Aortenklappenstenose bei Frauen und Männer: Herzkreislauferkrankungen

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Gene in Frauen- und Männerherzen reagieren unterschiedlich auf Herzklappenfehler

• Wenn die Herzklappe zwischen Aorta und linker Herzkammer verengt ist, also eine Aortenklappenstenose vorliegt, sind bei Männern andere Gene aktiv als bei Frauen. 

Das konnten Wissenschaftler des Deutschen Zentrums für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK) an der Charité – Universitätsmedizin Berlin erstmals zeigen. 

Zukünftige Forschungsarbeiten lassen sich mit diesen Ergebnissen genauer planen und könnten so zu individuell abgestimmten Therapien für Frauen und Männer führen. 
 
„Bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen gibt es ausgeprägte Unterschiede zwischen Männern und Frauen“, sagt Professor Dr. Georgios Kararigas, DZHK-Wissenschaftler, der seine Studie an der Charité durchführte.  

Ein Beispiel ist die Aortenklappenstenose.

Sie verläuft bei männlichen Patienten schlechter als bei weiblichen. 

• Eine verengte Herzklappe ruft zwar bei beiden Geschlechtern ein ungesundes übermäßiges Herzwachstum hervor, die sogenannte Hypertrophie. 

• Sie beeinträchtigt die Herzfunktion und kann schlimmstenfalls zu einer Herzschwäche führen. 

• Bei Männern laufen dieses Wachstum und die damit verbundenen Umbauprozesse jedoch ungünstiger ab als bei Frauen. 

„Es gibt hier ein ungelöstes klinisches Problem, dessen molekulare Ursachen wir erforscht haben“, so Kararigas.

Die Forscher wiesen erstmals nach, dass in Herzmuskelzellen von männlichen Patienten mit einer Aortenklappestenose andere Gene aktiv sind als bei erkrankten Frauen. 

Dabei handelte es sich um Gene, die mit krankhaften Umbauprozessen im Herz verknüpft sind.

Ebenso auffällig anders reguliert waren zwei Gene, die für Entzündungsfaktoren codieren.

„Das ist neu, denn bisher war wenig darüber bekannt, dass entzündliche Vorgänge für die Herzfunktion von Patienten mit Aortenklappenstenose bedeutend sein könnten“, so Kararigas.

Die Analyse der klinischen Daten ergab, dass Patienten, in deren Proben die Entzündungsgene aktiver waren, auch eine schlechtere Herzfunktion hatten. 

Dabei handelte es sich immer um Männer.

Für ihre Pilotstudie analysierten Kararigas und sein Team die Genexpression in einzelnen Herzmuskelzellen. Das unterscheidet ihre von vorangegangenen Arbeiten, in denen die unterschiedlichen Zelltypen des Herzgewebes nicht getrennt voneinander untersucht wurden. Die analysierten Zellen stammen aus Herz-Biopsien von 17 weiblichen und 17 männlichen Patienten, die eine Ersatz-Herzklappe erhielten.

Zu wenig Frauen in klinischen Studien

Die Ergebnisse der Studie deuten darauf hin, dass Umbauprozesse in weiblichen und männlichen Herzen über andere Mechanismen ablaufen. 

„Unser bisheriges Wissen über die Mechanismen bei Herzkrankheiten basiert auf Studien, an denen überwiegend männliche Patienten teilgenommen haben.

Wir fragen uns jetzt, inwieweit diese Ergebnisse tatsächlich auch für Frauen relevant sind, da in ihren Herzen scheinbar ganz andere Prozesse aktiv sind“, so Kararigas.

Größere Studien, die seine Ergebnisse untermauern, aber auch Studien speziell mit weiblichen Patienten hält er für dringend nötig. Davon profitieren würden Frauen und Männer.

Neben den biologischen Unterschieden durch Geschlechtshormone und -chromosomen, gibt es auch soziokulturelle Einflüsse.

All diese Faktoren zusammen bewirken, dass manche Krankheiten je nach Geschlecht unterschiedlich verlaufen.

Kararigas wünscht sich, dass diese Unterschiede in klinischen Studien stärker berücksichtigt werden, damit Männer und Frauen optimal medizinisch versorgt werden können.

---

Originalpublikation:

Originalarbeit: Gaignebet L, Kańduła MJ, Lehmann D, Knosalla C, Kreil DP, Kararigas G. Sex-specific human cardiomyocyte gene regulation in left ventricular pressure overload. Mayo Clin Proc 2020; https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2019.11.026

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E-Mail-Adresse: christine.vollgraf@dzhk.de



 

Untersucher-CAVE Kreislauflabor/HKL: GenderMedizin Aortenklappenstenose

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Gene in Frauen- und Männerherzen reagieren unterschiedlich auf Herzklappenfehler

Wenn die Herzklappe zwischen Aorta und linker Herzkammer verengt ist, also eine Aortenklappenstenose vorliegt, sind bei Männern andere Gene aktiv als bei Frauen. 

Das konnten Wissenschaftler des Deutschen Zentrums für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK) an der Charité – Universitätsmedizin Berlin erstmals zeigen. 

Zukünftige Forschungsarbeiten lassen sich mit diesen Ergebnissen genauer planen und könnten so zu individuell abgestimmten Therapien für Frauen und Männer führen. 
 

• „Bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen gibt es ausgeprägte Unterschiede zwischen Männern und Frauen“, sagt Professor Dr. Georgios Kararigas, DZHK-Wissenschaftler, der seine Studie an der Charité durchführte. 

Ein Beispiel ist die Aortenklappenstenose. 

• Sie verläuft bei männlichen Patienten schlechter als bei weiblichen. 

Eine verengte Herzklappe ruft zwar bei beiden Geschlechtern ein ungesundes übermäßiges Herzwachstum hervor, die sogenannte Hypertrophie. 

Sie beeinträchtigt die Herzfunktion und kann schlimmstenfalls zu einer Herzschwäche führen.

Bei Männern laufen dieses Wachstum und die damit verbundenen Umbauprozesse jedoch ungünstiger ab als bei Frauen.

„Es gibt hier ein ungelöstes klinisches Problem, dessen molekulare Ursachen wir erforscht haben“, so Kararigas.

• Die Forscher wiesen erstmals nach, dass in Herzmuskelzellen von männlichen Patienten mit einer Aortenklappestenose andere Gene aktiv sind als bei erkrankten Frauen. 

Dabei handelte es sich um Gene, die mit krankhaften Umbauprozessen im Herz verknüpft sind.

 Ebenso auffällig anders reguliert waren zwei Gene, die für Entzündungsfaktoren codieren.

„Das ist neu, denn bisher war wenig darüber bekannt, dass entzündliche Vorgänge für die Herzfunktion von Patienten mit Aortenklappenstenose bedeutend sein könnten“, so Kararigas.

• Die Analyse der klinischen Daten ergab, dass Patienten, in deren Proben die Entzündungsgene aktiver waren, auch eine schlechtere Herzfunktion hatten. Dabei handelte es sich immer um Männer.

Für ihre Pilotstudie analysierten Kararigas und sein Team die Genexpression in einzelnen Herzmuskelzellen. Das unterscheidet ihre von vorangegangenen Arbeiten, in denen die unterschiedlichen Zelltypen des Herzgewebes nicht getrennt voneinander untersucht wurden. Die analysierten Zellen stammen aus Herz-Biopsien von 17 weiblichen und 17 männlichen Patienten, die eine Ersatz-Herzklappe erhielten.

Zu wenig Frauen in klinischen Studien

Die Ergebnisse der Studie deuten darauf hin, dass Umbauprozesse in weiblichen und männlichen Herzen über andere Mechanismen ablaufen.

„Unser bisheriges Wissen über die Mechanismen bei Herzkrankheiten basiert auf Studien, an denen überwiegend männliche Patienten teilgenommen haben.

Wir fragen uns jetzt, inwieweit diese Ergebnisse tatsächlich auch für Frauen relevant sind, da in ihren Herzen scheinbar ganz andere Prozesse aktiv sind“, so Kararigas.

Größere Studien, die seine Ergebnisse untermauern, aber auch Studien speziell mit weiblichen Patienten hält er für dringend nötig.

Davon profitieren würden Frauen und Männer.

Neben den biologischen Unterschieden durch Geschlechtshormone und -chromosomen, gibt es auch soziokulturelle Einflüsse. 

All diese Faktoren zusammen bewirken, dass manche Krankheiten je nach Geschlecht unterschiedlich verlaufen.

Kararigas wünscht sich, dass diese Unterschiede in klinischen Studien stärker berücksichtigt werden, damit Männer und Frauen optimal medizinisch versorgt werden können.

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Originalpublikation:

Originalarbeit: Gaignebet L, Kańduła MJ, Lehmann D, Knosalla C, Kreil DP, Kararigas G. Sex-specific human cardiomyocyte gene regulation in left ventricular pressure overload. Mayo Clin Proc 2020; https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2019.11.026

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Kardiomyozyten: Herzschwäche - Herzmuskelschwäche bei Deinem Sportlerherz?

Medizin am Abend Berlin Fazit: Zellteilung verhindert Herzschwäche

Göttinger Herzforscher mit neuen Erkenntnissen zur Vorbeugung von Herzmuskelschwäche bedingt durch Bluthochdruck- und Herzklappenerkrankungen. Veröffentlichung im renommierten „Journal of Clinical Investigation“. 


 Priv-Doz. Dr. Karl Toischer, Oberarzt der Klinik für Kardiologie und Pneumologie der UMG und Erstautor der Studie. hzg/lange 

• Hypertrophie, die Verdickung des Herzmuskels durch Zellvergrößerung, ist bei Leistungssportlern als „Sportlerherz“ bekannt. 

• Sie bezeichnet eine natürliche und umkehrbare Anpassungsreaktion des Herzens auf den dauerhaften und verstärkten Trainingsreiz. 

Davon zu unterscheiden ist eine krankhafte Herzwandverdickung als Folge einer anhaltenden Druckbelastung, die beispielsweise durch Bluthochdruck oder eine Herzklappenerkrankung, der Aortenstenose, ausgelöst wird. 

Dabei handelt es sich um eine ernsthafte Erkrankung, die zu einer Verschlechterung der Herzfunktion, zu Herzinsuffizienz und Herzversagen führen kann.

Medizin am Abend Berlin ZusatzFachHinweis: Laborkontrolle N-T-pro BNP 

Verursacht wird die Herzschwäche unter anderem durch das Absterben von Herzmuskelzellen (Kardiomyozyten).

 Da sich die Herzmuskelzellen im Erwachsenenalter nicht mehr teilen können und somit kein Ersatz der abgestorbenen Herzmuskelzellen möglich ist, führt der Verlust zu einer sinkenden Herzfunktion und zur Bildung von Narbengewerbe.







Echokardiographie der Maus: In den CyclinD2-transgenen Tieren zeigt sich im Vergleich zu den normalen Kontrolltieren bei Nachlasterhöhung eine deutliche Zunahme der Wanddicke.
umg

Forschern der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) und der Indiana University School of Medicine, USA ist es nun gemeinsam gelungen, in einem Mausmodell die Zellteilung in erwachsenen Herzmuskelzellen erneut zu aktivieren. Diese Fähigkeit konnte bei einer Druckbelastung des Herzens einer Herzschwäche vorbeugen und die Überlebensrate deutlich verlängern. Die Kompensation der Belastung erfolgt durch eine Herzwandverdickung, die durch die Vermehrung der Herzmuskelzellen anstatt durch die Vergrößerung des Volumens der einzelnen Herzmuskelzellen hervorgerufen wird und eine Narbenbildung verhindert. „Interessanterweise konnte durch die Vermehrung der Zellzahl teilweise sogar bestehendes Narbengewebe wieder verringert werden. Dies stellt einen spannenden Ansatz für eine bereits bestehende Herzinsuffizienz dar“, sagt Priv-Doz. Dr. Karl Toischer, Oberarzt der Klinik für Kardiologie und Pneumologie der UMG und Erstautor der Studie. In der Arbeit der Göttinger Wissenschaftler wurden molekulare Mechanismen, die für die Teilungsfähigkeit der Herzmuskelzelle erforderlich sind, eingehend analysiert und identifiziert. Die Untersuchung liefert neue Erkenntnisse zur Verhinderung der Entwicklung einer Herzinsuffizienz bei Bluthochdruck- und Herzklappenerkrankungen. Die Ergebnisse sind in der renommierten Fachzeitschrift „Journal of Clinical Investigation“ veröffentlicht.

Originalveröffentlichung: Karl Toischer, Wuqiang Zhu, Mark Hünlich, Belal A. Mohamed, Sara Khadjeh, Sean P. Reuter, Katrin Schäfer, Deepak Ramanujam, Stefan Engelhardt, Loren J. Field, Gerd Hasenfuß: Cardiomyocyte proliferation prevents failure in pressure overloard but not volume overload. ISSN: 1558-8238, published October 30, 2017.

„Wir arbeiten jetzt an Therapieverfahren im Tiermodell, die die Herzmuskelzelle in die Lage versetzen, sich zu teilen. Da vermehrte Teilungsfähigkeit der Zellen grundsätzlich ein erhöhtes Risiko für Tumorentwicklung beinhaltet, ist es wichtig, darauf zu achten, dass die Teilungsfähigkeit der Herzmuskelzellen kontrollierbar ist", sagt Prof. Dr. Gerd Hasenfuß, Letztautor der Studie, Direktor der Klinik für Kardiologie und Pneumologie der UMG und Vorsitzender des Herzzentrums Göttingen.

FOLGESTUDIE FÜHRT ERGEBNISSE ZUSAMMEN
Schon in vorherigen Arbeiten konnten amerikanische Forscher zeigen, dass die zielgerichtete Bildung des Proteins Cyclin D2 ausreicht, um die Erzeugung von Herzzell-DNA in genetisch veränderten Mäusen nach einem Herzinfarkt zu aktivieren.

Die daraus resultierende Zellteilungsaktivität der Herzzellen war dabei schon ausreichend, um die Konstitution und Funktion des Herzens bei erwachsenen Mäusen nach einem Herzinfarkt zu verbessern. Unklar blieb aber, ob dieser Therapieansatz auch für andere Arten der Herzinsuffizienz möglich ist. Bei Herzklappenerkrankungen kommt es entweder zu einer Druckbelastung, wenn das Herz gegen die verengte Klappe arbeiten muss (Aortenstenose), oder zu einer Volumenbelastung, wenn bei einer undichten Klappe zu viel Blut ins Herz zurückfließt (Aorteninsuffizienz).

In einer vorangegangenen Göttinger Studie konnte gezeigt werden, dass die Mausmodelle ein erhöhtes Blutvolumen im Herzen besser kompensieren konnten als eine erhöhte Druckbelastung.

Die nun veröffentlichte Studie wurde durchgeführt, um festzustellen, ob die Aktivierung der Herzzellteilung durch das Protein Cyclin D2 in Mausmodellen bei erhöhter Volumen- und Druckbelastung ähnliche Resultate erzielt.

Die Daten zeigen, dass das Niveau der Kardiomyozyten-Zellteilungsaktivität im Mausmodell bei intensiviertem Druck steigt, was wiederum zu einer erhöhten Kardiomyozytenzahl und einer erhöhten Wanddicke trotz abgeschwächter Zellvergrößerung führt.

Dies wiederum verhindert Herzversagen und verbessert das Überleben der Mäuse. Im Gegensatz dazu erhöhte sich bei gesteigerter Volumenbelastung weder das Niveau der Herzzellerneuerung, noch verbesserte sich die Prognose der Testmäuse.

„Die Ergebnisse dieser Studie machen Hoffnung, dass uns in absehbarer Zeit ein neues, wirkungsvolles Verfahren für die Behandlung der Herzschwäche durch Hypertrophie zur Verfügung steht. Wir verfolgen dieses Projekt mit Hochdruck und wollen es schnellstmöglich in die klinische Anwendung bringen“, sagt Prof. Gerd Hasenfuß.

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Charité: Hypertrophie: Herzmuskelverdickung - Kardiovaskuläre Genetik

Medizin am Abend Berlin Fazit:  Den Ursachen für Herzmuskelverdickung auf der Spur

Molekularer Signalweg entschlüsselt

Für das Wachstum und die Entwicklung des Herzens in frühen Entwicklungsphasen sind bestimmte Gene verantwortlich. 

Werden diese im späteren Leben reaktiviert, kommt es zu einer krankhaften Verdickung des Herzmuskels. 

Den verantwortlichen molekularen Mechanismus haben jetzt Wissenschaftler der Charité – Universitätsmedizin Berlin unter der Leitung von Prof. Dr. Rickert-Sperling entschlüsselt. Die Studie, publiziert im Fachjournal Nucleic Acids Research*, ist die erste, die die Rolle eines bestimmten Schlüsselproteins bei dieser weit verbreiteten Form von Herzerkrankungen zeigt. 
 
Eine krankhafte Verdickung des Herzmuskels, die Hypertrophie, entsteht in Reaktion auf eine kontinuierliche und vermehrte Belastung des Herzens, beispielsweise durch Bluthochdruck. Die Herzzellen nehmen dabei an Größe zu, sie „hypertrophieren“. Das äußert sich in einer Verdickung der Herzwände. Hinzu kommt, dass die Kammern kleiner und der Muskel steifer werden, wodurch sich die Pumpleistung des Herzens verschlechtert.

Hypertrophie ist gleichzeitig ein entscheidender Risikofaktor für die Entwicklung einer Herzmuskelschwäche, einer schweren Erkrankung, die oft zu Herzversagen und zum Tod führt.

Wissenschaftler des Experimental and Clinical Research Center, einer gemeinsamen Einrichtung der Charité und des Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin (MDC), konnten gemeinsam mit Forschern des Max-Planck-Instituts für molekulare Genetik in Berlin und der Havard Medical School in Boston erstmals den molekularen Signalweg beschreiben, der diese Erkrankung auslöst.

Eine entscheidende Rolle spielen das Protein DPF und seine Zwillingsform DPF3a. Zunächst wird DPF3a von einem speziellen Enzym, einer Kinase, durch die Übertragung eines Phosphatrestes aktiviert.

In dieser aktiven Form bindet DPF3a an ein weiteres Protein, welches das Ablesen verschiedener Gene am DNA-Strang blockiert.

Durch diese Verbindung wird das Protein aus seiner Blockadeposition gelöst, die freiwerdenden Gene abgelesen und in Proteine übersetzt. 

• DPF3a startet auf diese Weise die vermehrte Bildung von Proteinen der frühen Herzentwicklung, die auch bei der pathologischen Hypertrophie charakteristisch erhöht sind. 

Weitergehende Analysen in Herzproben von Patienten mit pathologischer Hypertrophie bestätigten diese Ergebnisse.

Prof. Rickert-Sperling, Leiterin der Forschungsgruppe „Kardiovaskuläre Genetik“ am ECRC, erklärt, dass ein besseres Verständnis der molekularen Grundlagen der pathologischen Hypertrophie der erste Schritt zu einer Behandlung der Herzinsuffizienz ist. „Meine Hoffnung ist, dass wir hierfür einen neuen vielversprechenden Ansatz liefern konnten“, sagte sie. Die Suche nach neuen Zielmolekülen für Arzneimittel zur Behandlung der Herzinsuffizienz ist weltweit ein sehr intensiv bearbeitetes Forschungsgebiet.

*Cui H, Schlesinger J, Schoenhals S,Tönjes M, Dunkel I, Meierhofer D, Cano E, Schulz K, Berger MF, Haack T, Abdelilah-Seyfried S, Bulyk ML, Sauer S, Sperling SR, Phosphorylation of the chromatin remodeling factor DPF3a induces cardiac hypertrophy through releasing HEY repressors from DNA, Nucleic Acids Research, doi: 10.1093/nar/gkv1244.


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Prof. Dr. Silke Rickert-Sperling
Experimental and Clinical Research Center (ECRC)
Charité - Universitätsmedizin Berlin
t: +49 30 450 540 123
silke.sperling@charite.de
Manuela Zingl Charité – Universitätsmedizin Berlin

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https://www.mdc-berlin.de/8162346/de/ecrc

Herzüberlastung durch Kalzium

Medizin am Abend Berlin Fazit:

Bei Herzüberlastung: Stetiger Einstrom von Kalzium schwächt das Herz

Kalziumleitende Proteine spielen entscheidende Rolle bei krankhaftem
Herzmuskelwachstum / Inaktivierung dieser Proteine schützt im Tierversuch
vor Herzschäden z.B. durch Bluthochdruck / Wissenschaftler des
Universitätsklinikums Heidelberg veröffentlichen im European Heart Journal

Wissenschaftler des Instituts für Pharmakologie am Universitätsklinikum
Heidelberg haben in Zusammenarbeit mit Zellbiologen der Universität des
Saarlandes einen entscheidenden Mechanismus bei der Entstehung chronischer
Herzschwäche entdeckt: Ist das Herz dauerhafter Überlastung z.B. durch
Bluthochdruck ausgesetzt, lassen zwei bestimmte Proteine, Bestandteile
sogenannter Ionen-Kanäle, unablässig Kalzium in die Muskelzellen
einströmen. Dies setzt krankhafte Umbauprozesse des Herzmuskels in Gang.
Werden die Proteine im Tierversuch ausgeschaltet, bleibt das Herz – ohne
dass Schlagkraft und Herzrhythmus darunter leiden – trotz gleicher
Belastung leistungsfähig und die Veränderungen fallen nur gering aus. Der
Kalzium-Signalweg könnte daher einen lohnenden Ansatzpunkt für neue
Therapien zur gezielten Vorbeugung der chronischen Herzschwäche bieten.
Die Arbeit ist in der führenden Wissenschaftszeitschrift European Heart
Journal erschienen.

Dauerhaft erhöhter Blutdruck, Erkrankungen der Herzklappen sowie
Engstellen an der Aorta bedeuten Schwerstarbeit für das Herz. Es
kompensiert diese Belastung durch übermäßiges Muskelwachstum
(Hypertrophie) und Einlagerung von Bindegewebe (Fibrosierung). Anders als
beim „Sportlerherz“, das, durch körperliches Training angeregt, ebenfalls
an Muskelmasse zulegt, ist das krankhaft vergrößerte Herz nicht
leistungsfähiger, sondern im Gegenteil zunehmend in seiner Pumpkraft
beeinträchtigt. Chronische Herzschwäche, Rhythmusstörungen oder
plötzlicher Herztod können die Folgen sein. Weitere Risikofaktoren sind
Übergewicht und Alter: Mehr als 40 Prozent der über 70-Jährigen leiden an
einer Herzmuskel¬hypertrophie. Bisher gibt es keine Therapie, die diesen
Krankheitsmechanismus, das sogenannte maladaptive kardiale Remodeling, auf molekularer Ebene stoppt.

Das Team um Prof. Dr. Marc Freichel, Direktor der Abteilung Allgemeine
Pharmakologie, untersuchte, in wie weit ein wichtiger Signalgeber des Herzens, Kalzium, in diesen Mechanismus involviert ist oder diesen sogar in Gang setzten
kann. Kalzium ist für die Herzfunktion unverzichtbar – sehr schnelle,
zyklische Änderungen des Kalziumsspiegels in den Herzzellen halten den
Herzschlag in Gang. Dazu ist das genau aufeinander abgestimmte
Zusammenspiel verschiedener Proteine, der Kalzium-Kanäle und -Transporter,
in der Zellhülle oder im Inneren der Zellen notwendig, die Kalzium
entweder in die Zelle einlassen oder es wieder hinaus transportieren. „Es
gab Hinweise, dass Kalzium auch eine Rolle bei der Anpassung der
Herzmuskelzellen an Belastung spielt – und zwar unabhängig von seiner
Funktion bei Herzschlag und Herzrhythmus“, erklärt der Pharmakologe. „Dazu
benötigt es separate Kalzium-Kanäle, die unabhängig vom Herzschlag
funktionieren.

Zwei entscheidende Kanalproteine, TRPC1 und TRPC4, haben
wir nun entdeckt.“

TRPC1 und TRPC4 gehören einer Gruppe ähnlicher Proteine an, die sich durch
die Hormone Adrenalin und Angiotensin II, die beide den Blutdruck erhöhen
und auch direkt auf den Herzmuskel wirken, aktivieren lassen. In
Zusammenarbeit mit Zellbiologen der Universität des Saarlandes um
Professor Dr. Peter Lipp überprüften sie die Funktion dieser Proteine mit
Hilfe genetisch veränderter Mäuse, die jeweils einzelne oder mehrere von
insgesamt sechs TRPC-Proteinen nicht bilden konnten.

Sie zeigten: Unter der Wirkung von Angiotensin II und Adrenalin kommt es
zu einer Steigerung eines kontinuierlichen Einstroms von Kalzium in die
Herzzellen. Bei Herzzellen von Mäusen, denen Protein TRPC1 und
gleichzeitig TRPC4 fehlten, war dieser Kalziumeinstrom und damit auch der
Kalziumspiegel in den Zellen dauerhaft deutlich vermindert. Im lebenden
Tier fiel ohne diese beiden Eiweiße trotz künstlich herbeigeführtem
Bluthochdruck oder Aortenverengung das krankhafte Muskelwachstum des
Herzens nur gering aus. „Die Mäuse litten auch unter deutlich weniger
Herzfunktionsstörungen als normale Mäuse unter chronischer Druckbelastung.
Die Tiere ohne TRPC1 und TRPC4 waren über die Versuchsdauer vor einer
Herzschwäche geschützt“ erklärt Erstautor Dr. Juan E. Camacho Londoño. Bei
Tieren, denen jeweils nur TRPC1 oder nur TRPC4 fehlte, waren diese Effekte
nicht zu beobachten.

Durch das Fehlen der beiden Kanalproteine traten keine Nebenwirkungen auf,
wie dies häufig der Fall ist, wenn einzelne Signalwege im Herzen blockiert
werden: Unter normalen Bedingungen zeigen die genetisch veränderten Mäuse
keine Auffälligkeiten; ihre Herzen funktionierten und reagierten normal.
„Aus diesem Grund eignen sich die beiden TRPC-Proteine hervorragend als
Ansatzpunkte für neue Therapien“, so Londoño. „Ein nächster Schritt ist es
nun, entsprechende Wirkstoffe zu entwickeln und zu testen, die
ausschließlich TRPC1 und TRPC4 blockieren.“ Zudem untersucht das Team,
welche weiteren Faktoren und Proteine in diesen Kalzium-Signalweg
eingebunden sind, um den Krankheitsmechanismus des krankhaften Herz-
Remodelings weiter aufzuklären.

Medizin am Abend Berlin DirektKontakt:
Prof. Dr. Marc Freichel
Direktor der Abteilung Allgemeine Pharmakologie
Pharmakologisches Institut
Universitätsklinikum Heidelberg
Tel: 06221 54-86860
E-Mail: marc.freichel@pharma.uni-heidelberg.de
Universitätsklinikum Heidelberg, Julia Bird,

Literatur:
A background Ca21 entry pathway mediated by TRPC1/TRPC4 is critical for
development of pathological cardiac remodelling: Juan E. Camacho Londoño,
Qinghai Tian, Karin Hammer, Laura Schröder, Julia Camacho Londoño, Jan C.
Reil, Tao He, Martin Oberhofer, Stefanie Mannebach, Ilka Mathar, Stephan
E. Philipp, Wiebke Tabellion, Frank Schweda, Alexander Dietrich, Lars
Kaestner, Ulrich Laufs, Lutz Birnbaumer, Veit Flockerzi, Marc Freichel and
Peter Lipp; European Heart Journal, doi:10.1093/eurheartj/ehv250,
published June 15, 2015

Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät Heidelberg
Krankenversorgung, Forschung und Lehre von internationalem Rang

Das Universitätsklinikum Heidelberg ist eines der bedeutendsten
medizinischen Zentren in Deutschland; die Medizinische Fakultät der
Universität Heidelberg zählt zu den international renommierten
biomedizinischen Forschungseinrichtungen in Europa. Gemeinsames Ziel ist
die Entwicklung innovativer Diagnostik und Therapien sowie ihre rasche
Umsetzung für den Patienten. Klinikum und Fakultät beschäftigen rund
12.600 Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter und engagieren sich in Ausbildung
und Qualifizierung. In mehr als 50 klinischen Fachabteilungen mit ca.
1.900 Betten werden jährlich rund 66.000 Patienten voll- bzw.
teilstationär und mehr als 1.000.000 mal Patienten ambulant behandelt. Das
Heidelberger Curriculum Medicinale (HeiCuMed) steht an der Spitze der
medizinischen Ausbildungsgänge in Deutschland.
Derzeit studieren ca. 3.500 angehende Ärztinnen und Ärzte in Heidelberg. www.klinikum.uni-heidelberg.de

Literatur:
A background Ca21 entry pathway mediated by TRPC1/TRPC4 is critical for
development of pathological cardiac remodelling: Juan E. Camacho Londoño,
Qinghai Tian, Karin Hammer, Laura Schröder, Julia Camacho Londoño, Jan C.
Reil, Tao He, Martin Oberhofer, Stefanie Mannebach, Ilka Mathar, Stephan
E. Philipp, Wiebke Tabellion, Frank Schweda, Alexander Dietrich, Lars
Kaestner, Ulrich Laufs, Lutz Birnbaumer, Veit Flockerzi, Marc Freichel and
Peter Lipp; European Heart Journal, doi:10.1093/eurheartj/ehv250,
published June 15, 2015

Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät Heidelberg
Krankenversorgung, Forschung und Lehre von internationalem Rang

Das Universitätsklinikum Heidelberg ist eines der bedeutendsten
medizinischen Zentren in Deutschland; die Medizinische Fakultät der
Universität Heidelberg zählt zu den international renommierten
biomedizinischen Forschungseinrichtungen in Europa. Gemeinsames Ziel ist
die Entwicklung innovativer Diagnostik und Therapien sowie ihre rasche
Umsetzung für den Patienten. Klinikum und Fakultät beschäftigen rund
12.600 Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter und engagieren sich in Ausbildung
und Qualifizierung. In mehr als 50 klinischen Fachabteilungen mit ca.
1.900 Betten werden jährlich rund 66.000 Patienten voll- bzw.
teilstationär und mehr als 1.000.000 mal Patienten ambulant behandelt. Das
Heidelberger Curriculum Medicinale (HeiCuMed) steht an der Spitze der
medizinischen Ausbildungsgänge in Deutschland. Derzeit studieren ca. 3.500
angehende Ärztinnen und Ärzte in Heidelberg. www.klinikum.uni-
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