Medizin am Abend Berlin - MaaB-Fazit: Wie das Immunsystem SARS-CoV-2 den Weg ebnet
- Mit antiviralen Botenstoffen will das Immunsystem SARS-CoV-2 eigentlich bekämpfen.
Die meisten Menschen, die SARS-CoV-2 infiziert, können die Erkrankung zu Hause auskurieren – auch wenn es bei ihnen sehr belastende Krankheitsverläufe gibt.
Ein Teil hat gar keine Symptome.
Doch etwa zehn Prozent der Betroffenen sind so schwer erkrankt, dass sie im Krankenhaus behandelt werden müssen.
Die Annahme, dass hinter einem schweren Verlauf ein schwaches Immunsystem steckt, greift zu kurz.
Denn
gerade bei kritischen Verläufen arbeitet das Immunsystem unter
Hochdruck, schafft es aber nicht, das Virus zu kontrollieren.
Eine Berliner Forschungsgruppe konnte nun beobachten, wie SARS-CoV-2
einen Verteidigungsmechanismus des Immunsystems nutzt, um verstärkt
Schleimhautzellen des Körpers zu entern und sich dort zu vermehren. Ihre
Studie ist gerade im Fachjournal EMBO Molecular Medicine erschienen.
„Damit können wir möglicherweise einen Teil der Erklärung dafür liefern,
warum bei manchen Menschen das Immunsystem Schwierigkeiten hat, die
Infektion zu regulieren oder gar zu besiegen“, sagt Dr. Julian
Heuberger, Wissenschaftler an der Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt
Hepatologie und Gastroenterologie der Charité – Universitätsmedizin
Berlin. Er ist Erstautor der Studie und Mitglied einer
Emmy-Noether-Arbeitsgruppe von PD Dr. Michael Sigal an der Charité und
dem Berliner Institut für Medizinische Systembiologie (BIMSB), das zum
Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der
Helmholtz-Gemeinschaft (MDC) gehört. Für die Untersuchung kooperierte
die Arbeitsgruppe mit Forschenden des Max-Planck-Instituts (MPI) für
Infektionsbiologie, der Freien Universität Berlin und der Universität
Hongkong.
SARS-CoV-2 nutzt Verteidigungsmechanismus als Eintrittspforte
Eigentlich läuft im menschlichen Körper ein sehr effektives
Verteidigungsprogramm gegen Eindringlinge ab, das auf dem Zusammenspiel
verschiedener Immunzellen basiert. Eine wichtige Rolle spielen dabei die
T-Zellen: Stoßen Sie im Organismus auf Viren, zerstören sie die
befallenen Zellen.
Außerdem schütten sie den Botenstoff Interferon-Gamma (IFN-ƴ) aus. IFN-ƴ bekämpft einerseits Infektionskeime.
Andererseits
ruft es weitere Immunzellen auf den Plan.
Heuberger und seine Mitstreiter*innen haben nun gezeigt, wie SARS-CoV-2
diesen IFN-ƴ -vermittelten Schutzmechanismus in sein Gegenteil verkehren
kann.
Denn neben den Immunzellen reagieren auch die Schleimhautzellen des Körpers auf IFN-ƴ, indem sie mehr ACE2-Rezeptoren ausbilden.
SARS-CoV-2 benötigt diese ACE2-Rezeptoren als Einstiegspforte in die Zellen.
- Infizierte Zellen wiederum bilden mehr ACE2. Sowohl die IFN-ƴ-Antwort der Epithelzellen als auch das Virus selbst bewirken also eine verstärkte SARS-CoV-2-Infektion.
Zelldifferenzierung im Dickdarm-Organoid beobachtet
SARS-CoV-2-infizierte Patienten zeigen teilweise gastrointestinale
Beschwerden.
Um die Immunkaskade in den Darmzellen beobachten zu können,
hat Heuberger Organoide des menschlichen Dickdarms kultiviert. Ein
Organoid ist eine Art Mini-Organ in der Petrischale, kaum so groß wie
ein Stecknadelkopf. Die Dickdarm-Organoide basieren auf Zellen, die aus
Darmbiopsien stammen. Sie wachsen in dreidimensional angeordneten
Einheiten und bilden die Physiologie der Schleimhautzellen des
menschlichen Darmtraktes ab. „Diese Dickdarm-Organoide sind ein sehr
hilfreiches Werkzeug“, unterstreicht Heuberger, „wir können damit das
komplexe Zusammenspiel verschiedener Signalwege erforschen, die die
Zelldifferenzierung von der Stammzelle bis zur spezialisierten
Epithelzelle kontrollieren.“
Die Wissenschaftler*innen haben die gezüchteten Darmzellen zunächst mit
IFN-ƴ behandelt, um die Immunreaktion des Körpers zu simulieren. Dann
haben sie die Organoide mit SARS-CoV-2 infiziert. Mithilfe eines
Laser-Scanning-Mikroskops – das ist ein spezielles Lichtmikroskop, das
eine Probe Punkt für Punkt scannt – und Genexpressionsanalysen konnten
sie in den Organoiden eine vermehrte ACE2-Expression messen. Daneben
wies eine quantitative PCR eine gesteigerte Virusproduktion nach.
- Das heißt:
- Mehr IFN-ƴ bedeutet mehr ACE2.
- Mehr ACE2 bedeutet, dass mehr Viren in die Zellen eindringen können.
- Je mehr Viren in die Zellen gelangen, umso mehr Viren werden gebildet.
- So ebnen die Immunantwort und die Reaktion der Oberflächenzellen auf die Infektion SARS-CoV-2 den Weg.
Überschießende IFN-ƴ-Antwort medikamentös ausbalancieren
„Wir nehmen an, dass eine starke Immunantwort die Anfälligkeit von
Schleimhautzellen für SARS-CoV-2 erhöhen kann“, sagt der Leiter der
Studie PD Dr. Michael Sigal.
Er leitet an der Charité und am MDC die Arbeitsgruppe „Gastrointestinale Barriere, Regeneration und Karzinogenese“ und ist als Gastroenterologe an der Charité tätig.
„Wenn die IFN-ƴ-Konzentration von vornherein höher ist oder die Infektion eine sehr überschießende Produktion von IFN-y triggert, haben es die Viren vermutlich leichter, in die Zellen einzudringen.“
Unter welchen
Bedingungen das tatsächlich passiert, muss allerdings erst in klinischen
Studien untersucht werden.
Die Ergebnisse der Studie tragen die Idee eines Behandlungsansatzes bei
schweren COVID-19-Verläufen in sich, sagt Heuberger:
„Eine mögliche Strategie könnte darin bestehen, die IFN-ƴ-Antwort medikamentös auszubalancieren.“
Allerdings müssten dafür zunächst die Mechanismen, die der IFN-ƴ-Antwort zugrunde liegen, sehr genau analysiert werden.
PD Dr. Michael Sigal
Leiter der AG „Gastrointestinale Barriere, Regeneration und Karzinogenese“
Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC)
Charité – Universitätsmedizin Berlin
E-Mail: michael.sigal@mdc-berlin.de
Jana EJ Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft
Robert-Rössle-Str. 10
13125 Berlin
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E-Mail-Adresse: jutta.kramm@mdc-berlin.de
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Originalpublikation:
Julian Heuberger et al. (2021): „Epithelial response to IFN-γ promotes SARS-CoV-2 infection“, EMBO Molecular Medicine, DOI: 10.15252/emmm.202013191
