Epigenetik

• Epigenetische Signale steuern, wann welches Gen aktiv ist. Eine neue Methode ermöglicht erstmals die systematische Charakterisierung der entsprechenden Schalter. Dabei zeigte sich, dass der Ausfall einzelner
  Schalter kompensiert werden kann. 

Jede Körperzelle eines Organismus enthält im Erbmolekül DNA ein
identisches genetisches Inventar. Allerdings sind in jeder Zelle nur die
Gene aktiv, die von der Zelle benötigt werden – in Muskelzellen etwa läuft
ein anderes Programm ab als in Nervenzellen. Welche Gene wann und wo aktiv
sind, wird über chemische Modifizierungen reguliert – sogenannte
epigenetische Signalwege, mit denen die Zelle auch auf Umwelteinflüsse
reagieren kann. „Störungen in diesen Signalwegen können unter anderem
Krankheiten wie Krebs und Alzheimer auslösen“, sagt der LMU-Biologe
Professor Peter Becker, dem es nun mit seinem Doktoranden Christian Feller
gelang, alle an einem wichtigen epigenetischen Signalweg – der sogenannten
Histon-Acetylierung – beteiligten Enzyme zu charakterisieren. Darüber
berichten die Wissenschaftler im renommierten Journal Molecular Cell.

 









Die DNA ist im Zellkern dicht gepackt und in einen schützenden Mantel aus
Histonproteinen eingebettet. Diese Histonproteine können durch
Acetylierungen – d.h. durch Anheften von Acetylgruppen – chemisch
modifiziert werden, sodass bestimmte Bereiche der DNA zugänglich und die
entsprechenden Gene aktivierbar werden. „Obwohl die Histon-Acetylierung
schon lange bekannt ist, wissen wir aber noch wenig darüber, an welchen
Stellen entlang der Histonmoleküle Acetylierungen auftreten, wie sich
verschiedene Acetylierungen zu sogenannten „Motiven“ kombinieren und wie
häufig diese im Zellkern vorkommen“, erklärt Becker. Unterschiedliche
Acetylierungsmotive regulieren vermutlich verschiedene epigenetische
Signalwege.

Spezialisten für die Histon-Acetylierung

Vermittelt wird die Histon-Acetylierung von zahlreichen spezialisierten
Acetylierungs-Enzymen, von denen vermutet wird, dass jedes Enzym nur für
spezielle Acetylierungsmotive zuständig ist. Menschliche Zellen enthalten
mehr als 60 potenzielle Acetylierungs-Enzyme und sogar die Fruchtfliege
besitzt über 40 Acetylierungs-Enzyme, von denen die meisten den
menschlichen Varianten vermutlich sehr ähnlich sind. „Um jedem Enzym das
entsprechende Acetylierungsmotiv zuordnen zu können, fehlten bisher die
technischen Möglichkeiten“, sagt Becker.

Um dieses Problem zu lösen, entwickelten die Wissenschaftler nun eine
proteomische Methode weiter, die Histonmodifikationen und deren
Kombinationen zuverlässiger quantifiziert. „Der Schlüssel zum Erfolg war
die enge Zusammenarbeit mit den Proteomikexperten Axel Imhof und Ignasi
Fornè, die es uns erlaubte, ein optimiertes massenspektrometrisches
Verfahren zu entwickeln, das viele Acetylierungsmotive in der Zelle
aufdecken kann“, sagt Feller, der Erstautor der Studie. Mithilfe der neuen
Methode gelang es dem Forscherteam, systematisch alle Acetylierungs-Enzyme
der Fruchtfliege zu charakterisieren. Indem sie diese Enzyme nacheinander
aus Fliegenzellen genetisch entfernten, konnten sie aufklären, welches
Acetylierungsmotiv jedes Enzym ansteuert. Dabei zeigte sich auch, dass
benachbarte Acetylierungen und andere chemische Modifikationen die
Zielstruktur der Acetylierungs-Enzyme beeinflussen.

Schalter mit Backup

„Unser überraschendster Fund war, dass die Entfernung von Acetylierungs-
Enzymen häufig dazu führt, dass an benachbarten Stellen neue
Acetylierungen hinzukommen, sodass die Summe aller Acetylierungen am Ende
oft sehr ähnlich ist“, sagt Feller. Dass biologische Systeme in der Lage
sind, fehlende Komponenten zumindest kurzzeitig zu ersetzen, ist ein
bekanntes Phänomen in der Biologie. „Das große Ausmaß für das
Histonacetylierungssystem war jedoch sehr überraschend“, ergänzt Becker,
„und illustriert die komplexe Verschaltungsweise epigenetischer
Signalwege“.

Die Ergebnisse von Beckers Team legen den Grundstein für weitere
Untersuchungen: Wie stark ähneln die Ziele einzelner Acetylierungs-Enzyme
aus der Fruchtfliege denen in menschlichen Zellen? Wie weit ist das
Phänomen der ausgleichenden Acetylierung verbreitet und welche Funktion
hat es? Und letztlich, wie können diese und weiterführende Studien zu
effektiveren Inhibitoren von Acetylierungs-Enzymen in der Krebstherapie
entwickelt werden? Diesen Fragen wollen die Wissenschaftler in zukünftigen
Studien nachgehen.
(Molecular Cell 2015) göd

Publikation
Global and specific responses of the histone acetylome to systematic
perturbation
Christian Feller, Ignasi Forné, Axel Imhof, Peter B. Becker
Molecular Cell 2015
http://www.cell.com/molecular-cell/pdfExtended/S1097-2765%2814%2900957-5

Medizin am Abend DirektKontakt

Professor Dr. Peter Becker
Adolf-Butenandt-Institut
http://www.molekularbiologie.abi.med.uni-muenchen.de/personen/becker_group/becker/index.html
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Ludwig-Maximilians-Universität München, Luise Dirscherl