Dr. Martin Väth: Regulielrung von Entzündungsvorgängen - Nahrungsergänzungsmittel Hydroxycitrat (metabolische Umprogramierung)

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Wie Zucker Entzündungen fördert

Ein hoher Zuckerkonsum kann entzündliche Prozesse im Körper begünstigen und dadurch die Entstehung von Autoimmunkrankheiten fördern. 

Ein Forschungsteam der Uni Würzburg hat jetzt neue Details dieser Vorgänge entschlüsselt. 

Expression von GLUT3 auf aktivierten T-Zellen. GLUT3 (grün) ist auf der Zelloberfläche lokalisiert, die Mitochondrien (violett) und der Kern (blau) wurden ebenfalls dargestellt. AG Väth 

• Wer über einen langen Zeitraum im Übermaß Zucker und andere Kohlenhydrate zu sich nimmt, trägt ein erhöhtes Risiko, eine Autoimmunkrankheit zu entwickeln. 

• Bei den Betroffenen greift das Immunsystem das körpereigene Gewebe oder ein Organ an; die Folge sind beispielsweise chronisch entzündliche Darmerkrankungen wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, Typ-1-Diabetes sowie die chronische Entzündung der Schilddrüse.

Neue Angriffspunkte für eine Therapie

Die Prozesse, die in diesen Fällen auf molekularer Ebene ablaufen, sind vielschichtig und äußerst komplex. 

Jetzt ist es Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern der Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU) gelungen, neue Details zu entschlüsseln. Ihre Arbeiten weisen darauf hin, dass ein übermäßiger Konsum von Kohlehydraten direkt die krankmachenden Funktionen bestimmter Zellen des Immunsystems begünstigt und dass, im Umkehrschluss, eine kalorienreduzierte Ernährung sich günstig auf die Immunerkrankungen auswirken kann. Gleichzeitig zeigen sie neue Angriffspunkte für eine Therapie an: 

Eine spezifische Blockade bestimmter Stoffwechselprozesse in diesen Immunzellen könnte die überschießende Immunreaktionen unterdrücken.

Verantwortlich für die jetzt in der Fachzeitschrift Cell Metabolism veröffentlichte Studie ist Dr. Martin Väth, Nachwuchsgruppenleiter am Institut für Systemimmunologie – einer Max-Planck-Forschungsgruppe unter dem Dach der JMU, in deren Fokus das Wechselspiel des Immunsystems mit dem Organismus steht. Daran beteiligt waren Teams aus Amsterdam, Berlin, Freiburg und Leuven.

Glukosetransporter mit Nebenjob

• „Immunzellen benötigen große Mengen an Zucker in Form von Glukose, um ihre Aufgaben erfüllen zu können. 

Mithilfe spezialisierter Transporter in ihrer Zellmembran können sie diese aus der Umgebung aufnehmen“, erklärt Martin Väth. Gemeinsam mit seinem Team konnte Väth jetzt zeigen, dass ein bestimmter Glukosetransporter – mit wissenschaftlichem Namen GLUT3 genannt – in T-Zellen, neben der Energiegewinnung aus Zucker weitere Funktion für den Stoffwechsel erfüllt.

In ihrer Studie haben sich die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler auf eine Gruppe von Zellen des Immunsystems konzentriert, die noch nicht allzu lange bekannt ist: 

T-Helferzellen vom Typ 17, auch Th17-Lymphozyten genannt. 

Von ihnen wird vermutet, dass sie eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Entzündungsvorgängen spielen. 

„Diese Th17-Zellen tragen jede Menge GLUT3-Proteine auf ihrer Zelloberfläche“, erklärt Väth. 

Aufgenommene Glukose wandeln sie dann in den Mitochondrien zu Zitronensäure um. 

Diese wird anschließend im Zellplasma zu dem Acetyl-Koenzym A umgewandelt, das unter anderem als Ausgangsstoff für die Synthese von Fettstoffen benötigt wird.

Einfluss auf entzündungsfördernde Gene

Azetyl-KoA übernimmt in Th17-Zellen aber noch mehr Aufgaben. 

Väth und sein Team stellten fest, dass dieses Stoffwechselprodukt auch die Aktivität verschiedener Genabschnitte im Zellkern regeln kann. 

Auf diese Weise nimmt es dort direkten Einfluss auf die Aktivität entzündungsfördernder Gene.

Die neuen Erkenntnisse eröffnen nach Ansicht der Forschenden Ansatzpunkte für eine zielgerichtete Therapie bei Autoimmunerkrankungen. 

Beispielsweise könne die Blockade der GLUT3-abhängien Synthese von Acetyl-KoA durch das Nahrungsergänzungsmittel Hydroxycitrat, das zur Behandlung von Übergewicht eingesetzt wird, die krankmachenden Funktionen von Th17-Zellen verhindern und dadurch entzündlich-pathologische Prozesse im Körper reduzieren. 

Diese „metabolische Umprogrammierung“ von T-Zellen sei ein neuer und spezifischer Angriffspunkt für die Therapie von Autoimmunerkrankungen, ohne dabei das Immunsystem komplett „ausschalten“ zu müssen.

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Originalpublikation:

The glucose transporter GLUT3 controls T helper 17 cell responses through glycolytic-epigenetic reprogramming. Sophia M. Hochrein, Hao Wu, Miriam Eckstein, Laura Arrigoni, Josip S. Herman, Fabian Schumacher, Christian Gerecke, Mathias Rosenfeldt, Dominic Grün, Burkhard Kleuser, Georg Gasteiger, Wolfgang Kastenmüller, Bart Ghesquière, Jan von den Bossche, E. Dale Abel, and Martin Vaeth. Cell Metabolism, https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.02.015

Harnsäure - Uricase Enzym

Medizin am Abend Berlin Fazit: Schon unsere Vorfahren vor 12,5 Millionen Jahren aßen Süßes und entwickelten Fettleibigkeit

Forscher der Universität Tübingen untersuchen Zivilisationskrankheiten und ihre evolutiven Ursachen 
 
Die Wurzel heutiger Zivilisationskrankheiten liegt möglicherweise in einer genetischen Mutation bei unseren Vorfahren vor etlichen Millionen von Jahren, verbunden mit hohem Zuckerkonsum und der Anlage größerer Fettreserven.

Diabetes, Bluthochdruck, Fettleibigkeit und Gicht sind Krankheiten, welche nicht nur jährlich laut der Weltgesundheitsorganisation WHO Millionen von Menschenleben fordern, sondern auch bei unseren nächsten lebenden Verwandten Orang-Utan, Gorilla und Schimpansen auftreten.

Seit etwa zehn Jahren vermuten Wissenschaftler, dass die menschliche Veranlagung für diese Zivilisationskrankheiten in der gemeinsamen Evolutionsgeschichte von Mensch und Menschenaffen begründet sei. 

Unseren Verwandten und uns Menschen fehlt, im Gegensatz zu anderen Affen, das Enzym Uricase im Stoffwechsel. 

• Dadurch kommt es zur Anreicherung von Harnsäure im Blut und in der Folge auch zur Anreicherung von Körperfett. Fruchtzucker (Fruktose) ist, im Gegensatz zum Traubenzucker (Glukose), in der Lage, diese Effekte zusätzlich zu verstärken. 

Gemäß der Uricase-Theorie trat die genetische Mutation, die zum Verlust der Uricase führte, bei den letzten gemeinsamen Vorfahren von Menschenaffen und Menschen vor 15 Millionen Jahren in Europa auf.

Tübinger und Dresdener Forscher haben nun erstmals einen paläontologischen Beleg für diese Theorie entdeckt. Zu dem Team gehören Professorin Madelaine Böhme und Jochen Fuß von der Universität Tübingen und dem Senckenberg Centre for Human Evolution and Palaeoenvironment sowie Gregor Uhlig vom Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf. An 12,5 Millionen Jahre alten Zähnen des Dryopithecus carinthiacus, des ältesten Vertreters der afrikanischen Menschenaffen und des Menschen, fand das Forscherteam Zahnkaries im fortgeschrittenen Stadium. Die Zähne waren 1953 in Kärnten, Österreich, geborgen worden. „Dieser Befund war für uns sehr überraschend, da das Entstehen des Krankheitsbildes Karies bisher stets mit der Erfindung des Ackerbaus – der Neolithischen Revolution – vor etwa zehntausend Jahren in Zusammenhang gebracht wurde. Seit dieser Zeit wurde mehr gekochte Stärke verzehrt“, erklärt Madelaine Böhme, die Leiterin der Studie. Eine umfangreiche vergleichende Untersuchung des Zahnstatus von 365 Schimpansen aus der freien Wildbahn von Liberia in Westafrika erbrachte, dass nur 0,17 Prozent von deren Zähnen kariös waren. „Die beobachtete Karies bei den Schimpansen ist zudem deutlich schwächer ausgeprägt als beim fossilen Menschenaffen“, ergänzt Jochen Fuß.

Hoher Zuckerkonsum

Im Gegensatz zur archäologisch häufig belegten Zahnfäule bei frühen Bauern ist die Karies bei Dryopithecus carinthiacus jedoch auf einen hohen Zuckerkonsum zurückzuführen. Um dies zu belegen, nutzen die Forscher fossile Pollen von Bäumen, Sträuchern und Lianen, die sich in den Kärntner Ablagerungen am Fundort des 12,5 Millionen Jahre alten Unterkiefers fanden. Sie stießen dabei auf mindestens neun Arten, deren Früchte stark zuckerhaltig sind wie unter anderem Wein, Maulbeere, Erdbeerbaum, Esskastanie, Ölweide sowie Vertreter von Kirsche und Pflaume. Außerdem fanden sie 46 honigtragende Pflanzen, wodurch Honig als zusätzlicher Zuckerlieferant in Frage kommt. Gemäß ihrer Studie war daher Zucker in neun bis zehn Monaten des Jahres, von März bis Dezember, im Miozän in der Landschaft Kärntens verfügbar. Während heutige Menschenaffen in Phasen von Fruchtknappheit junge Blätter als Notnahrung nutzen, war dies den europäischen Menschenaffen nicht möglich. „Aufgrund der geringen Lichteinstrahlung beziehungsweise der kurzen Tageslänge im Januar und Februar gab es trotz nahezu tropischer Temperaturen in den nördlichen Mittelbreiten im Spätwinter keinen Blattaustrieb“, erklärt Böhme. Der Chemiker Gregor Uhlig setzt hinzu: „Um diese Hungerperiode zu überstehen, mussten unsere Vorfahren Fettreserven anlegen.“

Vermehrte Bildung von Körperfett

Tatsächlich stellten die Forscher fest, dass die von Dryopithecus vermutlich konsumierten Früchte am Ende der Wachstumsperiode im frühen Winter von November bis Dezember einen erhöhten Gehalt an Fruchtzucker besitzen. Dieser führte aufgrund der ihnen fehlenden Uricase unmittelbar zur vermehrten Bildung von Körperfett. Die daraus ableitbare Vermutung, dass europäische Menschenaffen eine substanzielle Fettreserve besaßen, konnten die Forscher am bisher einzigen kompletten Skelett eines Menschenaffen aus Europa bestätigen: dem acht Millionen Jahre alten Oreopithecus bamboli aus der Toskana. In seinem bis heute erhaltenen Weichgewebe fanden sich dicht gepackte Fettzellen, die in Größe und Form an weißes Fettgewebe heutiger Menschen erinnern.

„Viele klinische Studien der Vergangenheit haben gezeigt, dass ein erhöhter Harnsäuregehalt des Blutes zu erhöhtem Blutdruck führt“, sagt Böhme. 

Gemäß der Uricase-Theorie könnte neben den Fettreserven ein stabil hoher Blutdruck während der Hungerphasen ein wichtiger selektiver Vorteil der Menschenaffen im Miozän Europas gewesen sein.

Denn diese Voraussetzungen erlauben körperliche Aktivität auch bei Nahrungsknappheit.

„Eine vor Millionen von Jahren aufgetretene Mutation war maßgeblich dafür, dass frühe Menschenaffen Eurasien besiedeln und eine enorme Artenvielfalt hervorbringen konnten“, resümiert Böhme. „Wir tragen noch heute ihr Erbe in uns. Dieser Vorteil ist jedoch in einer Welt industriell gefertigter Nahrungsmittel in ein Handicap umgeschlagen.“

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Prof. Dr. Madelaine Böhme
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Originalpublikation:

Fuss, J., Uhlig, G., Böhme, M: Earliest evidence of caries lesion in hominids reveal sugar-rich diet for a Middle Miocene dryopithecine from Europe". PLOS ONE, http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0203307