Prof. Dr. med. Jan G. Hengstler: Vergiftungen mit Paracetamol (APAP) - Konzentrattion der Gallensäure in der Leber - Paracetamol-Überdosis

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Unterbrechung der Gallensäureaufnahme durch Leberzellen nach einer Paracetamol-Überdosis mildert Leberschädigung

Vergiftungen mit Paracetamol (APAP) sind eine häufige Ursache für Leberversagen. 

Doch noch sind nicht alle Zusammenhänge bekannt, die zu einer Leberschädigung durch APAP führen. 

Vor allem die Rolle der Gallensäuren ist unklar. 

Das Leibniz-Institut für Arbeitsforschung an der TU Dortmund (IfADo) hat daher untersucht, warum die Konzentration von Gallensäuren nach einer APAP-Vergiftung in der Leber ansteigt. 

Die neuesten Erkenntnisse haben die Forschenden im Journal of Hepatology veröffentlicht: 

• Die Gallensäuren werden durch einen Kreislauf immer wieder in die Leber geleitet, statt direkt aus der Leber zu fließen. 

• Die Unterbrechung dieses Kreislaufs verringert die Leberschädigung massiv.

Das Leberversagen auf Grund einer APAP-Vergiftung geht häufig mit einem erhöhten Gallesäurenspiegel einher. 

Mit Hilfe von Intravitalmikroskopie und speziellen Bildgebungsverfahren in Mäusen analysierte die Forschungsgruppe von Dr. Ahmed Ghallab den Gallesäuretransport deshalb genauer. 

Dabei wurde ein neuer Mechanismus entdeckt, den die Gruppe „futile bile acid cycling“ genannt hat.

Eine Überdosis APAP verletzt die Barriere zwischen Galle und Blutgefäßen. 

So gelangen Gallensäuren in das Blut und werden durch das Kreislaufsystem immer wieder zurück in die Leberzellen geleitet und fließen nicht aus der Leber ab. 

Dadurch entsteht eine hohe Gallensäurenkonzentration in den einzelnen Leberzellen, die schließlich zu ihrem Tod führt.

Entdecker Mechanismus bietet neue Therapiemöglichkeiten

Eine weitere wichtige Beobachtung war, dass die Unterbrechung des Kreislaufs der Gallensäuren in den Leberzellen, die durch APAP verursachte Leberschädigung reduziert. 

Die Verhinderung des Gallensäuretransports könnte daher eine therapeutische Option nach einer APAP-Vergiftung darstellen. 

Aktuell ist nämlich nur ein Medikament (N-Acetylcystein) für die Behandlung einer Paracetamol-Überdosis zugelassen, das nur wirksam ist, wenn es innerhalb von acht Stunden nach der Überdosis verabreicht wird.

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Originalpublikation:

A. Ghallab, R. Hassan, U. Hofmann, A. Friebel, Z. Hobloss, L. Brackhagen, B. Begher-Tibbe, M. Myllys, J. Reinders, N. Overbeck, S. Sezgin, S. Zühlke, A. Seddek, W. Murad, T. Brecklinghaus, F. Kappenberg, J. Rahnenführer, D. González, C. Goldring, I. Copple, R. Marchan, T. Longerich, M. Vucur, T. Luedde, S. Urban, A. Canbay, T. Schreiter, M. Trauner, J. Akakpo, M. Olyaee, S. Curry, J. Sowa, H. Jaeschke, S. Hoehme, J. Hengstler: Interruption of bile acid uptake by hepatocytes after acetaminophen overdose ameliorates hepatotoxicity, J. Hepatol, 2022, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2022.01.020

Untersucher-CAVE: Steroid - Diabetes wg. Kortison

Medizin am Abend Berlin Fazit: Helmholtz-Wissenschaftler klären Ursache für Nebenwirkungen bei Kortison-Präparaten

• Bei Patienten, die langfristig mit entzündungshemmenden Steroiden behandelt werden, können sich Nebenwirkungen im Stoffwechsel bemerkbar machen. 

Forscherinnen und Forscher am Helmholtz Zentrum München und der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU), Mitglieder im Deutschen Zentrum für Diabetesforschung (DZD), konnten nun einen Mechanismus aufklären, der zu diesem sogenannten Steroid-Diabetes führt. 
Die Ergebnisse sind in ‚Nature Communications‘ nachzulesen. 


 Die Gabe von Kortison kann über den Transkriptionsfaktor E47 unter anderem zu einer Fettleber (hier gezeigt) führen. © Helmholtz Zentrum München

• „Glukokortikoide wie Kortison werden seit vielen Jahrzehnten für die Behandlung von Entzündungskrankheiten wie Asthma oder Rheuma eingesetzt und sind das meistverschriebene Präparat zur entzündungshemmenden Behandlung“, erklärt Prof. Dr. Henriette Uhlenhaut, Gruppenleiterin am Institut für Diabetes und Adipositas des Helmholtz Zentrums München (IDO) sowie am Genzentrum der LMU. 

„Aber auch bei Autoimmunerkrankungen, Organtransplantationen oder Krebs kommen sie zur Anwendung.

Schätzungen zufolge werden in der westlichen Welt zwischen ein und drei Prozent der Menschen damit behandelt, was in Deutschland zurzeit über einer Million Menschen entsprechen würde.“

Allerdings wird ihr vielseitiger Einsatz durch verschiedene Nebeneffekte beschränkt, die bei der Therapie auftreten können.

Dazu gehören unter anderem unerwünschte Einflüsse auf den Stoffwechsel.* 

• Denn nachdem die Glukokortikoide an ihren Rezeptor in den Körperzellen gebunden haben, beginnt dieser damit, zahlreiche Gene ein- und auszuschalten. 

„Dazu zählen auch verschiedene Stoffwechselgene, was in der Konsequenz zum sogenannten Steroid-Diabetes führen kann“, so Henriette Uhlenhaut.

In der aktuellen Studie untersuchte ihr Team gemeinsam mit Kollegen vom Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in Berlin, dem Salk Institute in San Diego und der Universität Freiburg nach den genauen Mechanismen, die nach der Bindung der Steroide an den Rezeptor ablaufen.

„Dabei fiel uns vor allem der Transkriptionsfaktor E47 auf, der gemeinsam mit dem Glukokortikoid-Rezeptor für die veränderten Genaktivitäten speziell in Leberzellen sorgt“, erklärt Charlotte Hemmer, Doktorandin am IDO und Erstautorin der aktuellen Arbeit. „Diesen Zusammenhang konnten wir durch genomweite Analysen und genetische Experimente herausarbeiten.“

Um ihre Erkenntnisse zu erhärten, untersuchten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler die Zusammenhänge auch in einem präklinischen Modell. 

 „Tatsächlich führte hier das Fehlen von E47 zu einem Schutz vor den negativen Effekten der Glukokortikoide, während die Steroidgabe bei intaktem E47 mit Stoffwechselveränderungen wie Überzucker, erhöhten Blutfetten oder einer Fettleber verbunden war“, so Charlotte Hemmer. 





 Charlotte Hemmer und Prof. Dr. Henriette Uhlenhaut © Helmholtz Zentrum München

Da die Komponenten des neu gefundenen Mechanismus auch beim Menschen existieren, möchten Uhlenhaut und ihr Team gemeinsam mit klinischen Kooperationspartnern künftig herausfinden, ob sich die Ergebnisse dort bestätigen.

„In diesem Fall könnten sich neue therapeutisches Eingriffsmöglichkeiten anbieten, um den Nebenwirkungen einer Steroid-Therapie durch sicherere Immunsuppressiva entgegenzuwirken“, hofft Henriette Uhlenhaut mit Blick auf die Zukunft.

Weitere Informationen

* Glukokortikoide zählen zu den Kortikosteroiden, einer Klasse von Steroidhormonen aus der Nebennierenrinde. Ihr Name leitet sich von ihrer Funktion im Zuckerstoffwechsel ab, wo sie die Umwandlung von Eiweiß (Protein) in Glukose und Glykogen fördern.

** Transkriptionsfaktoren sind Proteine, die dafür sorgen, dass bestimmte Gene abgelesen werden oder eben nicht. Dafür beeinflussen (fördern oder behindern) sie in der Regel die Bindung der RNA-Polymerase an die DNA-Sequenz, die für das entsprechende Gen kodiert.

Hintergrund:
Das aktuelle Projekt wurde durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) gefördert. Für ihre Arbeiten zu den regulatorischen Prozessen am Glukokortikoid-Rezeptor erhielt Henriette Uhlenhaut 2014 zudem einen Starting Grant des Europäischen Forschungsrats (European Research Council, ERC).

Das Helmholtz Zentrum München verfolgt als Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt das Ziel, personalisierte Medizin für die Diagnose, Therapie und Prävention weit verbreiteter Volkskrankheiten wie Diabetes mellitus, Allergien und Lungenerkrankungen zu entwickeln. Dafür untersucht es das Zusammenwirken von Genetik, Umweltfaktoren und Lebensstil. Der Hauptsitz des Zentrums liegt in Neuherberg im Norden Münchens. Das Helmholtz Zentrum München beschäftigt rund 2.300 Mitarbeiter und ist Mitglied der Helmholtz-Gemeinschaft, der 18 naturwissenschaftlich-technische und medizinisch-biologische Forschungszentren mit rund 37.000 Beschäftigten angehören. www.helmholtz-muenchen.de

Die LMU ist eine der führenden Universitäten in Europa mit einer über 500-jährigen Tradition. Sie bietet ein breites Spektrum aller Wissensgebiete – die ideale Basis für hervorragende Forschung und ein anspruchsvolles Lehrangebot. Es reicht von den Geistes- und Kultur- über Rechts-, Wirtschafts- und Sozialwissenschaften bis hin zur Medizin und den Naturwissenschaften. 15 Prozent der 50.000 Studierenden kommen aus dem Ausland – aus insgesamt 130 Nationen. Das Know-how und die Kreativität der Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler bilden die Grundlage für die herausragende Forschungsbilanz der Universität. Der Erfolg der LMU in der Exzellenzinitiative, einem deutschlandweiten Wettbewerb zur Stärkung der universitären Spitzenforschung, dokumentiert eindrucksvoll die Forschungsstärke der Münchener Universität. www.lmu.de

Das Deutsche Zentrum für Diabetesforschung e.V. ist eines der sechs Deutschen Zentren der Gesundheitsforschung. Es bündelt Experten auf dem Gebiet der Diabetesforschung und verzahnt Grundlagenforschung, Epidemiologie und klinische Anwendung. Ziel des DZD ist es, über einen neuartigen, integrativen Forschungsansatz einen wesentlichen Beitrag zur erfolgreichen, maßgeschneiderten Prävention, Diagnose und Therapie des Diabetes mellitus zu leisten. Mitglieder des Verbunds sind das Helmholtz Zentrum München – Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt, das Deutsche Diabetes-Zentrum DDZ in Düsseldorf, das Deutsche Institut für Ernährungsforschung DIfE in Potsdam-Rehbrücke, das Institut für Diabetesforschung und Metabolische Erkrankungen des Helmholtz Zentrum München an der Eberhard-Karls-Universität Tübingen und das Paul-Langerhans-Institut Dresden des Helmholtz Zentrum München am Universitätsklinikum Carl Gustav Carus der TU Dresden, assoziierte Partner an den Universitäten in Heidelberg, Köln, Leipzig, Lübeck und München sowie weitere Projektpartner. www.dzd-ev.de

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Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH), Ingolstädter Landstr. 1, 85764 Neuherberg - Tel. +49 89 3187 2238 -

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Prof. Dr. Henriette Uhlenhaut, Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH), Institut für Diabetes und Krebs, Ingolstädter Landstr. 1, 85764 Neuherberg - Tel. +49 89 3187 2052 - E-Mail: henriette.uhlenhaut@helmholtz-muenchen.de

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Originalpublikation:

Hemmer, MC et al. (2019): E47 modulates hepatic glucocorticoid action. Nature Communications, DOI: 10.1038/s41467-018-08196-5

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Die Fetteinlagerung in der Leber: CAVE: Golgi-Apparat

Medizin am Abend Berlin Fazit: Unordnung in der Leber

Eine dauerhaft erhöhte Kalorienzufuhr führt zur Einlagerung von Fetttröpfchen in der Leber. 

Diese sogenannte Fettleber kann das Organ nachhaltig schädigen. 

Forscher am Max-Planck-Institut für Biochemie (MPIB) in Martinsried bei München haben jetzt die Auswirkungen der Krankheit auf die Leberproteine untersucht. 

Sie wiesen nach, dass die Lokalisierung und Aktivität zahlreicher Proteine in der Zelle bei der Fettleber verändert sind. 

Die Studie, die in der Fachzeitschrift Developmental Cell erschien, zeigt den Effekt der Fetteinlagerung auf grundlegende zellbiologische Prozesse der Leber. 

 
 Die Einlagerung von Fett in Leberzellen beeinflusst deren Biologie grundlegend. Mittels Massenspektrometrie haben MPIB-Forscher die veränderte Lokalisierung zahlloser Proteine verfolgt. © Natalie Krahmer, Max-Planck-Institut für Biochemie
 
Die kalorien- und fettreiche Ernährung in vielen Weltregionen, inklusive Europa und Nordamerika, kann zu vielfältigen gesundheitlichen Problemen führen.

Durch das häufig entstehende Übergewicht wird das Herz-Kreislauf-System stark belastet, aber auch die Leber kann in Folge dieser Ernährung geschädigt werden.

Es wird geschätzt, dass ungefähr 30 Prozent der Bevölkerung von einer sogenannten Fettleber betroffen sind.

Dies bezeichnet eine zunächst reversible Einlagerung von Fetttröpfchen in die Leberzellen. Langfristig kann die Fetteinlagerung zu einer Entzündung und irreversiblen Schäden der Leber führen. Die Auswirkungen der Fetttröpfchen auf die Biologie der Leberzellen wurde jetzt von Forschern der Abteilung „Proteomics und Signaltransduktion“ von Matthias Mann am MPIB in Martinsried näher untersucht. Die Studie entstand in Zusammenarbeit mit der Gruppe von Ralf Jungmann am MPIB sowie mit Wissenschaftlern vom Helmholtz-Zentrum München und der Universität Harvard, USA.

Unordnung in der Proteinverteilung
Die Leber ist eines der vielseitigsten Organe des Menschen. Neben der Entgiftung des Bluts nimmt sie eine zentrale Rolle im Stoffwechsel von Zuckern, Eiweißen und Fetten ein.

Die Nahrungsbestandteile können vorübergehend in Leberzellen gespeichert werden.

Leberzellen, wie auch die meisten anderen Zellen von hoch entwickelten Lebewesen, besitzen verschiedene Organellen.

Dies sind funktionell und strukturell abgegrenzte Bereiche innerhalb der Zellen. Die Forscher nutzen moderne Methoden der Massenspektrometrie, um die Gesamtheit der Proteine, das Proteom, der Zellorganellen zu bestimmen. Die Massenspektrometrie ist eine Art molekulare Waage, mit der Proteine identifiziert werden.

Die Forscher untersuchten die Proteinzusammensetzung der Organellen aus Leberproben von normal und kalorienreich ernährten Mäusen. Ähnlich wie bei Menschen führt eine erhöhte Kalorienzufuhr bei Mäusen zu einer Verfettung der Leber. 

„Bei 20 Prozent der Proteine konnten wir zeigen, dass sie durch die Fettleber in anderen Organellen vorkamen als bei gesunden Organen.

Die Fetttröpfchen in den Zellen binden an ihrer Oberfläche hunderte verschiedene Proteine.

 Diese werden dadurch von anderen Prozessen und Organellen abgezogen“, erklärt Natalie Krahmer, Postdoktorandin am MPIB und Erstautorin der Studie.

Sie ergänzt: „Die entstehende Unordnung zeigt, dass es nicht nur wichtig ist, ob und in welcher Menge Proteine in Zellen vorkommen, sondern auch wo.“ An den Fetttröpfchen fanden die Forscher zudem Proteine, deren Funktion noch gänzlich unbekannt ist.

Anstoß für einen Teufelskreis

Besonders stark betroffen von den Ortsänderungen waren die Proteine des Golgi-Apparats.

Der Golgi-Apparat ist ein Zellorganell, das für die Bildung von Transportbläschen in der Zelle verantwortlich ist. „Wir konnten einen Teufelskreis beobachten: Durch die hohe Zahl der Fetttröpfchen ist die Struktur des Golgi-Apparats verändert und die Aktivität in den Leberzellen reduziert.

• Da der Golgi-Apparat aber für das Ausscheiden von Fett aus der Zelle notwendig ist, was der Zellverfettung entgegenwirkt, schreitet der Prozess daher umso schneller fort. 
• Daher könnte die Wiederherstellung der Golgi-Struktur ein Therapieziel sein, um die Leberverfettung auszubremsen“, so Krahmer.

Zusätzlich untersuchten die Forscher das Auftreten von molekularen Proteinschaltern, sogenannten Phosphorylierungen, mithilfe der am MPIB entwickelten Methode EasyPhos. Durch Phosphorylierungen kann die Aktivität von Proteinen geändert werden. Viele der Proteine, deren Lokalisierung in der Fettleber verändert war, hatten auch Veränderungen der Phosphorylierung. „Aus den Ergebnissen können wir jedoch nicht schließen, ob dies Folge oder Ursache der veränderten Lokalisierung ist“, erläutert Krahmer.

MPIB-Direktor Matthias Mann fasst die aktuellen Forschungsergebnisse zusammen:

„Momentan gibt es – abgesehen von Ernährungsveränderungen – keine Therapieoptionen für die Fettleber.

Die zellbiologischen Auswirkungen waren aber auch noch weitgehend unverstanden. Durch unsere Ergebnisse können hoffentlich Therapieziele identifiziert werden, mit denen sich das Fortschreiten der Leberverfettung aufhalten lässt.“ Anknüpfungspunkte für weitere Forschung gäbe es mit der Beeinflussung des Golgi-Apparats, den unbekannten Proteinen an den Fetteinlagerungen und der veränderten Phosphorylierung jedenfalls genug. [CW]

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Über Matthias Mann
Matthias Mann studierte Physik an der Georg-August-Universität Göttingen und promovierte an der Yale University, New Haven, USA. In seiner Abteilung „Proteomik und Signaltransduktion“ am Max-Planck-Institut für Biochemie wird das Proteom, d. h. die Gesamtheit aller Proteine eines Organismus, anhand massenspektrometrischer Verfahren untersucht. Zusätzlich leitet Prof. Mann eine Abteilung für Proteomics an der Universität Kopenhagen. Er erhielt zahlreiche Auszeichnungen für seine Forschung, unter anderem den Louis-Jeantet-Preis für Medizin, den Körber-Preis für die europäische Wissenschaft und den Gottfried-Wilhelm-Leibniz-Preis. Mit über 200.000 Zitationen ist Matthias Mann der meistzitierte Wissenschaftler in Deutschland.

Über das Max-Planck-Institut für Biochemie
Das Max-Planck-Institut für Biochemie (MPIB) in Martinsried bei München zählt zu den führenden internationalen Forschungseinrichtungen auf den Gebieten der Biochemie, Zell- und Strukturbiologie sowie der biomedizinischen Forschung und ist mit rund 35 wissenschaftlichen Abteilungen und Forschungsgruppen und ungefähr 800 Mitarbeitern eines der größten Institute der Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Das MPIB befindet sich auf dem Life-Science-Campus Martinsried in direkter Nachbarschaft zu dem Max-Planck-Institut für Neurobiologie, Instituten der Ludwig-Maximilians-Universität München und dem Innovations- und Gründerzentrum Biotechnologie (IZB). http://biochem.mpg.de

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Prof. Dr. Matthias Mann
Proteomics und Signaltransduktion
Max-Planck-Institut für Biochemie
Am Klopferspitz 18
82152 Martinsried
Deutschland
E-mail: mmann@biochem.mpg.de
hhttp://www.biochem.mpg.de/mann

Dr. Christiane Menzfeld Max-Planck-Institut für Biochemie


Am Klopferspitz 18a
82152 Martinsried
Deutschland
Bayern

Telefon: +49(89)85782824
E-Mail-Adresse: menzfeld@biochem.mpg.de

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Originalpublikation:

N. Krahmer, B. Nafaji, F. Schueder, F. Quagliarini, M. Steger, S. Seitz, R. Kasper, F. Salinas, J. Cox, N.H. Uhlenhaut, T.C. Walther, R. Jungmann, A. Zeigerer, G.H.H. Borner, M. Mann: Organellar proteomics and phospho-proteomics reveal subcellular reorganization in diet-induced hepatic steatosis, Developmental Cell, Oktober 2018
DOI: 10.1016/j.devcel.2018.09.017,

Einladung zur Metformin-Studie: Behandlung von Herzschwäche: Gestörten Energiestoffwechel

Medizin am Abend Berlin Fazit: DZHK-Studie: Mehr Energie für schwache Herzen

Ein neues Konzept für die Behandlung der Herzschwäche untersuchen Wissenschaftler der Charité – Universitätsmedizin Berlin in einer Studie des Deutschen Zentrums für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK). 

• Sie wollen den bei Herzschwäche-Patienten gestörten Energiestoffwechsel behandeln und damit die Leistungsfähigkeit des Herzens verbessern. 

 Studienleiter Professor Dr. Dr. Wolfram Döhner Foto: privat
 

• Rund 70 Prozent der Patienten mit einer Herzschwäche haben eine Insulinresistenz. 

Das Hormon Insulin sorgt im Körper dafür, dass Zucker aus dem Blut in die Zellen gelangt, vor allem in die Muskel-, Fett- und Leberzellen. 

• Sind Zellen insulinresistent, ist ihr Energiestoffwechsel gestört. 

• Zucker, aber auch Fette, werden nicht mehr gut aufgenommen und genutzt. 

Davon sind auch die Herzmuskelzellen betroffen. „Mit unserer Studie wollen wir überprüfen, ob über einen verbesserten Energiestoffwechsel die Effizienz des Herzens bei Herzschwäche-Patienten wieder gesteigert werden kann“, sagt Studienleiter und DZHK-Wissenschaftler Professor Dr. Dr. Wolfram Döhner von der Charité – Universitätsmedizin Berlin. Dafür erhalten die Herzschwäche-Patienten 24 Wochen lang den Arzneistoff Metformin. Es verbessert die Insulinsensitivität der Zellen und somit auch ihre Fähigkeit, Zucker aufzunehmen und daraus Energie zu gewinnen.

Zurzeit wird die Insulinresistenz bei Herzschwäche-Patienten nicht behandelt. 

Häufig wird sie auch nicht erkannt, da sie bei Routineuntersuchungen nicht auffällt.

• Aus einer Insulinresistenz kann sich, oft erst Jahre später, ein Diabetes mellitus Typ 2 entwickeln, die Zuckerkrankheit. 
• Sie kommt bei Herzschwäche-Patienten mit bis zu 40 Prozent deutlich häufiger vor als in der übrigen Bevölkerung und verschlechtert die Prognose zusätzlich.

Teufelskreis durchbrechen


„In der Studie METRIS-HF-DZHK18 versuchen wir, den Teufelskreis der sich stetig verschlimmernden Herzschwäche an einer anderen Stelle zu durchbrechen als die bisherigen Therapien“, erläutert Döhner.

Bei einer Herzschwäche kann das Herz den Körper nicht mehr mit ausreichend Blut versorgen. 

Um die schlechte Versorgung zu kompensieren, erhält das Herz aus dem Körper ständig Signale, dass es schneller pumpen muss. Das ohnehin geschwächte Herz wird dadurch zusätzlich strapaziert und seine Muskelzellen weiter geschädigt.

Genau hier setzen die bisherigen Therapien an: 

• ACE-Hemmer und Betablocker durchbrechen diese Signalkette der neuroendokrinen (Stress-) Faktoren und lassen das Herz genauso schnell schlagen wie bisher. 
• Der Körper gewöhnt sich dann mit der Zeit daran, dass weniger Blut zur Verfügung steht. 
• Auch Diuretika, die Herzschwäche-Patienten erhalten, entlasten das Herz, allerdings indem sie das Blutvolumen reduzieren.

Mit Metformin greifen die Forscher hingegen einen Schritt vor der geschwächten Pumpfunktion direkt den Energiestoffwechsel der Herzmuskelzellen an. 

„Wir verbessern damit den Energiestoffwechsel der Herzmuskelzellen und hoffen, dass mit der gestiegenen Energieversorgung auch wieder die Kraft der Zellen sich zu kontrahieren und zu pumpen zunimmt“, erklärt Döhner. Der Körper würde dann wieder mehr Blut erhalten und die negativen Rückmeldungen ans Herz, die alles weiter verschlimmern, würden nachlassen. Grundsätzlich ist das Konzept des Energiedefizits des Herzmuskels bei Herzschwäche nicht neu.

Mit der Behandlung der Insulinresistenz wird hier aber erstmals ein Mechanismus zur Verbesserung der Energieeffizienz der Muskelzellen mit einem gut etablierten Arzneistoff untersucht.

Gute Ergebnisse bei Herzschwäche-Patienten mit Diabetes Typ 2
Grundlage für den Studienansatz sind Beobachtungen zur Gabe von Metformin bei Patienten mit Herzschwäche und Diabetes mellitus Typ 2. Mit Metformin starben 13 Prozent weniger Patienten, außerdem sanken auch die Krankenhausaufenthalte. Allerdings gib es noch keine kontrollierten klinischen Studien, die diese Ergebnisse belegen. Ebenso gibt es nur sehr wenige Daten, die die zugrunde liegenden Mechanismen der positiven Metformin-Wirkung genauer untersuchen.

Deshalb überprüfen die Wissenschaftler in der METRIS-HF-DZHK18-Studie die Wirkung von Metformin auf mehreren Ebenen: Zum einen messen sie im Magnetresonanztomographen (MRT), ob der Herzmuskel wieder stärker kontrahieren und damit besser pumpen kann. Auch verschiedene Stoffwechselaspekte werden mit der MRT-Untersuchung erfasst. „Aber wir schauen uns auch die systemischen Effekte an, also wie sich Metformin auf die Muskulatur insgesamt auswirkt, ebenso auf den Fett- und Zuckerstoffwechsel“, sagt Döhner.

Außerdem betrachten die Wissenschaftler die Leistungsfähigkeit der Patienten, zum Beispiel mit dem 6-Minuten-Gehtest, körperlichen Untersuchungen und beurteilen die Lebensqualität.

Sollte sich zeigen, dass Metformin tatsächlich die Funktionsfähigkeit des Herzens und damit die Beschwerden bei Herzschwäche-Patienten verbessert, dann wird sich daran eine weitere größere klinische Studie anschließen. „Wenn die Hypothesen der Studie bestätigt werden, können wir damit eine ganz neue Therapiemöglichkeit für die Behandlung der Herzschwäche entwickeln“, so Döhner.

Ab Herbst werden Patienten gesucht

Geplanter Start der METRIS-HF-DZHK18-Studie ist Herbst 2018. 

Gesucht werden zunächst Patienten mit einer chronischen Herzschwäche, die medikamentös bereits gut eingestellt sind. 

Drei Standorte der Charité – Universitätsmedizin Berlin beteiligen sich an der Studie: 
Campus Mitte, Campus Benjamin-Franklin und Campus Virchow-Klinikum. 

Interessierte Patienten können sich telefonisch unter 030 450 560 414 melden.

Studientitel: Effect of Metformin in insulin resistant patients with heart failure with reduced ejection fraction (METRIS-HF-DZHK18)


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Studienleiter: Professor Dr. Dr. Wolfram Döhner, Centrum für Schlaganfallforschung Berlin und Klinik für Kardiologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin, wolfram.doehner@charite.de

Christine Vollgraf, Deutsches Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK),
Tel.: 030 3465 529 02, presse@dzhk.de

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Hämoglobin und die Gelbsucht

Medizin am Abend Berlin Fazit: Giftige Mitspieler der Gelbsucht identifiziert

Wissenschaftler des Universitätsklinikums und der Friedrich-Schiller-Universität Jena konnten gemeinsam mit Partnern aus Wien und Groningen nachweisen, dass Oxidationsprodukte des Blutfarbstoffes Hämoglobin eine wichtige Rolle bei der Gelbsucht spielen. 

Wie jetzt im Journal of Hepatology veröffentlicht, identifizierten sie mit den Stoffen Z-BOX A und Z-BOXB zwei Abbauprodukte, die bei Gelbsucht vermehrt gebildet werden und die Leberfunktion stark beeinträchtigen. 


Im Gegensatz zu gesundem Lebergewebe werden bei Gelbsucht Z-BOX A und Z-BOX B vermehrt gebildet und angereichert. Das beeinflusst die Gestalt der Leberzellen und stört die Organfunktion massiv.
Quelle: Raphael Seidel 

• Der Stoff verleiht unserem Blut sein tiefrote Farbe: 

• Das eisenhaltige Molekül Häm bildet in Verbindung mit Eiweißen in den roten Blutkörperchen Hämoglobin, das für den Sauerstofftransport im Körper eine zentrale Rolle spielt. 

Beim Abbau roter Blutkörperchen fallen im gesunden Körper große Mengen an Häm an, die nicht recycelt werden können. 

• Weil das freigesetzte Häm giftig ist, wird es über Biliverdin als Zwischenstufe zu Bilirubin abgebaut und schließlich unter hohem Energieaufwand über die Galle ausgeschieden. 

• Gelingt das dem Körper nicht in ausreichendem Maß, so sorgt das Bilirubin für die gelbliche Färbung der Augen und der Haut, die der Gelbsucht ihren Namen geben.

Die Gelbsucht ist also weniger eine eigenständige Krankheit denn ein Zeichen, dass dieser Abbau- und Ausscheidungsprozess wegen einer Erkrankung des Blutes, der Leber oder der Galle gestört ist. 

„Lange Zeit galten die erhöhten Konzentrationen an Bilirubin auch als Ursache für verschiedene Komplikationen der Gelbsucht, vor allem Schädigungen im zentralen Nervensystem.

Wir vermuten, dass auch weitere Hämabbauprodukte für einen Teil dieser Effekte verantwortlich sind“, so Prof. Dr. Michael Bauer. Der Anästhesist am Universitätsklinikum Jena erforscht diese Abbauprodukte und deren Rolle im Leberstoffwechsel im Rahmen einer von der DFG geförderten Forschergruppe in Jena.

Oxidationsprodukte Z-BOX A und Z-BOX B spielen wichtige Rolle bei der Gelbsucht

In den Blickwinkel der Jenaer Forscher gerieten dabei Z-BOX A und Z-BOX B, zwei niedermolekulare Verbindungen, die durch die Reaktion von Häm oder Bilirubin mit reaktiven Sauerstoffspezies entstehen. In einer jetzt im Journal of Hepatology veröffentlichten Arbeit untersuchen die Wissenschaftler des Universitätsklinikums und der Friedrich-Schiller-Universität Jena gemeinsam mit Partnern aus Wien und Groningen die Rolle dieser Verbindungen bei der Gelbsucht.

Die Forscher zeigten, dass Z-BOX A und Z-BOX B bereits im Blut gesunder Menschen vorhanden sind, bei gestörtem Bilirubinstoffwechsel oder Patienten mit Leberversagen steigt ihre Konzentration auf das Zwanzigfache an. 

Weil zur Entgiftung eine weitere Akkumulation in der Leber stattfindet, können die untersuchten Abbauprodukte negative Folgen für die Leberfunktion haben. „Obwohl sich die Struktur der beiden Hämabbauprodukte nur in der Position von zwei Seitenketten unterscheidet, haben beide Verbindungen unterschiedliche körpereigene Interaktionspartner und Folgeeffekte auf die Leberzellen“, betont der Chemiker Raphael Seidel, Erstautor der Arbeit. In Zellkulturexperimenten konnten die Jenaer Wissenschaftler nachweisen, dass Z-BOX A die Morphologie von Leberzellen beeinträchtigt und stärker mit dem intrazellulären Reduktionsmittel Glutathion reagiert als Z-BOX B.

Unterschiede der Oxidationsprodukte belegen ausgeklügelte Bau- und Funktionszusammenhänge

Mit Hilfe eines hochsensitiven Analyseverfahrens gelang es den Forschern im Tiermodell aufzudecken, dass der Körper Z-BOX A bei Entgiftung über die Galle bevorzugt, während Z-BOX B auf noch ungeklärte Weise aus dem Blut eliminiert wird. 

Michael Bauer:

„Die derart unterschiedlichen Auswirkungen der beiden Hämabbauprodukte beweisen fein abgestimmte Struktur-Wirkungs-Beziehungen mit den zellulären Strukturen auf molekularer Ebene, wie etwa Transportproteinen oder Rezeptoren.“

Mit ihren Forschungsergebnissen öffnen die Jenaer Wissenschaftler eine neue Sicht auf grundlegende Zusammenhänge des Häm-Bilirubinstoffwechsels.

Originalliteratur:
Seidel RA, et al. Impact of higher-order heme degradation products on hepatic function and hemodynamics. Journal of Hepatology. 2017 Apr 12. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.037

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Prof. Dr. Michael Bauer
Zentrum für Sepsis und Sepsisfolgen und Klinik für Anästhesiologie und Intensivtherapie, Universitätsklinikum Jena

Bachstraße 18

07743 Jena
Deutschland
Thüringen

E-Mail: Michael.Bauer[at]med.uni-jena.de
Tel.: 03641 9 323101
 

Die Fettsäuren im Blut

Medizin am Abend Belin Fazit: Fettsäuren im Blut geben Auskunft über die Höhe des Ballaststoffverzehrs

Um die Ballaststoffaufnahme von Personen abzuschätzen, waren Forscher bislang auf die Selbstauskünfte der Studienteilnehmer zu ihren Ernährungsgewohnheiten angewiesen. 

Nun haben Wissenschaftler des Deutschen Instituts für Ernährungsforschung (DIfE) eine neue Möglichkeit gefunden, wie man die individuelle Aufnahme von Ballaststoffen anhand der Blutwerte bestimmter Fettsäuren objektiv bewerten und mengenmäßig einordnen kann. 

Die Entdeckung könnte künftig dazu beitragen, die Aussagekraft von Ernährungsstudien zu verbessern sowie individuelle Ernährungsempfehlungen zu präzisieren. 
 
Das Forscherteam um Karolin Weitkunat, Sara Schumann und Susanne Klaus veröffentlichte nun die Ergebnisse in der Fachzeitschrift The American Journal of Clinical Nutrition (Weitkunat et al. 2017; doi:10.3945/ajcn.117.152702).



 (v.l.n.r.) Karolin Weitkunat, Prof. Dr. Susanne Klaus, Dr. Sara Schumann DIfE

Was war bekannt?
 
Die Ergebnisse vieler Langzeit-Beobachtungsstudien lassen annehmen, dass Menschen ihr Typ-2-Diabetes-Risiko verringern, wenn sie ausreichend Ballaststoffe verzehren. 

Jedoch erreichen nur wenige Menschen die von der Deutschen Gesellschaft für Ernährung empfohlene Aufnahmemenge von 30 g pro Tag. Weiterhin weisen Studien darauf hin, dass Menschen, die in ihrem Blut hohe Spiegel der C15- und C17-Fettsäuren besitzen, ebenfalls ein vermindertes Diabetes-Risiko haben. 

• Bislang gingen Wissenschaftler davon aus, dass der Mensch diese Fettsäuren nicht selbst bilden kann und mit der Nahrung, zum Beispiel aus Milchprodukten, aufnehmen muss.

Untersuchungen an Tieren lassen jedoch vermuten, dass zumindest die Leberzellen von Nagern die Fähigkeit besitzen, aus einer Vorstufe (Propionat) C15- und C17-Fettsäuren zu bilden und diese ins Blut abzugeben. Propionat ist das Salz einer kurzkettigen Fettsäure, die beim mikrobiellen Abbau löslicher Ballaststoffe im Darm entsteht.

Was haben die Wissenschaftler untersucht?
Zusammengenommen brachten all diese Informationen die DIfE-Wissenschaftler auf die Idee, dass auch beim Menschen ein direkter Zusammenhang zwischen dem Ballaststoffverzehr, den Fettsäurespiegeln im Blut und dem Diabetes-Risiko bestehen könnte. Da ein Nachweis für die menschliche körpereigene Synthese von C15- und C17 Fettsäuren bislang jedoch noch fehlte, führten die Forscher eine Ernährungsstudie mit insgesamt 16 gesunden weiblichen und männlichen Studienteilnehmern durch. Für jeweils sieben Tage erhielten die zehn Frauen und sechs Männer im Wechsel zusätzlich zu ihrer normalen Kost täglich entweder 30 g Zellulose, 30 g Inulin oder 6 g Propionat, wobei die Forscher die Fettsäurespiegel der Teilnehmer vor und nach jeder Supplementierung bestimmten.

Während Zellulose zur Gruppe der unlöslichen Ballaststoffe zählt, die nicht zur mikrobiellen Propionatbildung im Darm beiträgt, gehört Inulin zu den löslichen Ballaststoffen. Zusätzlich zu der Ernährungsstudie führten die Forscher Zellkulturexperimente durch, um den Propionatstoffwechsel in menschlichen Leberzellen genauer zu analysieren.

Zu welchem Ergebnis kommen die Forscher?
Wie die Forscher beobachteten, hatte der Zelluloseverzehr keinen Einfluss auf die Blutspiegel der C15- und C17-Fettsäuren. Dagegen stiegen die Spiegel der C15-Fettsäure nach dem Verzehr von Inulin um 17 Prozent bzw. nach der Aufnahme von Propionat um 13 Prozent an. Die Blutwerte der C17-Fettsäure erhöhten sich parallel um durchschnittlich 11 bzw. 13 Prozent. Auch in den Zellkulturexperimenten stimulierte die Zugabe von Propionat ins Nährmedium die Produktion der beiden Fettsäuren in den Leberzellen.

„Zusammengefasst geben unsere Ergebnisse einen neuen Einblick in die Stoffwechselmechanismen, die mit dem Verzehr von Ballaststoffen in Zusammenhang stehen. Wir konnten somit erstmals zeigen, dass auch der Mensch in der Lage ist, C15- und C17-Fettsäuren aus der Vorstufe Propionat zu bilden. Darüber hinaus verschiebt sich die Fettsäuresynthese umso mehr in Richtung der beiden Fettsäuren, je mehr Propionat in die Leberzellen gelangt“ sagt Karolin Weitkunat, die sich mit Sara Schumann die Erstautorschaft teilt. „Dabei ist der mikrobielle Abbau löslicher Ballaststoffe im Darm für die in der Leber zur Verfügung stehende Propionatmenge ganz entscheidend“, so die Wissenschaftlerin weiter. „Verschiedene Studien weisen darauf hin, dass Propionat die Insulinempfindlichkeit der Körperzellen verbessert.

• Daher spricht vieles dafür, dass ein kausaler, biologischer Zusammenhang zwischen einer erhöhten Aufnahme löslicher Ballaststoffe, erhöhten Blutwerten der C15- und C17- Fettsäuren sowie einem verminderten Typ-2-Diabetes-Risiko besteht“, ergänzt Sara Schumann.

Wie lassen sich die neuen Erkenntnisse nutzen?
„Unsere Untersuchungsergebnisse untermauern damit die Resultate von Beobachtungsstudien. Zudem legen sie nahe, die Blutwerte der C15- und C17-Fettsäuren künftig als Biomarker zu nutzen, um den Verzehr löslicher Ballaststoffe erstmals unabhängig von oftmals fehlerbehafteten Selbstauskünften der Studienteilnehmer mengenmäßig zu bestimmen. Dies könnte dabei helfen, die Aussagekraft künftiger Ernährungsstudien zu erhöhen und somit auch zu einer größeren Akzeptanz ihrer Ergebnisse beitragen“, sagt Susanne Klaus, die am DIfE die Abteilung Physiologie des Energiestoffwechsels leitet. Nicht zuletzt hoffen die Wissenschaftler durch ihre Forschungsergebnisse auch das Bewusstsein für eine ausreichende Ballaststoffaufnahme zu erhöhen, denn besonders in den westlichen Industrienationen ernähren sich die Menschen immer noch zu ballaststoffarm. 

Eine ausreichende Ballaststoffzufuhr könnte wesentlich dazu beitragen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Typ-2-Diabetes, aber auch Darmkrebs vorzubeugen.

Originalstudie: Weitkunat, K., Schumann, S., Nickel, D., Hornemann, S., Petzke, K. J., Schulze, M. B., Pfeiffer, A. F. H., Klaus, S.: Odd-chain fatty acids as a biomarker for dietary fiber intake: a novel pathway for endogenous production from propionate. Am. J. Clin. Nutr. 2017 Apr 19. pii: ajcn152702. doi: 10.3945/ajcn.117.152702. [Epub ahead of print].


Hintergrundinformation:

Ballaststoffe kommen ausschließlich in pflanzlichen Lebensmitteln vor. 

• Dabei handelt es sich um verschiedene Kohlenhydrate (inkl. Lignin), die der enzymatischen Verdauung im Dünndarm entgehen und im Dickdarm teilweise oder vollständig durch Darmbakterien abgebaut werden. 

Grundsätzlich unterscheidet man zwischen löslichen und unlöslichen Ballaststoffen. 

Unlösliche Ballaststoffe sind vor allem Gerüst- und Stützsubstanzen der Pflanzen. Zu ihnen zählen Lignin, Zellulose und Hemizellulose. Die unlöslichen Ballaststoffe werden von den Darmbakterien nur teilweise abgebaut und besitzen unter anderem die Eigenschaft, im Dickdarm unterschiedliche Mengen an Wasser zu binden. Durch die Bindung von Wasser quillt der Speisebrei, wird weicher, fördert die Bewegung des Darmes und trägt so zu einer Erhöhung des Stuhlgewichtes sowie einer verkürzten Transitzeit bei. 

• Zu den löslichen Ballaststoffen gehören Pektine, resistente Stärken, Pflanzengummis, Schleimstoffe, Betaglukane und Gelstoffe aus Meeresalgen (z. B. Agar-Agar, Karrageen) und auch Inulin. 

Letzteres ist ein Gemisch von Mehrfachzuckern, die aus bis zu 100 Fruchtzuckerbausteinen und einem endständigen Traubenzuckerrest bestehen. Inulin kommt natürlicherweise in manchen Pflanzen wie Topinambur und Artischocken vor. Die löslichen Ballaststoffe werden von den im Darm lebenden Bakterien weitgehend zu kurzkettigen Fettsäuren wie Propionat und Gasen abgebaut. Die von den Bakterien gebildeten Fettsäuren dienen zum einen als Nahrungsgrundlage für die Bakterien selbst, wodurch deren Überleben und Vermehrung gesichert sind. 

• Zum anderen sind sie gemeinsam mit den entstehenden Gasen dafür verantwortlich, dass der Stuhl voluminöser und weicher wird.

Das Deutsche Institut für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke (DIfE) ist Mitglied der Leibniz-Gemeinschaft. Es erforscht die Ursachen ernährungsassoziierter Erkrankungen, um neue Strategien für Prävention, Therapie und Ernährungsempfehlungen zu entwickeln. Zu seinen Forschungsschwerpunkten gehören die Ursachen und Folgen des metabolischen Syndroms, einer Kombination aus Adipositas (Fettsucht), Hypertonie (Bluthochdruck), Insulinresistenz und Fettstoffwechselstörung, die Rolle der Ernährung für ein gesundes Altern sowie die biologischen Grundlagen von Nahrungsauswahl und Ernährungsverhalten. Mehr unter http://www.dife.de. Das DIfE ist zudem ein Partner des 2009 vom BMBF geförderten Deutschen Zentrums für Diabetesforschung (DZD). Weitere Informationen zum DZD finden Sie unter http://www.dzd-ev.de.

Die Leibniz-Gemeinschaft verbindet 91 selbständige Forschungseinrichtungen. Ihre Ausrichtung reicht von den Natur-, Ingenieur- und Umweltwissenschaften über die Wirtschafts-, Raum- und Sozialwissenschaften bis zu den Geisteswissenschaften. Leibniz-Institute widmen sich gesellschaftlich, ökonomisch und ökologisch relevanten Fragen. Sie betreiben erkenntnis- und anwendungsorientierte Forschung, auch in den übergreifenden Leibniz-Forschungsverbünden, sind oder unterhalten wissenschaftliche Infrastrukturen und bieten forschungsbasierte Dienstleistungen an. Die Leibniz-Gemeinschaft setzt Schwerpunkte im Wissenstransfer, vor allem mit den Leibniz-Forschungsmuseen. Sie berät und informiert Politik, Wissenschaft, Wirtschaft und Öffentlichkeit. Leibniz-Einrichtungen pflegen enge Kooperationen mit den Hochschulen - u.a. in Form der Leibniz-WissenschaftsCampi, mit der Industrie und anderen Partnern im In- und Ausland. Sie unterliegen einem transparenten und unabhängigen Begutachtungsverfahren. Aufgrund ihrer gesamtstaatlichen Bedeutung fördern Bund und Länder die Institute der Leibniz-Gemeinschaft gemeinsam. Die Leibniz-Institute beschäftigen rund 18.600 Personen, darunter 9.500 Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler. Der Gesamtetat der Institute liegt bei mehr als 1,7 Milliarden Euro. Mehr unter http://www.leibniz-gemeinschaft.de.

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Hepatitis-B-Virus (HBV) verursacht Hepatitis B, eine Infektion der Leber

Medizin am Abend Berlin Fazit:  Hepatitis-B-Viren als tickende Zeitbomben

Das Hepatitis-B-Virus (HBV) verursacht Hepatitis B, eine Infektion der Leber, die 230 Millionen Menschen weltweit betrifft, davon 440 000 allein in Deutschland. 

Meist versteckt sich das Virus über lange Zeit in den Leberzellen, was häufig zu Leberzirrhose und Leberkrebs führt. 

Forscher aus dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) und dem Zentrum für Infektiologie am Universitätsklinikum Heidelberg haben nun einen völlig neuen Reifungsmechanismus entdeckt, mit dem das Hepatitis-B-Virus die Effizienz seiner Infektion erhöht. Damit liefern sie ein neues Modell zum Verständnis der Hepatitis-B-Erkrankung. 
 

Um Zellen infizieren zu können, müssen Viren zunächst an spezielle Rezeptor-Eiweiße auf der Zelloberfläche binden.  

Das Hepatitis-B-Virus bindet mit einem Abschnitt seines "L-Proteins" in der Virushülle an Heparansulfalt-Proteoglykane (HSPG) auf Leberzellen. Daraufhin wird es in die Zelle aufgenommen und kann sich dort vermehren. 

 
Hepatitis-B-Viren haben bald nichts mehr zu lachen: Elektronenmikroskopische Aufnahme von Hepatitis-B-Viren (große ovale Strukturen mit dunklem Kern) und nicht-infektiöse Virushüllen (kleine runde bzw. längliche Strukturen). Universitätsklinikum Heidelberg / S.Seitz

"Die Effizienz, mit der das Hepatitis-B-Virus Zellen infiziert, liegt mehrere Größenordnungen über der der meisten anderen Viren", sagt Stefan Seitz, Erstautor der Studie, der am Zentrum für Infektiologie, Molekulare Virologie, des Universitätsklinikums Heidelberg und am DKFZ arbeitet. In der Tat infiziert das Hepatitis-B-Virus hochspezifisch Leberzellen. Dies ist umso erstaunlicher angesichts der Tatsache, dass die HSPG-Moleküle, die dem Virus als Rezeptor dienen, quasi auf allen Zelltypen im menschlichen Körper vorkommen. "Für ein Virus, das ein Organ erreichen muss, das weit weg von der Eintrittspforte in den Körper liegt, scheint das HSPG der ungünstigste Rezeptor zu sein, den man sich vorstellen kann", fügt Seitz hinzu. Diesen Widerspruch wollten die Wissenschaftler aufklären.

Dabei halfen ihnen zwei kürzlich aufgedeckte Geheimnisse des Virus. Erstens zeigten neue elektronenmikroskopische Aufnahmen des Hepatitis-B-Virus, dass der Erreger in zwei verschiedenen Varianten vorkommt, die unterschiedlich aussehen. Zweitens kann das L-Protein in der Virushülle ebenfalls zwei verschiedene Formen annehmen. In einem Fall ist der Abschnitt, der an den Rezeptor auf der Leberzelle bindet, ins Innere des Viruspartikels gerichtet, im anderen Fall nach außen. Nur die nach außen gerichtete Form ermöglicht es dem Virus, Leberzellen zu infizieren.

Seitz und seine Kollegen hielten es für wahrscheinlich, dass ein Zusammenhang zwischen diesen beiden Beobachtungen besteht. Sie stellten die Hypothese auf, dass die Hepatitis-B-Viren ihre Gestalt verändern, während sie die Orientierung des L-Proteins wechseln. Um diese Hypothese zu überprüfen, etablierten sie einen biochemischen Test, mit dem sie die reife, an HSPG bindende Variante B von der unreifen Variante N, die nicht an HSPG binden kann, unterscheiden konnten. Die anschließende Analyse ergab, dass nahezu alle Viren die Zellen im unreifen Zustand (N) verlassen und sich dann spontan in die reife, bindende (B) Form verwandeln, indem sie den Rezeptor-bindenden Abschnitt des L-Proteins von innen nach außen stülpen.

Das Reifen der Viren vom N-Typ in den infektiösen B-Typ stellte sich als langsamer Prozess heraus. Nachdem die Wissenschaftler eine geringe Anzahl von Viren in Mäuse injiziert hatten, blieben die B-Typ-Viren zum großen Teil an anderen Geweben hängen. Die N-Typ-Viren erreichten dagegen in großer Zahl ihr Zielorgan, die Leber und konnten dort - nachdem sie sich in die B-Form umgewandelt hatten - die Leberzellen infizieren.
 
Immunhistochemie: Nur Hepatitisviren (grün) vom N-Typ (links) können Leberzellen (rot) infizieren, HBV vom B-Typ (rechts) nicht. Quelle: Universitätsklinikum Heidelberg / S.Seitz

Dieser langsame Wandlungsprozess scheint die Effektivität der Hepatitis-Infektion zu erhöhen. Er erklärt auch, warum selbst geringe Virusmengen Leberzellen hochspezifisch infizieren, obwohl HSPG-Rezeptoren im Körper weit verbreitet sind. "In der unreifen N-Form sind die Viren inaktiv und können daher konstant mit dem Blutstrom mitschwimmen, bis sie die Leber erreichen, wo sie schließlich aufgehalten werden. Sobald sie hier in die reife B-Form wechseln, sind sie in der Lage, die Leberzellen zu infizieren.

Ralf Bartenschlager, der Letztautor der Studie, der sowohl im Zentrum für Infektiologie, Molekulare Virologie des Universitätsklinikums, als auch im DKFZ eine Forschungsabteilung leitet, fasst zusammen: "Das ist ein bisher unbekannter und sehr eleganter Mechanismus für einen viralen Reifungsprozess, der sich fundamental von allen bisher beschriebenen unterscheidet. Unsere Studie zeigt auch, dass Hepatitis-B-Viren keine starren unbeweglichen Objekte sind, sondern hochbewegliche Miniaturmaschinen mit einem präzise laufenden Uhrwerk. Eigentlich handelt es sich um kleine tickende Zeitbomben, die plötzlich molekulare Enterhaken herausschleudern, um ihre Zielzellen zu infizieren."

Seitz und Bartenschlager gehen davon aus, dass der neu entdeckte Mechanismus einen neuen Angriffspunkt für Medikamente bietet. "Man könnte Substanzen entwickeln, die die Viren im unreifen, nicht-infektiösen Zustand blockieren. Solche Hemmstoffe könnten die Therapie der chronischen Hepatitis B unterstützen, die nach wie vor unheilbar ist und eine häufige Ursache für Leberkrebs darstellt", sagt Stefan Seitz.

Die Gruppe um Seitz und Bartenschlager hat schon das nächste Ziel vor Augen: Sie möchten nun genau verstehen, wie der Reifungsprozess im molekularen Detail abläuft, wodurch er ausgelöst wird und wie man ihn hemmen kann. "Wenn wir es schaffen, die chronische Hepatitis-B-Virus Infektion zu unterbrechen und das Virus zu eliminieren, könnten wir das Krebsrisiko von Infizierten drastisch reduzieren", sagt Bartenschlager.

Stefan Seitz, Caroline Iancu, Tassilo Volz, Walter Mier, Maura Dandri, Stephan Urban, Ralf Bartenschlager: "A Slow Maturation Process Renders Hepatitis B Virus Infectious" in: Cell Host & Microbe, 16.6.2016. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.chom.2016.05.013

Das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) ist mit mehr als 3.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern die größte biomedizinische Forschungseinrichtung in Deutschland. Über 1000 Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler erforschen im DKFZ, wie Krebs entsteht, erfassen Krebsrisikofaktoren und suchen nach neuen Strategien, die verhindern, dass Menschen an Krebs erkranken. Sie entwickeln neue Methoden, mit denen Tumoren präziser diagnostiziert und Krebspatienten erfolgreicher behandelt werden können. Die Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des Krebsinformationsdienstes (KID) klären Betroffene, Angehörige und interessierte Bürger über die Volkskrankheit Krebs auf. Gemeinsam mit dem Universitätsklinikum Heidelberg hat das DKFZ das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg eingerichtet, in dem vielversprechende Ansätze aus der Krebsforschung in die Klinik übertragen werden. Im Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK), einem der sechs Deutschen Zentren für Gesundheitsforschung, unterhält das DKFZ Translationszentren an sieben universitären Partnerstandorten. Die Verbindung von exzellenter Hochschulmedizin mit der hochkarätigen Forschung eines Helmholtz-Zentrums ist ein wichtiger Beitrag, um die Chancen von Krebspatienten zu verbessern. Das DKFZ wird zu 90 Prozent vom Bundesministerium für Bildung und Forschung und zu 10 Prozent vom Land Baden-Württemberg finanziert und ist Mitglied in der Helmholtz-Gemeinschaft deutscher Forschungszentren.

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