagen exprimierten Natrium/Calcium-Austauschers (NCX) störte nicht nur den Natrium-Einstrom unter Hochsalzbedingungen, sondern hemmte auch die sonst nach erhöhter Natrium-Exposition beobachtete gesteigerte entzündliche und antimikrobielle Makrophagen-Aktivität.

Bisher war unbekannt, über welche Mechanismen Makrophagen Natrium erkennen.

Diese Arbeit entschlüsselt eine wichtige Komponente des Natrium-Detektionsapparats der Makrophagen und weist dem NCX dabei eine zentrale Rolle zu.

Dies eröffnet vollständig neue Möglichkeiten, die Makrophagen-Funktion zu beeinflussen.

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Prof. Dr. Jonathan Jantsch
Institut für Klinische Mikrobiologie und Hygiene
Universität Regensburg
Telefon: 0941 9433-16406
E-Mail: jonathan.jantsch@ukr.de

Universitätsstr. 31
93053 Regensburg
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Christina Glaser
E-Mail-Adresse: christina.glaser@ur.de
Originalpublikation:
P. Neubert, A. Homann, D. Wendelborn, A. Bär, L. Krampert, M. Trum, A. Schröder, S. Ebner, A. Weichselbaum, V. Schatz, P. Linz, R. Veelken, J. Schulte-Schrepping, A. C. Aschenbrenner, T. Quast, C. Kurts, S. Geisberger, K. Kunzelmann, K. Hammer, K. J. Binger, J. Titze, D. N. Müller, W. Kolanus, J. L. Schultze, S. Wagner, J. Jantsch, „NCX1 represents an ionic Na+ sensing mechanism in macrophages“, PLOS Biology (2020).
DOI: 10.1371/journal.pbio.3000722
https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3000722

 

Neue diagnostische und therapeutische Verfahren des akuten Herzinfarkts (Myokardinfarkt)

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Über Schwächen und Infarkte - Neu an der UDE/am UK Essen: Matthias Totzeck

In Deutschland gehört der Infarkt weiter zu den häufigsten Todesursachen. 

Dr. Matthias Totzeck, neuer Herzinfarkt-Professor an der Medizinischen Fakultät der Universität Duisburg-Essen (UDE), erforscht am Universitätsklinikum Essen (UK Essen) u.a. neue diagnostische und therapeutische Verfahren des akuten Herzinfarkts (Myokardinfarkt). 

Zugleicht leitet er den Bereich der Allgemeinen und Akutkardiologie. 

Dr. Matthias Totzeck, neuer Herzinfarkt-Professor am Universitätsklinikum Essen
Dr. Matthias Totzeck, neuer Herzinfarkt-Professor am Universitätsklinikum Essen
© UDE/Frank Preuß
 
Damit sich Herzschäden eindeutiger charakterisieren lassen, nutzt der 39-Jährige am UK Essen u.a. neue Verfahren wie die 3D-Analyse von Gewebeproben.

„Mit den von uns entwickelten Methoden war es bereits möglich, neuartige Signalwege zu identifizieren, durch die viele Prozesse am Herzen während und nach einem akuten Infarkt positiv beeinflussbar sind. Das ist völlig neuartig“, freut sich Totzeck.

„Die Ursache für akute Herzmuskel-Schwächen ist nicht immer ein Infarkt. 

Chemo, Bestrahlung oder andere Tumorbehandlungen sind dazu ebenfalls in der Lage“, sagt der Professor.

  • Neben Schäden am Herz-Kreislaufsystem erfasst er in der Essener Onko-Kardiologie u.a. die Nebenwirkungen von Krebstherapien und versucht, sie zu beheben.

Matthias Totzeck studierte von 2001 bis 2007 Medizin an der Universität Düsseldorf.

In seiner sehr guten Promotion (2008) diskutierte er die Bedeutung von Stickstoffmonoxid (NO) für die Pumpfunktion des menschlichen Herzens. 

2008/09 war er Kardiologe an der Universitätsklinik Aachen, ging dann bis 2015 ans Uniklinikum Düsseldorf und wechselte schließlich ans UK Essen.

Seitdem leitet er an der Klinik für Kardiologie und Angiologie den Bereich Allgemeine und Akutkardiologie.


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Alexandra Nießen
Tel. 0203/37 9-1487
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47057 Duisburg
Deutschland
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Westdeutsches Herz- und Gefäßzentrum
Klinik für Kardiologie und Angiologie
Prof. Dr. med. Matthias Totzeck
matthias.totzeck@uk-essen.de

CAVE Raucher: Krankhaften Erweiterungen der Hauptschlagader – dem sogenannten Aortenaneurysma

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Aortenaneurysmen: Neue Chancen dank komplexer Operation

Der Bereich für Gefäß- und Endovaskuläre Chirurgie in der Klinik für Viszeral,- Thorax- und Gefäßchirurgie am Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden hat seit seiner Gründung im Mai 2015 sein Spektrum deutlich erweitern können. 

Verantwortlich für den Aufbau des Bereichs ist dessen Leiter Prof. Christian Reeps, der hierzu von München nach Dresden gewechselt ist. 

In den vergangenen Jahren haben der erfahrene Gefäßchirurg und sein mittlerweile 15-köpfiges Ärzteteam weit mehr als 5.000 Patienten operiert. 

Ein besonderer Schwerpunkt lag hierbei unter anderem in der minimalinvasiven Behandlung, 
 Carola Zschocke leidet am Marfan-Syndrom und dadurch an einem Gefäßriss der Aorta. Komplexe Operationen retteten ihr das Leben.
Carola Zschocke leidet am Marfan-Syndrom und dadurch an einem Gefäßriss der Aorta. Komplexe Operationen retteten ihr das Leben. UKD/Thomas Albrecht


  • Von krankhaften Erweiterungen der Hauptschlagader – dem sogenannten Aortenaneurysma – von der vor allem ältere und kränkere Patienten profitierten. 

Je nach Alter und Krankheitsbild können offene Hauptschlagader-Operationen aber auch weiterhin eine gute und in bestimmten Fällen sogar die einzige sinnvolle Alternative darstellen.

Dies zeigt das Beispiel einer heute 37-jährigen Patientin, die aufgrund einer seltenen Erkrankung des Bindegewebes, dem sogenannten Marfan-Syndrom, einen lebensgefährlichen Riss dieses Gefäßes mit weiteren krankheitsbedingten Komplikationen erlitt.

Nach mehreren Operationen hat sich die zweifache Mutter nun soweit erholt, dass sie ihren Alltag auch dank der Hilfe ihres Mannes wieder meistern kann.

Dass Carola Zschocke überhaupt noch am Leben ist, grenzt an ein Wunder.

Im November 2018 wurde sie mit einem diagnostizierten Riss in der Hauptschlagader (Aorta) mit dem Hubschrauber in das Dresdner Universitätsklinikum eingeliefert. Gleichzeitig war bei der damals 35-Jährigen die Speiseröhre betroffen – die um bis zu zehn Zentimeter erweiterte Aorta hatte ein Loch in das Organ gerieben und gleichzeitig auf das Herz gedrückt.

„Krankhafte Erweiterungen der Hauptschlagader, so genannte Aortenaneurysmen, stellen eine tödliche Bedrohung dar. Wenn sie platzen, geht es um Minuten, die Überlebenschancen sind sonst gering und wenn dann noch die Speiseröhre betroffen ist, steht es noch schlechter um den Patienten“, sagt Prof. Christian Reeps. Vor fünf Jahren ist der erfahrene Gefäßchirurg an das Uniklinikum Dresden gewechselt und hat den Bereich für Gefäß- und Endovaskuläre Chirurgie deutlich ausgebaut. Gemeinsam mit seinem Team konnte der Chirurg die junge Frau erfolgreich behandeln und begleitet sie seitdem medizinisch. Im neuen, operativen Zentrum des Klinikums – dem Haus 32 – können Experten zudem auf eine hervorragende Infrastruktur inklusive zweier Hybrid-OPs setzen, um Patienten wie Carola Zschocke zu behandeln.

  • Insgesamt werden bei etwa drei Prozent der Menschen im Alter über 50 Jahren so genannte abdominelle Aortenaneurysmen, also bedrohliche Erweiterungen der Aorta, diagnostiziert. 

Fünf von 100 Männern über 65 Jahre leiden an dieser Erkrankung, die dringend überwacht werden muss, sofern sie rechtzeitig diagnostiziert wurde. Bei einem von 100 Patienten ist eine umgehende Behandlung erforderlich.  

Besonders gefährdet sind aktive und frühere Raucher.

Grund für Erkrankungen der Hauptschlagader können aber auch erbliche Veranlagungen sein.

So wie bei Carola Zschocke, die unter dem Marfan Syndrom leidet.

Medizin am Abend Berlin ZusatzFachLink: Marfan Syndrom Genetische Untersuchungen  

Nur ein bis zwei Menschen von 10.000 zeigen diese genetisch bedingte Bindegewebsschwäche, weshalb diese zu den seltenen Erkrankungen zählt.  

Dabei kommt es unter anderem häufig zu gefährlichen Erweiterungen der Blutgefäße. 

Besonders betroffen davon ist die Hauptschlagader.

So lässt sich das Aneurysma Ende 2018 bei der Patientin aus Schönbrunn erklären.

 „Mir wurde auf Arbeit schlecht, dann habe ich Blut erbrochen“, sagt sie.

Kollegen brachten sie in eine nahe Klinik. Danach ging alles ganz schnell. In einer gemeinsamen Not-Operation haben die Spezialisten der Gefäß- und Viszeralchirurgie am Uniklinikum Dresden zunächst die gerissene Brustschlagader ersetzt und zugleich einen Teil der ebenfalls betroffenen Speiseröhre entfernt.  

Diese sowie die Anschluss-OP mit Ersatz der kompletten Bauchschlagader inklusive aller Organ- und Beckenarterien im März 2019 mussten die Ärzte am offenen Körper unter Einsatz einer Art Herz-Lungenmaschine genannt ECMO durchführen, um während der OP die Durchblutung der Organ- und Beinarterien sicherstellen zu können.

  • ECMO steht für „Extrakorporale Membranoxygenierung“ – ein maschinelles Lungen- und Kreislaufersatzverfahren, bei dem das Blut des Patienten entnommen, außerhalb des Körpers das Kohlendioxid entzogen und mit Sauerstoff angereichert und dem Körper zur Durchblutung zurückgegeben wird.

Dabei setzt der Bereich für Gefäß- und Endovaskuläre Chirurgie am Uniklinikum Dresden auf ein breites Spektrum an Kompetenz.

Wie an nur wenigen Standorten können hier sowohl komplizierteste Aorten-Operationen minimalinvasiv mittels Katheterverfahren, als auch die offene Maximaltherapie von Aortenerkrankungen, sowie Operationen mittels maschineller Kreislauf- und Lungenunterstützung routiniert angeboten werden.

Letztere können nach entsprechender Risikoabwägung insbesondere bei jüngeren Patienten mit Erkrankungen der gesamten Hauptschlagader von Vorteil sein und sind bei Patienten mit Bindegewebserkrankungen und Infektionen mit ausgedehntem Ersatz die Methode der Wahl. Für eine offene Operation der gesamten Hauptschlagader sprechen bei Jüngeren die guten OP und Langzeitergebnisse, auf die die Mediziner setzen.

„Diese Maximaltherapie erfordert spezielle und tiefe Kenntnisse und Kompetenzen und ein starkes interdisziplinäres Team, weshalb sie nur in wenigen Zentren in Deutschland angeboten wird“, sagt Prof. Michael Albrecht, Medizinischer Vorstand des Uniklinikums Dresden. „Wir sind stolz, als Maximalversorger in der Region einige der besten Chirurgen bei uns zu haben, die diese komplizierten Eingriffe durchführen können.“ Dazu gehören auch endovaskuläre Operationen, die besonders bei älteren und kränkeren Patienten gewählt werden. Hier werden in einem der beiden hochmodernen Angiographie-Hybrid-OPs des Chirurgischen Zentrums sogenannte Stentprothesenröhrchen minimalinvasiv über kleine Punktionen in die Leistenschlagadern eingeführt, um die Aorta zu stabilisieren, Organarterien zu sichern und den Zufluss zum Aneurysma zu stoppen. 

  • Die Mediziner müssen die Bauchhöhle hierbei nicht öffnen, weshalb dieser Eingriff schonender und körperlich deutlich weniger belastend ist und sich deshalb bei Patienten im hohen Alter anbietet. 

„Das Chirurgische Zentrum des Uniklinikums im Haus 32 und 59 bietet uns allen optimale Bedingungen für die oft schwierigen Operationen“, sagt Prof. Jürgen Weitz, Direktor der Klinik für Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie. „Besonders durch die enge und damit unkomplizierte Zusammenarbeit von Gefäß-, Thorax- und Bauchchirurgen in einer Klinik können auch die komplexesten chirurgischen Krankheitsbilder die häufig ein nahtloses Zusammenwirken aller Spezialisten benötigen erfolgreich gemeinsam versorgt werden.“

So auch bei Carola Zschocke. Sie wurde seit dem Aortenriss in der Brustschlagader und der Fistel an der Speiseröhre noch mehrfach von den Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgen operiert.

Im vergangenen November wurde bei ihr die Speiseröhre mittels Magenhochzug wiederhergestellt. 

  • Zudem hat sie eine künstliche, mechanische Herzklappe bekommen – auch dies war aufgrund der Folgeerscheinungen des Marfan-Syndroms notwendig. 

Regelmäßig kommt die Patientin zur Nachbetreuung in das Uniklinikum. „Mir geht es soweit gut“, sagt die heute 37-jährige Mutter von zwei Kindern. Auf ihrem Grundstück in Schönbrunn kann sie sich schon gut bewegen.

Nun gilt es, nachdem das Gröbste überstanden ist, Gewicht zuzulegen, die Herzleistung zu verbessern und generell zu Kräften zu kommen. 

Noch leidet sie unter Schwächegefühl, speziell nach dem Essen. 

Bei ihren Fragen und medizinischen Problemen wird die Patientin weiterhin am Uniklinikum Dresden engmaschig betreut.


Prof. Christian Reeps im Gespräch mit Patientin Carola Zschocke.
 Prof. Christian Reeps im Gespräch mit Patientin Carola Zschocke.
UKD/Thomas Albrecht

Herausstechendes Merkmal der universitären Gefäßmedizin in Dresden ist zudem die gute Kooperation und Konzentration von Gefäßspezialisten aller Fachgebiete im UniversitärenGefäßCentrum (UGC) bzw. Universitären Aortenzentrum (UAD). Hier arbeiten Herz- und Gefäßchirurgen, Interventionsradiologen und Angiologen auf einem universitären Campus eng und koordiniert zusammen, sodass sämtliche Gefäßerkrankungen vom Aortenbogen bis in die Zehen und Fingerspitzen mit allen zur Verfügung stehenden operativen, minimalinvasiven und medikamentösen Methoden behandelt werden können.

„Im Aortenboard tauschen wir uns regelmäßig aus und besprechen die Fälle.

Auch die regelmäße Vor- und Nachsorge, die natürlich ähnlich wichtig für unsere Patienten ist, wie die Operation, erfolgt hier über das Zentrum sozusagen aus einer Hand.

Eine zusätzliche Aorten- und Marfan-Sprechstunde runden zudem die Versorgung ab“ sagt Prof. Christian Reeps.

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Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden
Klinik und Poliklinik für Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie
Prof. Christian Reeps, Leiter des Bereichs für Gefäß- und Endovaskuläre Chirurgie
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Vorhoffflimmern und Kardiomyopathien

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Genetisch-bedingtem Vorhofflimmern

Start für internationale Studie zur Ursache genetischen Vorhofflimmerns: 

Deutsches Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK) und Niederländische Herzstiftung (Hartstichting) fördern von UMGöttingen und UMAmsterdam koordinierte Studie mit 1 Million Euro über vier Jahre. 

 Prof. Dr. Niels Voigt, Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Universitätsmedizin Göttingen.
Prof. Dr. Niels Voigt, Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Universitätsmedizin Göttingen. Foto. privat

Medizin am Abend Berlin ZusatzFachThema: Labore in Berlin  
 
  • In Deutschland leiden mehr als zwei Millionen Menschen an Vorhofflimmern, der häufigsten Form der Herzrhythmusstörung. 
  • Obwohl die Erkrankung nicht direkt lebensbedrohlich ist, kann sie zu gravierenden Folgeschäden führen. 
  • Schätzungen zufolge sind in Deutschland etwa 35.000 Schlaganfälle jährlich auf das Vorhofflimmern zurückzuführen. 

Zudem kann Vorhofflimmern andere bereits bestehende Herzerkrankungen verschlechtern. Risikofaktoren für die Entstehung von Vorhofflimmern sind insbesondere Herzschwäche, Bluthochdruck, Diabetes, Übergewicht und ein höheres Lebensalter. 

Die meisten Patient*innen haben bei Erstdiagnose das 60. Lebensjahr bereits erreicht.

In einigen Familien tritt Vorhofflimmern jedoch gehäuft bei jungen Mitgliedern auf. Dies weist auf eine dominante genetische Veränderung in diesen Familien hin.

An diesem Punkt setzt die neue internationale Studie DnAFiX („DNA damage in cytoskeletal protein mutation-induced Atrial Fibrillation: a guide to novel treatment and screening targets“) an. Gegenstand der Studie ist die Entwicklung neuer Behandlungs- und Screening-Strategien für Vorhofflimmern, das durch Veränderungen im Skelett von Herzmuskelzellen hervorgerufen wird.

Das Forschungsvorhaben wird partnerschaftlich von Prof. Dr. Niels Voigt, Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Universitätsmedizin Göttingen (UMG), und Prof. Dr. Bianca Brundel, Institut für Physiologie des Amsterdam University Medical Center, Standort VUmc, koordiniert. Das Deutsche Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK) und die Niederländische Herzstiftung (Hartstichting) fördern das Projekt zusammen mit insgesamt einer Million Euro über vier Jahre.

„Bei bis zu 20 Prozent der jüngeren Betroffenen entwickelt sich das Vorhofflimmern aufgrund genetischer Mutationen und Vererbung und nicht auf Grundlage allgemeiner Risikofaktoren oder struktureller Herzerkrankungen“, sagt Prof. Dr. Niels Voigt.

Jüngste Erkenntnisse des Forscherteams legen nahe, dass ererbte Veränderungen des Skeletts der Muskelzellen im Herzvorhof die DNA, d.h. die „Steuerzentrale“ der Zellen, destabilisieren und dadurch Vorhofflimmern auslösen können. „Wir wollen den genauen Mechanismus aufdecken und Medikamente auf ihren therapeutischen Nutzen testen, um neuartige Therapien für Patient*innen mit Vorhofflimmern zu entwickeln“, sagt Prof. Dr. Bianca Brundel.

Hintergrund

In vorausgegangenen Untersuchungen konnten die Forscher*innen Familien identifizieren, die Mutationen in Proteinen des Skeletts von Herzmuskelzellen tragen und bei denen Vorhofflimmern gehäuft bei jüngeren Mitgliedern auftritt.

  • Das Zellskelett oder auch Zytoskelett dient der Stabilisierung von Zellen und deren innerer Komponenten. 
  • Patient*innen mit ererbten Störungen des Zytoskeletts entwickeln im Verlauf ihres Lebens häufig strukturelle Herzmuskelveränderungen der Hauptkammern (Ventrikel), sogenannte Kardiomyopathien, die auch mit einer Pumpstörung des Herzens einhergehen.

Bemerkenswerterweise tritt bei diesen Patient*innen das Vorhofflimmern oft bereits mehrere Jahre vor der Kardiomyopathie und ohne Vorliegen von Risikofaktoren auf.

  • Diese Beobachtung weist darauf hin, dass in diesen Fällen das Vorhofflimmern direkt auf Veränderungen im Zytoskelett zurückzuführen ist und nicht aus der kardialen Funktionsstörung durch strukturelle Herzmuskelveränderungen folgt.

Warum Mutationen im Zytoskelett Vorhofflimmern auslösen können, noch bevor die Kardiomyopathie ausgebildet ist, ist bislang ungeklärt.

Daher gibt es für diese Patient*innen keine spezifischen Diagnosewerkzeuge und Behandlungsmöglichkeiten.

 „Die Analyse der Veränderungen im Zytoskelett und deren Folgen kann zur Entwicklung neuer Strategien für die Diagnose und Behandlung von Vorhofflimmern führen“, sagt Prof. Voigt.

„Hierzu setzen wir unter anderem künstlich hergestelltes Herzgewebe aus Stammzellen sowie Gewebe- und Serumproben von betroffenen Patient*innen ein.“

Das Konsortium

Die Studie wird von Prof. Dr. Niels Voigt und Prof. Dr. Bianca Brundel koordiniert und partnerschaftlich von den Teams um Prof. Dr. Natasja de Groot (Department of Cardiology, Erasmus Medical Center Rotterdam), Prof. Dr. Rudolf de Boer (Department of Cardiology, University Medical Center Groningen), Prof. Dr. Denise Hilfiger-Kleiner (Klinik für Kardiologie und Angiologie, Medizinische Hochschule Hannover) sowie Prof. Dr. Hendrik Milting (Herz- und Diabeteszentrum NRW, Universitätsklinik der Ruhr Universität Bochum, Bad Oeynhausen) unterstützt.

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Universitätsmedizin Göttingen, Georg-August-Universität
Prof. Dr. Niels Voigt
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CAVE-Untersucher: Die Schilddrüsenhormone und die Organe

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Paradigmenwechsel in der Schilddrüsen-Forschung könnte Therapie von Schlaganfall und Herzinfarkt voranbri

Ein neuer Sonderforschungsbereich führt nun einen Perspektivwechsel durch, der Angebot und Nachfrage von Schilddrüsenhormonen in den jeweiligen Organen unter die Lupe nimmt. 

Insbesondere neue Erkenntnisse zu molekularbiologischen Prozessen und den Einfluss der lokalen Schilddrüsenhormonwirkung in Gehirn, Leber und Herz sollen ein Licht auf die Krankheitsentstehung werfen und neue Therapieansätze ermöglichen. 

Auf der gemeinsamen Online-Pressekonferenz der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG) und der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie (DGE) zeigt eine Expertin auf, inwiefern Patienten mit Volkserkrankungen wie Herzinfarkt, Schlaganfall und Lebererkrankung davon profitieren könnten. 

Medizin am Abend Berlin ZusatzFachLink: Labor 
 
  • Schilddrüsenhormone sind komplexe Regulatoren. 
  • Sie bestimmen die Stoffwechsellage im Körper und haben unter anderem Einfluss auf Energieverbrauch, Körperwärme, die Aktivität von Nerven, Muskeln, Herz, Kreislauf, Magen und Darm, das seelische Wohlbefinden, die Sexualität sowie – insbesondere bei Kindern – die körperliche und geistige Entwicklung. 

Darüber hinaus finden noch vielfach unverstandene molekularbiologische Prozesse in den jeweiligen Zielorganen statt, an denen Schilddrüsenhormone ganz wesentlich beteilig sind.

„Über die Einzelheiten der Signal- und Transportwege der Schilddrüsenhormone und ihren Einfluss auf die Entstehung von Volksleiden wie Fettleber, Schlaganfall und Herzinfarkt – aber auch auf unbekannte seltene Stoffwechselerkrankungen – müssen wir noch viele Erkenntnisse gewinnen“, erklärt Professor Dr. med. Dagmar Führer-Sakel, Sprecherin der Sektion Schilddrüse der DGE. Dies könne in mögliche neue Therapien und Präventionsmaßnamen einfließen. Auf der gemeinsamen Online-Pressekonferenz der DDG und DGE stellt sie einen aktuell ins Leben gerufenen Sonderforschungsbereich zu diesem Thema vor.

Die Blutserumkonzentration von Schilddrüsenhormonen ist nur eine Seite endokriner Mechanismen.

Ein detaillierter Blick auf ihre lokale Wirkung in Organen wie Herz, Leber und Gehirn gibt weiteren Aufschluss über zelluläre Mechanismen, an denen Schilddrüsenhormone wesentlich beteiligt sind.

„Erkrankungen, bei denen der Transport von Schilddrüsenhormonen in die jeweiligen Zellen der Organe durch eine Genmutation unterbunden ist, zeigen uns, welche Auswirkungen die Abwesenheit dieser Hormone in den jeweils betroffenen Organen hat“, erklärt Führer-Sakel, Direktorin an der Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Stoffwechsel am Universitätsklinikum Essen.

Beim Allan-Herndon-Dudley-Syndrom (AHDS) ist beispielsweise der Transport von Schilddrüsenhormonen in die Organe gestört. 

Die Folge sind eine schwere geistige Entwicklungsverzögerung und Störung der Motorik und des Muskelaufbaus. 

  • „Beim AHDS fehlt im Gehirn das aktive Schilddrüsenhormon T3“, führt Führer-Sakel aus. 

„Zwar wird dieses Hormon ausreichend gebildet und ist auch im Blut nachweisbar. 

  • Doch der Transportweg über die Blut-Hirnschranke in die Nervenzellen ist durch eine Genmutation, die die Funktion eines Hormon-Transporters betrifft, beeinträchtigt und führt zum entsprechenden Krankheitsbild.“

Auf der anderen Seite kann eine erhöhte Konzentration dieses Hormons in Organen ebenfalls schädlich sein – auch dieses findet sich beim AHDS.

  • Zudem zeigen Studien, dass lokale Veränderungen der Schilddrüsenhormonverfügbarkeit einen Einfluss auf die Entstehung und den Schweregrad von Schlaganfällen und Herzinfarkt haben. 

„Schilddrüsenhormone scheinen zwar prinzipiell einen protektiven Charakter zu haben.

  • Andererseits kann eine ‚Überdosis´ offenbar zu großen Schäden bei akuten Ischämien – also der Blutversorgung von Organen – haben“, so Führer-Sakel. 
  • Auch für Lebererkrankungen bestehen ähnliche Vermutungen.

Im neuen Sonderforschungsbereich SFB TR 296 „Local control of TH action (LocoTact)” wollen Wissenschaftler eines interdisziplinären Konsortiums nun den Einfluss der lokalen Schilddrüsenhormonwirkung auf physiologische und pathophysiologische Prozesse untersuchen.

Beteiligt sind Kliniker und Grundlagenwissenschaftler der Universität Duisburg-Essen, der Universität zu Lübeck und der Charité – Universitätsmedizin Berlin mit Forschern von Helmholtz- und Leibnitz-Instituten sowie der Universität Leipzig.

„Dabei fokussiert sich das Team in der ersten Förderphase auf die bekanntesten Zielorgane von Schilddrüsenhormonen wie Gehirn, Herz und Leber und entwickelt Therapiemöglichkeiten auf Grundlage genetischer und zellbiologischer Erkenntnisse“, fasst Führer-Sakel, Sprecherin des SFB, das Vorhaben zusammen.

Sie stellt am 30. Juni 2020 in der Konferenz das Thema detailliert vor und geht dabei auf bisherige und mögliche Erkenntnisse in diesem Forschungsfeld ein.

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COVID-19: fachkundige Nachsorge und Rehabilitation

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Genesen bedeutet nicht gesund: Jetzt die Weichen für Rehabilitation nach COVID-19-Erkrankung stellen

Etwa 173 000 Menschen in Deutschland haben nach Schätzungen des Robert Koch-Institutes eine COVID-19-Erkrankung überstanden und gelten als „genesen“. 
  • Doch auch nach Abklingen der Infektion können die Lungenfunktion und körperliche Leistungsfähigkeit beeinträchtigt sein. 

Daher benötigen einige „genesene“ Patienten auch nach der Akutphase der Erkrankung eine fachkundige Nachsorge und Rehabilitation durch erfahrene Pneumologen, betont die Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin e.V. (DGP). 
 
In einer aktuellen Empfehlung zur pneumologischen Rehabilitation bei COVID-19 beschreibt die Fachgesellschaft die gesundheitlichen Folgen von COVID-19 und leitet daraus rehabilitative Maßnahmen für die Betroffenen ab.

Medizin am Abend Berlin ZusatzFachThema: Covid-Labore  

  • Als genesen gilt laut Robert Koch-Institut, wer mindestens 48 Stunden keine Symptome wie Husten oder Fieber zeigt und bei dem im Abstand von 24 Stunden zwei Rachenabstrichtests negativ ausfallen. 
  • Zudem müssen die ersten Symptome mindestens zwei Wochen zurückliegen. 

Doch auch wenn ein Patient die Erkrankung nach diesen Kriterien überstanden hat, benötigt er möglicherweise weitergehende medizinische Versorgung in Form einer pneumologischen Rehabilitation.

CT-Bilder der Lungen von genesenen COVID-19-Patienten legen nahe, dass viele von ihnen nicht wirklich gesund sind, sondern als Folge der Infektion mehr oder weniger starke Lungenschäden aufweisen“, sagt Professor Dr. med. Andreas Rembert Koczulla, Chefarzt des Fachbereichs Pneumologie der Schön Klinik Berchtesgadener Land und Mitautor des Papiers.

  • So sei davon auszugehen, dass auch nach Überwinden der Akutphase der Gasaustausch der Lunge langfristig beeinträchtigt sein kann. 
  • Dies könne auch Patienten betreffen, die im Krankenhaus nicht beatmet wurden.

In der pneumologischen Rehabilitation geht es zunächst darum, in Belastungstests herauszufinden, wie schwer die Lunge geschädigt und die Sauerstoffversorgung des Körpers beeinträchtigt ist.

Je nach Schwere der COVID-19-Erkrankung und der Dauer der künstlichen Beatmung werden unterschiedliche Maßnahmen ergriffen.

  • Diese können bei schweren Verläufen eher einer fortgesetzten Akutversorgung ähneln als einer klassischen Rehabilitation.

 „Wichtig ist, dass rehabilitationsbedürftige Patienten an eine geeignete, von Pneumologen geleitete Institution überwiesen werden, die den zu lösenden klinischen Fragestellungen gerecht werden kann“, sagt Koczulla. Insgesamt verfüge Deutschland im Bereich der pneumologischen Rehabilitation über etwa 5 000 Plätze in stationären Einrichtungen. „Insbesondere Patienten, die bereits vor der COVID-19-Erkrankung an einer chronischen Lungenerkrankungen gelitten haben, werden eine intensivere Nachsorge benötigen, die je nach vorliegendem Schweregrad eine besondere Expertise von der nachsorgenden Klinik erfordert“, so Professor Dr. med. Michael Pfeifer, Präsident der DGP.

„Noch haben wir Zeit, um uns auf diese neue Herausforderung strukturell vorzubereiten“, betont Pfeifer, Universität Regensburg, Chefarzt an der Klinik Donaustauf und Krankenhaus Barmherzige Brüder Regensburg.  

Die Rehabilitation von COVID-19-Patienten wird bei vielen Patienten überwiegend stationär ablaufen – zum einen aufgrund fehlender ambulanter Einrichtungen und zum anderen aufgrund der erforderlichen, permanenten internistisch-pneumologischen Überwachung der Patienten bedingt durch die Komplexität der Krankheitsfolgen.

Aber auch die stationäre Rehabilitation gelingt derzeit nur eingeschränkt. So können nur sehr wenige Patienten betreut werden, weil ihre Versorgung viel Pflegepersonal bindet und hohen hygienischen Anforderungen unterliegt. „Um ein qualitativ hochwertiges Therapieangebot sicher zu stellen, das durch die Einschränkungen der vergangenen Monate erheblich gefährdet ist, muss dieser höhere Aufwand zwingend in den Pflegesätzen abgebildet werden“, so der DGP-Präsident. „Das ist notwendig, um schon jetzt die Weichen für die Nachsorge von COVID-19-Patienten zu stellen“, sind sich die Experten einig.

Die DGP erhebt aktuell Daten zur Versorgungskapazität von pneumologischen Reha-Einrichtungen. Mit einem Fragebogen wird dazu die apparative und personelle Expertise von stationären Kliniken erfragt. So können Patienten in der Zukunft gezielt und problemgerecht einer Einrichtung zugewiesen werden.

Die vollständigen Empfehlungen der DGP können auf der Website der Fachgesellschaft kostenlos abgerufen werden.

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Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin e.V.
Stephanie Balz
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Originalpublikation:
https://pneumologie.de/fileadmin/user_upload/COVID-19/20200604_DGP_Reha_bei_COVI...

Dialysepatient: Cholesterin- bzw. Lipidsenker oder CSE-Hemmer

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Welche Dialysepatienten profitieren von einer Behandlung mit Statinen?

  • Score ermöglicht die Vorhersage eines Behandlungseffektes der Statin-Therapie bei Dialysepatienten mit Diabetes mellitus 

 Dialysepatienten haben ein hohes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen
 Dialysepatienten haben ein hohes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen
 
Wissenschaftlern der Universitätsmedizin Mannheim (UMM) und des Universitätsklinikums Würzburg ist es gelungen, nicht nur nachzuweisen, dass Untergruppen von Dialyse-Patienten tatsächlich unterschiedlich von der Behandlung mit Statinen zur Vermeidung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen profitieren, sondern auch einen Score zu entwickeln, der für einzelne Patienten eine Vorhersage über die klinische Wirksamkeit von Statinen erlaubt.

  • Patienten, die aufgrund einer schweren Nierenerkrankung auf eine künstliche Blutwäsche (Dialyse) angewiesen sind, haben ein hohes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. 
  • Denn häufig gehen mit einem chronischen Nierenversagen Bluthochdruck, Fettstoffwechselstörungen und Blutarmut einher. 

Ob aber in diesem Zusammenhang die Behandlung von Dialysepatienten mit Statinen gerechtfertigt ist, ist umstritten, da randomisierte Studien mit (Hämo-) Dialysepatienten* deren Nutzen nicht belegen.

Statine sind auch als Cholesterin- bzw. Lipidsenker oder CSE-Hemmer bekannt. 

Sie gelten als wichtige Arzneistoffe zur Senkung der Blutfettwerte und Vorbeugung von durch Arteriosklerose bedingten Herzkrankheiten wie Koronare Herzerkrankung (KHK) und Herzinfarkt.

  • Während Statine das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung ohne Dialysebehandlung nachweislich senken, besteht große Unsicherheit bezüglich ihres Nutzens für Dialysepatienten.

Wenn Dialysepatienten nicht generell von der Statin-Behandlung profitieren, gibt es dann vielleicht innerhalb ihrer Gesamtheit Untergruppen, die profitieren könnten?

Und wenn ja: Wie können solche Patienten in der Praxis identifiziert werden? Diesen Fragen gingen Professor Dr. Winfried März von der V. Medizinischen Klinik der Universitätsmedizin Mannheim und Dr. Bernd Genser von der Medizinischen Klinik I des Universitätsklinikums Würzburg in ihrer aktuellen Studie nach.

Sie untersuchten die im Rahmen der Deutschen Diabetes Dialyse Studie (4D-Studie)* erfassten klinischen und biochemischen Eigenschaften der Studienteilnehmer daraufhin, ob sie in einem Zusammenhang zur Wirkung von Atorvastatin auf die Entwicklung von kritischen kardiovaskulären Ereignissen (z.B. Herzinfarkten und Schlaganfällen) oder Tod der Teilnehmer im Verlauf der Studie standen.

Das Ergebnis:
Viele dieser Parameter modifizieren die Wirkung der Statine.

  • So zeigte sich beispielsweise, dass Statine besonders wirksam bei Patienten mit hohem LDL-Cholesterin im Anfangsstadium der Dialysebehandlung sind, wo die Fettstoffwechselstörung noch ein wesentlicher Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist. 
  • Je länger die Dialysebehandlung jedoch andauert, desto weniger wirksam ist die Statin-induzierte Lipidsenkung, da oft weitere Erkrankungen hinzukommen, deren Fortschreiten durch unterschiedliche Marker nachgewiesen werden kann.

Indem sie die Parameter in klinisch anwendbare Scores integrierten, konnten die Wissenschaftler drei Gruppen von Dialysepatienten bilden:

  • Patienten, bei denen Atorvastatin eine deutliche Verminderung der kardiovaskulären Endpunkte bewirkte, Patienten, bei denen sich praktisch kein Effekt zeigte und Patienten, bei denen sogar eine signifikant nachteilige Wirkung von Atorvastatin sichtbar wurde. 

Mit der Hilfe des vorgeschlagenen Scores können Kliniker also nicht nur jene Patienten auswählen, die am meisten von der Behandlung mit Statinen profitieren würden, sondern auch jene identifizieren, die potenziell Schaden nehmen könnten.

„Die Betrachtung der biologischen Systeme bei Dialysepatienten half uns, das Konzept, wie verschiedene Faktoren direkt und indirekt die Wirkung der Statine modifizieren, sehr gut zu verstehen.

Wir gehen davon aus, dass einige der in dieser Arbeit identifizierten Mechanismen und Marker auch für die Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen größerer Populationen wirksam sind und auch dort ein personalisierter Ansatz der Lipidsenkung äußerst sinnvoll wäre“, sagt Dr. Bernd Genser, der Erstautor der Studie.

„Freilich ist unsere Arbeit nur ein erster, Hypothesen generierender Schritt hin auf das Ziel einer Personalisierung der Statin-Therapie in weiteren Patientengruppen. Wir müssen daher daran arbeiten, die Güte der Vorhersage unseres Scoring-Systems an weiteren unabhängigen Populationen zu bestätigen“, ergänzt Winfried März.

*Deutsche Diabetes Dialyse Studie (4D-Studie)
Randomized Controlled Trial on the Efficacy and Safety of Atorvastatin in Patients With Type 2 Diabetes on Hemodialysis (4D Study): Demographic and Baseline Characteristics
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15316128/

AURORA Trial
A Study to Evaluate the Use of Rosuvastatin in Subjects on Regular Hemodialysis: An Assessment of Survival and Cardiovascular Events
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00240331

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Prof. Dr. Winfried März
Universitätsmedizin Mannheim
V. Mediznische Klinik
Arbeitsgruppe Genetik, Epidemiologie und Biomarkerforschung
Tel. 0621/383-5172
winfried.maerz@medma.uni-heidelberg.de

Dr. Eva Maria Wellnitz Universitätsmedizin Mannheim
Theodor-Kutzer-Ufer 1-3
68167 Mannheim
Deutschland
Baden-Württemberg

Telefon: 0621 / 383-71115
Fax: 0621 / 383-71103
E-Mail-Adresse: eva.wellnitz@medma.uni-heidelberg.de

Originalpublikation:
A scoring system for predicting individual treatment effects of statins in type 2 diabetes patients on haemodialysis
Bernd Genser, Christoph Wanner and Winfried März
European Journal of Preventive Cardiology, 0(00) 1–16
https://doi.org/10.1177/2047487320905721

Vorstufe des Herzinfarktes - instabile Angina pecotoris

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Künstliche Intelligenz in der Notaufnahme soll Herzinfarkt-Diagnose verbessern

Wenn Patienten mit einem Engegefühl in der Brust ins Krankenhaus kommen, ist es überlebenswichtig, so schnell wie möglich festzustellen, ob ein Herzinfarkt vorliegt oder nicht. 

Wissenschaftler des Deutschen Zentrums für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK) haben durch die Kombination von künstlicher Intelligenz und RNA-Molekülen eine Methode entwickelt, mit der eine Vorstufe des Herzinfarkts, die instabile Angina pectoris, zukünftig früher und sicherer erkannt werden könnte. 

Medizin am Abend Berlin ZusatzfachThema: Labor CT-proAVP (Copeptin 

Medizinerin Elham Kayvanpour und KI-Forscher David Lehmann bei der Arbeit an der microRNA KI.
Medizinerin Elham Kayvanpour und KI-Forscher David Lehmann bei der Arbeit an der microRNA KI. Foto: Benjamin Meder
 
  • Die Entdeckung des Troponins als Biomarker hat die Herzinfarkt-Diagnose revolutioniert und rettet jährlich hunderttausende Leben. 
Dennoch gibt es Bereiche, in denen dieser Test an seine Grenzen kommt.

Dazu gehört die instabile Angina pectoris, bei der die Patienten Herzinfarkt-typische Beschwerden haben, die Troponin-Werte aber nicht ansteigen und auch das EKG oft unauffällig ist.

Für das medizinische Personal ist es schwer zu entscheiden, wie der Patient am besten weiter behandelt werden soll.
Denn ähnliche Schmerzen können bei einer Vielzahl von Erkrankungen auftreten, zum Beispiel bei orthopädischen Problemen.
  • Damit ausgeschlossen werden kann, dass es sich um eine Vorstufe des Herzinfarkts handelt, muss mehrere Stunden lang immer wieder Blut abgenommen und beobachtet werden, ob der Troponinwert sich doch noch verändert.  
  • Zusätzlich sind eine Belastungsuntersuchung und eine Echokardiographie notwendig. In einer Notaufnahme mit vielen Patienten, die dringend auf eine Diagnose warten, ist das eine schwierige Situation.

Prof. Benjamin Meder und seine Mitarbeiterin Dr. Elham Kayvanpour vom Universitätsklinikum Heidelberg haben durch die Verknüpfung von künstlicher Intelligenz, also neuronalen Netzwerken, und bestimmten RNA-Molekülen, den microRNAs, einen neuen Ansatz für eine frühe und sichere Diganose der instabilen Angina pectoris bei Patienten mit Brustschmerzen gefunden.

So robust wie unser Gehirn

Meder veranschaulicht mit einem Vergleich, wie neuronale Netze funktionieren: Ähnlich wie die zigtausenden Nervenzellen in unserem Gehirn sind bei dieser künstlichen Intelligenz mathematische Funktionen in mehreren Schichten miteinander verschaltet. Sehen wir beispielsweise einen Hamburger, erfasst das Gehirn dieses Muster und uns läuft als Reaktion das Wasser im Mund zusammen. Dabei erkennen wir das Fastfood-Brötchen, egal wie viele Fleischklopse, Salatblätter oder Tomatenscheiben aufeinandergestapelt sind.

Die neuronalen Netze der Heidelberger Forscher berechnen mit Daten über eine bestimmte Gruppe von microRNAs, ob eine instabile Angina pectoris vorliegt oder nicht. Dabei funktionieren sie ebenso robust wie unser Gehirn, selbst bei Abweichungen kommen sie zum richtigen Ergebnis. „Es ist schon fast erschreckend wie leistungsfähig neuronale Netze sind“, sagt Meder.

34 Moleküle liefern entscheidende Informationen

microRNAs sind innerhalb der Zelle wichtige Akteure in einem komplexen Netzwerk, das regelt, welche Gene aktiv sind.
  • Wenn Störungen auftreten, wirft die Zelle dieses Regulationsnetzwerk an. 
  • Das geschieht zum Beispiel, wenn sich ein Herzinfarkt anbahnt: 
  • Geschädigte Blutgefäße, Entzündungsvorgänge oder Blutgerinnungsereignisse führen dazu, dass andere microRNAs als im gesunden Zustand aktiv sind. 
  • Sowohl Meders als auch andere Arbeitsgruppen haben bereits zahlreiche solcher Moleküle entdeckt.

Erstautorin Kayvanpour hat zunächst ermittelt, welche microRNAs bei Patienten mit Verdacht auf einen Herzinfarkt generell aktiv sind und so eine Art Schnappschuss der zellulären Vorgänge erstellt. 

Über 2000 microRNAs hat sie dann weiter analysiert und bereits aus der Literatur bekannte Kandidaten bestätigt. Es kristallisierten sich 34 microRNAs heraus, anhand deren Vorkommen und Konzentration die neuronalen Netze eine instabile Angina pectoris sicher diagnostizieren können. Die Arbeit von Kayvanpour ist eine der ersten Studien, die künstliche Intelligenz nutzt, um die Profile von RNA-Molekülen auszuwerten und miteinander zu verknüpfen.

Informationsflut erwünscht

Neuronale Netzwerke sind auch deshalb ein vielversprechender Ansatz für die Klinik, weil sie innerhalb kürzester Zeit unzählige Informationen verarbeiten können, vielmehr als ein Mensch leisten kann, vor allem in einer Notsituation.  

Zukünftig könnte diese künstliche Intelligenz daher genutzt werden, um Daten aus mehreren Quellen wie Bildgebung, Biomarkern und EKG zusammen auszuwerten und damit noch präzisere Diagnosen ermöglichen.

„Noch können wir mit unserem Ansatz in der Klinik keinen Blumentopf gewinnen“, sagt Meder.
Denn obwohl die neuronalen Netze die eingegebenen Informationen innerhalb von Sekunden bewerten, dauert es zwei bis drei Tage, bis das microRNA-Profil eines Patienten erstellt ist. Meders Mitarbeiter entwickeln deshalb Verfahren, mit denen sie microRNAs sehr schnell messen können. Außerdem müssen die Ergebnisse noch mit Daten von größeren Patientengruppen sowie von anderen Kliniken bestätigt werden, bevor die Methode in die medizinische Praxis gelangen kann.

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Prof. Benjamin Meder
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Originalpublikation:
microRNA neural networks improve diagnosis of acute coronary syndrome (ACS).
Kayvanpour E, Gi WT, Sedaghat-Hamedani F, Lehmann DH, Frese KS, Haas J, Tappu R, Samani OS, Nietsch R, Kahraman M, Fehlmann T, Müller-Hennessen M, Weis T, Giannitsis E, Niederdränk T, Keller A, Katus HA, Meder B. J Mol Cell Cardiol. 2020 Apr 17:S0022-2828(20)30097-3. https://www.jmmc-online.com/article/S0022-2828(20)30097-3/pdf

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Die Therapie von Hypertonie: Erbliche Form von Bluthochdruck und der Brachydaktylie (Kurzfingrigkeit)

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Erblicher Bluthochdruck durch überaktives Enzym

Nach mehr als 40 Jahren haben verschiedene Teams am MDC und ECRC nun den wissenschaftlichen Beweis mithilfe zweier Tiermodelle erbracht: 

Ein verändertes Gen für das Enzym PDE3A verursacht eine erbliche Form von Bluthochdruck. 

Medizin am Abend Berlin ZusatzFachLink: Labor Hypertonie 

  • Das könnte die Therapie der Hypertonie grundlegend verändern.

Bei dieser türkischen Familie wurde Bluthochdruck mit extremen Werten vererbt. Bei dieser türkischen Familie wurde Bluthochdruck mit extremen Werten vererbt
 
Auffällig wurde die türkische Familie aus einem Dorf nahe dem Schwarzen Meer bereits Anfang der Siebzigerjahre. Ein Arzt stellte damals fest, dass bei manchen Mitgliedern der Großfamilie zwei Merkmale stets gemeinsam auftraten:  

  • verkürzte Finger und astronomisch erhöhte Brutdruckwerte, zuweilen mehr als doppelt so hoch wie bei gesunden Menschen. 

Die Betroffenen verstarben in der Regel an einem Schlaganfall, noch bevor sie ihren 50. Geburtstag gefeiert hatten.

Rund zwanzig Jahre später begann eine Gruppe um Professor Friedrich Luft und Dr. Sylvia Bähring am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC), das mysteriöse Phänomen zu erforschen. Es war keine leichte Aufgabe. Erst im Mai 2015 konnten die Forscherinnen und Forscher schließlich im Fachblatt „Nature Genetics“ berichten, dass sie bei allen Patientinnen und Patienten, die an HTNB (Hypertonie mit Brachydaktylie, also Bluthochdruck und Kurzfingrigkeit) litten, auf ein verändertes Gen gestoßen waren.

Die Erbkrankheit wird nach seinem türkischen Entdecker auch Bilginturan-Syndrom genannt.

  • Die Erbanlage kodiert für ein Enzym namens Phosphodiesterase 3A, kurz PDE3A, das sowohl den Blutdruck als indirekt auch das Knochenwachstum reguliert. 

Die Genmutation, die Luft und sein Team entdeckt hatten, führt dazu, dass das Enzym aktiver ist als gewöhnlich.


MicroCT Bildgebung der linken Vorderpfoten zeigt, dass im Vergleich zu einer Wildtyp-Ratte (links) die Mittelhandknochen bei Ratten mit mutiertem PDE3A-Gen (rechts) verkürzt sind.
MicroCT Bildgebung der linken Vorderpfoten zeigt, dass im Vergleich zu einer Wildtyp-Ratte (links) die Mittelhandknochen bei Ratten mit mutiertem PDE3A-Gen (rechts) verkürzt sind.

Der fehlende Beweis ist nun erbracht

Bisher stand allerdings der Beweis aus, dass die mutierte PDE3A wirklich die Ursache für das Bilginturan-Syndrom ist, das man inzwischen auch aus anderen Familien weltweit kennt. Diesen Nachweis hat nun eine internationale Gruppe aus 40 Forscherinnen und Forschern aus Berlin, Bochum, Limburg, Toronto (Kanada) und Auckland (Neuseeland) im Fachblatt „Circulation“ geliefert. An der Studie waren Arbeitsgruppen von MDC und Charité – Universitätsmedizin Berlin beteiligt, darunter Teams um die Professoren Luft, Michael Bader, Maik Gollasch, Dominik Müller, Norbert Hübner, sowie Dr. Arndt Heuser und Dr. Sofia Forslund. Letztautor der Publikation ist Dr. Enno Klußmann, der Leiter der MDC-Arbeitsgruppe „Ankerproteine und Signaltransduktion“.

„Wir haben im Wesentlichen mit zwei Tiermodellen gearbeitet“, berichtet Dr. Lajos Markó, Erstautor neben Maria Ercu. Bei dem einen Modell handelte es sich um genmodifizierte Mäuse, bei denen das menschliche Enzym PDE3A in den Zellen der glatten Muskulatur, aus denen ein Teil der Gefäßwände bestehen, aufgrund der Genveränderung überaktiv war. „Diese Tiere wiesen im Vergleich zu Kontrolltieren einen extrem hohen Blutdruck auf“, sagt der Forscher.

Die genveränderten Ratten litten ebenfalls an der Erbkrankheit

Noch interessanter war für die Wissenschaftler*innen allerdings ein Rattenmodell, das die Arbeitsgruppe von Bader per CRISPR/Cas9-Technik generiert hatte. Das Team hatte mithilfe der Genschere in einer Region des PDE3A-Gens, die bei dem Syndrom mutiert ist, einem sogenannten Mutations-Hotspot, neun Basenpaare verändert. Das daraus hervorgehende Enzym unterschied sich damit in drei Aminosäuren von der gewöhnlichen Variante. „Und wie beim Menschen erhöhte diese winzige Veränderung die Aktivität des Enzyms“, sagt Ercu.

„Die Ratten glichen den menschlichen Patientinnen und Patienten in wirklich sehr erstaunlicher Weise“, ergänzt die Forscherin. „Sie litten nicht nur an hohem Blutdruck, auch die Zehen ihrer Vorderläufe waren deutlich verkürzt – ähnlich wie die Finger bei Menschen mit dem Syndrom.“ Und per Mikro-Computertomographie entdeckten die Forscherinnen und Forscher in den Hirngefäßen der Tiere eine auffällige Schleife, die auch Menschen mit dem Syndrom aufweisen. „Unser Rattenmodell liefert meines Erachtens den endgültigen Beweis dafür, dass das Syndrom durch die Mutation auf dem PDE3A-Gen verursacht wird“, sagt Klußmann.

Ziel ist es, die Volkskrankheit Bluthochdruck effektiver zu behandeln

Man könne nun sogar bereits einen ersten Vorschlag zur Behandlung dieser erblich bedingten Form des Bluthochdrucks machen, ergänzt der Forscher.

 „Es gibt eine Substanz namens Riociguat, die eigentlich für die Therapie des Lungenhochdrucks zugelassen ist“, sagt Klußmann.

  • Von ihr wisse man, dass sie ein Enzym aktiviert, das einen Botenstoff herstellt, der eine überaktive PDE3A bremsen kann.

 „Bei Ratten, denen wir ein Derivat von Riociguat verabreicht hatten, sank der Blutdruck auf Normalniveau“, berichtet Klußmann. 

Zwar seien auch bereits andere PDE3A-Hemmer auf dem Markt, sagt der Forscher, doch aufgrund ihrer Nebenwirkungen seien diese für eine Langzeittherapie eher ungeeignet.

Näher erforschen möchte Klußmann nun noch Interaktionen, die die mutierte PDE3A mit anderen Eiweißmolekülen eingeht.

  • Eine verstärkte Interaktion mit bestimmten Adapterproteinen führe vermutlich dazu, dass sich die Zellen der Gefäßwände stärker vermehren, wodurch sich die Gefäße verengen und der Blutdruck steigt, erläutert der Forscher.

Ein ganz großes Ziel hat Klußmann nämlich noch vor Augen:

„Indem wir die Effekte der Interaktionen von PDE3A mit anderen Proteinen besser kennenlernen und verstehen, wie sie an der Regulation des Blutdrucks beteiligt sind, werden wir hoffentlich auch neue und effektivere Therapiemöglichkeiten für die Volkskrankheit Bluthochdruck finden.“

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Enno Klußmann
Leiter der Arbeitsgruppe „Ankerproteine und Signaltransduktion“
Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC)
+49 (0)30 9406 2596
Enno.klussmann@mdc-berlin.de

Christina Anders
Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft
Robert-Rössle-Str. 10
13125 Berlin
Deutschland
Berlin
E-Mail-Adresse: christina.anders@mdc-berlin.de
Originalpublikation:
Maria Ercu, Lajos Marko et al. (2020): „Phosphodiesterase 3A und Arterial Hypertension“, Circulation

Weitere Informationen für international Medizin am Abend Berlin Beteiligte
https://www.mdc-berlin.de/de/klussmann Arbeitsgruppe von Enno Klußmann
https://www.mdc-berlin.de/de/news/news/der-arzt-des-mdc 
Mehr über die türkische Familie mit Bilginturan-Syndrom

DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.043061

Die Sectio (Kaiserschnitt, Schnittentbindung, abdominelle Entbindung, Sectio caesarea)

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Erste S3-Leitlinie zur Sectio bietet Schwangeren evidenzbasiertes Wissen und ermöglicht gemeinsame Entscheidungsfindung

Die Sectio (Kaiserschnitt, Schnittentbindung, abdominelle Entbindung, Sectio caesarea) ist die weltweit häufigste Operation bei Frauen – und die Rate nimmt global stetig zu.¹ 

  • In Deutschland liegt sie laut dem Statistischen Bundesamt bei etwa 30 Prozent. 

Bei der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e. V. (AWMF) wurde nun die erste S3-Leitlinie zu diesem Thema veröffentlicht, die unter der Federführung der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e. V. (DGGG) entstanden ist. 

Medizin am Abend Berlin ZusatzFachThema: Streptokokken 
 
Ziel dieser wissenschaftlichen Handlungsempfehlung ist die Zusammenfassung des aktuellen Wissens über die Sectio. Schwerpunkte der Leitlinie sind Definition und Klassifikation, Aufklärung, Indikation, Zeitpunkt und Durchführung sowie erneute Schwangerschaft und Geburt nach einer Sectio, um in einem gemeinsamen Entscheidungsfindungsprozess das ideale Vorgehen im individuellen Fall festlegen zu können.

„Die evidenzbasierte Leitlinie zum Kaiserschnitt gibt allen Beteiligten die Möglichkeit, auf der Basis des aktuellen Wissens die beste Entscheidung zu fällen. Das betrifft auch die Beratung, den sichersten Zeitpunkt zur Geburt, die optimale Durchführung, den frühestmöglichen direkten Hautkontakt von Mutter und Kind. Und die Leitlinie setzt sich mit den häufigsten Gründen für einen geplanten Kaiserschnitt und möglichen Alternativen auseinander“, so Prof. Dr. med. Dr. h.c. Frank Louwen, Koordinator der Leitlinie.


Kurz- und Langzeitmorbiditäten von Mutter und Kind noch nicht vollständig erforscht

War die Sectio anfangs noch mit einer hohen Mortalität und Morbidität assoziiert, wird sie heutzutage als ein sicheres Verfahren angesehen, wenngleich über Kurz- und Langzeitmorbiditäten von Mutter und Kind bislang nur wenig bekannt ist.²

  • Dies führt bisweilen zu Unsicherheiten bezüglich des optimalen Geburtsmodus und der Einschätzung von Risiken, die mit einer vaginalen Geburt oder einer Sectio verbunden sind. 

Alle Professionen, die in die Betreuung von Schwangeren involviert sind, kennen diese Unklarheiten und profitieren von einem einheitlichen und (soweit möglich) evidenzbasierten Vorgehen, um Schwangere und ihre Angehörigen sowohl individuell als auch auf Basis eines breiten Expertenwisssens beraten und betreuen zu können.

Die Vorgabe einer spezifischen „Sectiorate“ ist nicht Bestandteil dieser Leitlinie.

Dies nicht zuletzt deshalb, weil derzeit aufgrund fehlender Daten zur mütterlichen und kindlichen Morbidität keine zuverlässige Aussage über eine optimale Rate getroffen werden kann.

Die von der WHO im Jahr 1985 formulierte Grenze von 10 bis 15 Prozent wurde in einem WHO-Statement im Jahr 2015 aus eben diesem Grund relativiert.²

Als gesichert darf aber die Erkenntnis gelten, dass eine Sectiorate über 15 Prozent keinen günstigen Einfluss auf die mütterliche und neonatale Morbidität und Mortalität hat und deshalb gut medizinisch begründet sein sollte.³ ⁴

Definition:

Es gibt zwei Sectio-Typen: 

Unterschieden wird zwischen primärer und sekundärer Sectio, je nach Zeitpunkt im Verhältnis zum bereits erfolgten oder noch nicht erfolgten Geburtsbeginn.

Eine primäre Sectio liegt dann vor, wenn die Geburt noch nicht begonnen hat.

Das heißt, es gab weder einen (vorzeitigen) Blasensprung, noch eine muttermundwirksame Wehentätigkeit.


Bei einer sekundären Sectio hat die Geburt bereits begonnen – es sind entweder muttermundwirksame Wehen oder ein (vorzeitiger) Blasensprung vorhanden.

Die gewählten Unterscheidungen sind für den deutschsprachigen Raum charakteristisch. Im internationalen Kontext ist eine derartige Unterscheidung nicht zu finden.

Diese Leitlinie wurde vom Bundesministerium für Gesundheit und der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e. V. (DGGG) im Rahmen des Leitlinienprogramms gefördert (Förderkennzeichen ZMV I 1-2515FSB509) und wurde in Zusammenarbeit mit der Österreichischen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (OEGGG) sowie der Schweizerischen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (SGGG) erstellt. Insgesamt haben AutorInnen aus 23 Fachgesellschaften, Verbänden und Schwangerenvertretungen ihr Wissen in der Leitlinie gebündelt.

Medizinische Leitlinien haben das Ziel, den aktuellen Stand des Wissens über ein Fachgebiet zusammenzustellen und daraus möglichst klare Handlungsempfehlungen für die Beratung und Behandlung von PatientInnen abzuleiten. S3-Leitlinien müssen höchsten wissenschaftlichen Ansprüchen genügen, insbesondere ist eine systematische Recherche, Auswahl und Bewertung wissenschaftlicher Belege („Evidenz“) gefordert. Die Leitlinien der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften sind systematisch entwickelte Hilfen für ÄrztInnen zur Entscheidungsfindung in spezifischen Situationen. Sie beruhen auf aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnissen und in der Praxis bewährten Verfahren und sorgen für mehr Sicherheit in der Medizin, sollen aber auch ökonomische Aspekte berücksichtigen. Die Leitlinien sind für ÄrztInnen rechtlich nicht bindend und haben daher weder haftungsbegründende noch haftungsbefreiende Wirkung.

Die Kurz- und Langversion der Leitlinie finden Sie auf der Seite der AWMF:
https://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/015-084.html

Über die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e. V.:
Die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e. V. (DGGG) ist eine der großen wissenschaftlichen Fachgesellschaften in Deutschland. Sie hat sich der Stärkung der Fachgebiete der Frauenheilkunde und Geburtshilfe verschrieben und fördert das gesamte Fach und seine Subdisziplinen, um die Einheit des Faches Frauenheilkunde und Geburtshilfe weiter zu entwickeln. Als medizinische Fachgesellschaft engagiert sich die DGGG fortwährend für die Gesundheit von Frauen und vertritt die gesundheitlichen Bedürfnisse der Frau auch in diversen politischen Gremien.

Quellen:
1. Macfarlane A, Blondel B, Mohangoo A, Cuttini M, Nijhuis J, Novak Z, et al. Wide differences in mode of delivery within Europe: risk-stratified analyses of aggregated routine data from the Euro-Peristat study. BJOG An Int J Obstet Gynaecol [Internet]. 2016 Mar;123(4):559–68. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25753683

2. World Health Organization Human Reproduction Programme, 10 April 2015. WHO Statement on caesarean section rates. Reprod Health Matters [Internet]. 2015 Jan 27;23(45):149–50. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26278843

3. Ye J, Betrán AP, Guerrero Vela M, Souza JP, Zhang J. Searching for the optimal rate of medically necessary cesarean delivery. Birth [Internet]. 2014 Sep;41(3):237–44. Available from: http://doi.wiley.com/10.1111/birt.12104

4. Ye J, Zhang J, Mikolajczyk R, Torloni MR, Gülmezoglu AM, Betran AP. Association between rates of caesarean section and maternal and neonatal mortality in the 21st century: a worldwide population-based ecological study with longitudinal data. BJOG [Internet]. 2016 Apr;123(5):745–53. Available from: http://doi.wiley.com/10.1111/1471-0528.13592

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Prof. Dr. med. Dr. h.c. Frank Louwen
Universitätsklinikum Frankfurt Goethe-Universität
Leiter selbstständiger Funktionsbereich Geburtshilfe und Pränatalmedizin
E-Mail: Louwen@em.uni-frankfurt.de
Tel.: +49 (69) 630184280

Marika Vetter | Sara Schönborn | Kristina Wolf | Nina Franke
Pressestelle Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e. V.
Jägerstraße 58-60
10117 Berlin
Tel.: +49 (0)30-514 88 3333
Fax: +49 (0)30-514 88 344
E-Mail: presse@dggg.de
Internet: www.dggg.de

Weitere Informationen für international Medizin am Abend Berlin Beteiligte
https://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/015-084.html