Prof. Dr. Michael Lübbert: Akute myeloische Leukämie - AML bei Erwachsenen - Akute Blutkrebsform: epigenetische Therapie

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Epigenetik statt Chemo: Neue Blutkrebs-Therapie für Ältere

Epigenetische Leukämiebehandlung kann stark belastende Chemotherapie bei Risikopatient*innen ersetzen / Deutlich geringere Nebenwirkungen als bei Chemotherapie / Veröffentlichung im Fachmagazin Lancet Haematology

• Die akute myeloische Leukämie (AML) ist bei Erwachsenen die häufigste akute Blutkrebsform. 

Bis vor kurzem war eine Chemotherapie mit anschließender Stammzelltransplantation die Therapie der Wahl. Wissenschaftler*innen des Universitätsklinikums Freiburg zeigen nun im Fachmagazin Lancet Haematology, dass die „epigenetische“ Therapie mit dem Wirkstoff Decitabin bei gleicher Wirksamkeit wie eine Chemotherapie deutlich weniger Nebenwirkungen erzeugt. 

• Dadurch ist sie auch für ältere, bereits vorerkrankte Menschen möglich, für die eine intensive Chemotherapie zu belastend wäre. 

Die Studie ist am 31. Oktober 2023 erschienen.

„Für viele ältere AML-Patient*innen ist eine intensive Chemotherapie gesundheitlich eher eine Belastung als eine langfristige Hilfe. 

Mit unserer Studie zeigen wir, dass die Alternativtherapie schonender und genauso sicher ist“, erklärt Studienleiter Prof. Dr. Michael Lübbert, Oberarzt an der Klinik für Innere Medizin I des Universitätsklinikums Freiburg (Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. Justus Duyster), die Notwendigkeit einer weniger aggressiven Therapieform. 

„Die Behandlung ist so erfolgreich, dass epigenetisch wirksame Medikamente wie Decitabin heute bereits flächendeckend bei älteren AML-Patienten eingesetzt werden“, so Lübbert.

Schonende Therapie ohne langen stationären Krankenhausaufenthalt

Die Akute Myeloische Leukämie tritt im Schnitt bei 40 von 100.000 Menschen über 70 Jahren auf. 

AML-Patient*innen erhielten bislang meist eine intensive Chemotherapie und im Anschluss eine Stammzellspende. 

Diese wird auch am Universitätsklinikum Freiburg seit Jahren an der Klinik für Innere Medizin I des Universitätsklinikums Freiburg erfolgreich durchgeführt. 

• Doch weil eine Chemotherapie gerade für ältere Patient*innen oft belastend ist, war eine nachfolgende allogene Blutstammzell-Transplantation - und somit die Heilung - häufig gar nicht mehr möglich.

In der aktuellen Studie, koordiniert von der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) wurden insgesamt 606 Patient*innen an 54 Standorten in neun Ländern Europas behandelt. 

Verglichen wurden Überleben und Lebensqualität der Patient*innen unter einer Behandlung mit Decitabin oder mit einer Chemotherapie. 

Anders als die Chemotherapie zerstört Decitabin die Krebszellen nicht direkt, sondern beeinflusst, welche Gene in den Krebszellen abgelesen werden. 

So verhindert es eine krankhafte Vermehrung. 

Dabei zeigte sich, dass das Überleben in beiden Therapien gleich war, mit Durchführung der Stammzell-Transplantation bei insgesamt sogar mehr als der Hälfte der Patienten; die Lebensqualität war aber unter Decitabin deutlich besser als unter Standard-Chemotherapie.

„Unter der besser verträglichen Therapie können die Patient*innen oft ihr ganz normales Leben führen, ohne belastende stationäre Krankenhausaufenthalte. 

Das ist für uns, neben der Heilung, ein ganz wichtiges Ziel“, so Lübbert, der auch die EORTC Leukemia Cooperative Group leitet. 

Die Entwicklung neuer epigenetischer Therapien und die Erforschung der entsprechenden grundlegenden biologischen Vorgänge gehört zu den Forschungsschwerpunkten der Medizinischen Fakultät der Universität Freiburg, zum Beispiel im DFG-Sonderforschungsbereich 992, MEDEP.

Die Studie EORTC 1301 (EudraCT-Nummer 2014-001486-27) wurde von der EORTC (Brüssel) in Zusammenarbeit mit mehreren anderen europäischen Studiengruppen organisiert. 

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Prof. Dr. Michael Lübbert
Klinik für Innere Medizin I (Hämatologie, Onkologie und Stammzelltransplantation)
Universitätsklinikum Freiburg
Telefon: 0761 270-36190
michael.luebbert@uniklinik-freiburg.de

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79110 Freiburg
Deutschland
Baden-Württemberg

Johannes Faber
Telefon: 0761 270-84610
E-Mail-Adresse: johannes.faber@uniklinik-freiburg.de

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Originalpublikation:

Originaltitel der Studie: 10-day decitabine versus 3 + 7 chemotherapy followed by allografting in older patients with acute myeloid leukaemia: an open-label, randomised, controlled, phase 3 trial
DOI: 10.1016/S2352-3026(23)00273-9
Link zur Studie: https://doi.org/10.1016/S2352-3026(23)00273-9

Professor Dr. Michael Heuser: Akute myeloische Leukämie (AML)

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Medikamenten-Kombination verdreifacht Überlebenszeit bei Blutkrebs

MHH an internationaler Studie zur akuten myeloischen Leukämie (AML) beteiligt

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine bösartige Erkrankung, bei der sich die Vorläuferzellen des blutbildenden Systems unkontrolliert vermehren. 

Ursache dieser Blutkrebs-Form sind genetische Veränderungen im Knochenmark, die sich im Laufe des Lebens einstellen. 

Betroffen sind daher vor allem ältere Menschen. 

Unbehandelt führt AML innerhalb weniger Wochen zum Tod. 

Doch jetzt gibt es Hoffnung.

Die Kombination zweier Medikamente sorgt dafür, dass sich die Überlebenszeit von Patientinnen und Patienten mit neu diagnostizierter AML verdreifacht. 

Das ergab eine internationale klinische Studie unter Beteiligung von Professor Dr. Michael Heuser, Leitender Oberarzt der Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantation der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH), an der auch Patientinnen und Patienten der MHH-Klinik teilnahmen. Die Ergebnisse sind im New England Journal of Medicine veröffentlicht worden, einer der weltweit angesehensten medizinischen Fachzeitschriften. 

Freuen sich über die besseren Überlebenschancen von AML-Betroffenen durch die neue Kombi-Therapie: Study Nurse Gabriele Simon und Professor Dr. Michael Heuser. Copyright: Karin Kaiser / MHH

Überraschend starke Wirkung auch beim Menschen

Bei den Medikamenten handelt es sich um die bislang einzeln gegen AML eingesetzten Wirkstoffe Ivosidenib und Azacitidine. Während der erste ein bestimmtes genverändertes Enzym namens IDH1 hemmt, das die Entwicklung von Blutkrebszellen begünstigt, hindert der zweite die Krebszellen daran zu wachsen. „Die Kombination beider Präparate haben wir bereits vor einigen Jahren im Mausmodell untersucht und bedeutende Synergieeffekte beobachtet“, sagt Professor Heuser. In der klinischen Studie konnten die Forschenden diesen Effekt nun auch an Menschen nachweisen, bei denen eine neu diagnostizierte AML mit Genveränderungen im Enzym IDH1 vorlag. „Wir waren überrascht, dass die Wirkung so stark ist“, betont der Mediziner. Das Zusammenspiel beider Wirkstoffe verursache quasi eine Vollbremsung im Teilungszyklus der Krebszellen und führe dazu, dass die Leukämieaktivität stark abnehme. Dadurch überleben die Patienten im Durchschnitt dreimal so lange.

Weniger unerwünschte Nebenwirkungen

„Die Behandlung ist vor allem eine Chance für Patientinnen und Patienten, bei denen eine intensive Chemotherapie zur Tumorbekämpfung nicht in Frage kommt“, sagt Professor Heuser. 

• Ein weiterer Vorteil: 
• Unerwünschte Nebenwirkungen wie Infektionen, Lungenentzündung oder Blutvergiftung treten seltener auf als bei anderen Therapien. 

„Durch die Behandlung werden die entarteten Vorläuferzellen des Blutsystems nicht einfach abgetötet, sondern dazu gebracht, ebenso wie bei gesunden Menschen zu weißen Blutkörperchen auszureifen“, erklärt der Hämatologe. 

So können gesunde Blutzellen nachwachsen und ein normal funktionierendes Immunsystem ausbilden. 

Bislang konnten nur die Teilnehmenden der klinischen Studie von dem neuen Behandlungsansatz profitieren.

 Das soll sich jetzt ändern. 

„Eine Zulassung der Kombinationstherapie ist beantragt und wird hoffentlich schon bald den Alltag von AML-Betroffenen verändern und ihre Überlebenschancen deutlich verbessern.“

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Professor Dr. Michael Heuser, heuser.michael@mh-hannover.de, Telefon (0511) 532-3720.

Die Originalarbeit „Ivosidenib and Azacitidine in IDH1-Mutated Acute Myeloid Leukemia” finden Sie hier: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2117344

Die Publikation zu den Untersuchungen am Mausmodell „Synergistic activity of IDH1 inhibitor BAY1436032 with azacitidine in IDH1 mutant acute myeloid leukemia“ finden Sie hier: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32241846/

 

Impfstoffe und Krebsmedikamente: USA der freie Markt bei der Preisfestsetzung

Medizin am Abend  Berlin - MaAB-Fazit: Hohe Kosten bei Krebsmedikamenten sind nicht immer gerechtfertigt

Ist ein Mittel gegen Krebs so teuer, weil es besonders gut wirkt? 

• Eine internationale UZH-Studie kommt zum Schluss, dass es keinen Zusammenhang zwischen dem klinischen Nutzen und den Kosten eines Medikamentes gibt.

Die Forschenden fordern daher, die potentielle Wirksamkeit bei der Preisgestaltung besser zu berücksichtigen. 
 
Immer mehr neue Krebsmedikamente kamen in den letzten Jahren auf den Markt und trotzdem sind die Preise für die Therapien in Europa und in den USA gestiegen.

Dies treibt die Gesundheitskosten in die Höhe – eine Herausforderung, nicht nur für das Sozialversicherungssystem in der Schweiz, sondern auch für Patientinnen und Patienten auf der ganzen Welt.  

Aber: Sind diese hohen Preise für Krebsmedikamente gerechtfertigt? 

Entsprechen die Kosten auch der Wirksamkeit bei der Bekämpfung der Krankheit?

Diesen Fragen ging ein internationales Forschungsteam der Universität Zürich und der Harvard Medical School in einer Studie nach.

Kostenvergleich von 65 Krebsmedikamenten

Die Wissenschaftler um Kerstin Noëlle Vokinger, Professorin an der Universität Zürich, analysierten die Kosten für Krebsmittel in der Schweiz, Deutschland, England und Frankreich sowie in den USA.  

Die Preise von 65 neueren Onkologika für feste Tumore sowie für Blutkrebs wurden auf die monatlichen Behandlungskosten eines Standardpatienten angepasst.

Die Forschenden eruierten in einem zweiten Schritt, ob es einen Zusammenhang zwischen den monatlichen Behandlungskosten und dem klinischen Nutzen der Krebsmedikamente für solide Tumore gibt. Die Wirksamkeit der Arzneimittel, die sowohl von der amerikanischen und europäischen Zulassungsbehörde zugelassen wurden, berechneten sie anhand von zwei etablierten medizinischen Nutzenbewertungssystemen für Krebstherapien, dem «American Society of Clinical Oncology Value Framework» und dem «European Society of Medical Oncology Magnitude of Clinical Benefit Scale».

Kein Zusammenhang zwischen Kosten und Nutzen

«Unsere Studie zeigt klar, dass es für die Schweiz, Deutschland, England und die USA keinen Zusammenhang gibt zwischen dem klinischen Nutzen von Krebsmedikamenten und ihren Preisen», erklärt Erstautorin Kerstin Vokinger.

• Einzig für Frankreich gibt es basierend auf einem der zwei Nutzenbewertungssysteme eine Korrelation.

•  «Zudem wird deutlich, dass die Preise für Krebsmedikamente in den USA wesentlich höher sind als in den vier europäischen Ländern – im Schnitt bezahlen die Amerikaner doppelt so viel für das gleiche Medikament.»

Dies liegt daran, dass in den USA der freie Markt bei der Preisfestsetzung spielt. 

In Europa dagegen verhandeln die nationalen Behörden mit den Herstellern. 

• Von den untersuchten europäischen Ländern hat die Schweiz gemäss Studie hinter England die zweithöchsten Tarife, in Deutschland und Frankreich sind die Medikamente günstiger. 

• Zu berücksichtigen ist allerdings, dass England für gewisse Arzneimittel interne, der Öffentlichkeit nicht bekannte Rabatte kennt und so die tatsächlichen Preise tiefer liegen können.

Medikamentenpreise sind nicht gerechtfertigt

«Die Preisgestaltung bei Krebsmedikamenten ist nur teilweise gerechtfertigt. Arzneimittel mit einer geringen Wirksamkeit sollten tiefere Preise haben als solche mit einer hohen Wirksamkeit», fordert die UZH-Professorin. 

• «Die nationalen Behörden sollten bei ihren Preisverhandlungen vermehrt den Nutzen eines Medikaments miteinbeziehen und Medikamente mit hohem Nutzen im Preisfestsetzungsverfahren auch prioritär behandeln.» 

Nur so könne aufgrund der limitierten finanziellen Ressourcen der Gesundheitssysteme den betroffenen Patientinnen und Patienten der Zugang zu wichtigen Arzneimitteln gegen Krebs gewährleistet werden, ist Vokinger überzeugt.

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Prof. Dr. iur. et Dr. med. Kerstin Noëlle Vokinger
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Originalpublikation:

Literatur:
Kerstin N Vokinger, Thomas J Hwang, Thomas Grischott, Sophie Reichert, Ariadna Tibau, Thomas J Rosemann, Aaron S Kesselheim: Prices and clinical benefit of cancer drugs in the USA and Europe: a cost–benefit analysis.
The Lancet Oncology, 30. April 2020. DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30139-X https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30139-X

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Blutbildende Stammzellen

Medizin am Abend Berlin Fazit: Genetische Landkarte markiert wichtige Schaltstellen in Blutstammzellen

Blutbildende Stammzellen können sich auch nach langer Zeit noch erneuern und teilen. 

Diese besonderen Eigenschaften werden von bestimmten Schaltstellen im Erbgut der Zellen reguliert. 

Wissenschaftlern vom Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) in Dresden und Heidelberg ist es nun gelungen, eine präzise Landkarte dieser aktiven, regulatorischen Regionen zu erstellen. 

Sie bietet eine wichtige Grundlage, um künftig die Steuerung dieser Zellen und damit auch die Entstehung von Blutkrebs besser zu verstehen. 

Die Ergebnisse sind am heutigen Donnerstag (5. Juli 2018) auf der Website des Fachmagazins „Cell Stem Cell“ (www.cell.com, DOI 10.1016/j.stem.2018.06.003) veröffentlicht worden. 


BU: Retroviren integrieren sich an besonders aktiven Stellen im Erbgut. NCT-Wissenschaftler konnten so die Schaltstellen im Genom blutbildender Stammzellen ermitteln. Quelle: Peer Wünsche
 
Im Knochenmark bildet der Körper alle Blutzellen: Dort finden sich sogenannte Stammzellen, aus denen alle Formen der Blutkörperchen entstehen können. An der Spitze des Stammzellsystems stehen Langzeit-Stammzellen. Sie können sich nach Jahren noch selbst erneuern, sich teilen und in verschiedene Blutzellen ausdifferenzieren. Diese hoch komplexe Fähigkeit setzt eine exakte Regulierung aller Gene im Erbgut der Zellen voraus. Wissenschaftlern des NCT ist es nun gelungen, die hierfür verantwortlichen Schaltstellen im Erbgut der Langzeit-Stammzellen mit bislang unerreichter Genauigkeit zu kartieren.

Für ihre Untersuchung nutzten die Wissenschaftler Daten aus einer gentherapeutischen Studie an Patienten mit Wiskott-Aldrich-Syndrom, die aufgrund eines Gen-Defekts an einer erhöhten Anfälligkeit für Infektionen, Blutungen und Krebserkrankungen leiden. Im Rahmen der Studie wurden Blut-Stammzellen der Patienten mithilfe so genannter Genfähren korrigiert, die Fremd-DNA in eine Empfängerzelle übertragen können. Als Genfähren dienten modifizierte Retroviren, die sich stabil ins Erbgut der Stammzellen integrieren. „Durch die Integration dieser Viren erhält jede Stammzelle einen unverwechselbaren genetischen Fingerabdruck, der automatisch an alle Tochterzellen weitergegeben wird. Anhand dieses Fingerabdrucks konnten wir über Jahre nachvollziehen, welche Blutzellen tatsächlich langfristig in der Lage waren, sich selbst zu erneuern und viele spezialisierte Blutzellen hervorzubringen“, sagt Hanno Glimm, geschäftsführender Direktor am NCT Dresden, der neben seiner dortigen Abteilung auch eine Forschungsgruppe am DKFZ in Heidelberg leitet.

Dies ermöglichte es den Wissenschaftlern, Langzeit-Stammzellen mit bislang unerreichter Genauigkeit zu identifizieren. Bislang wurden hierfür vor allem äußere Merkmale – spezifische Oberflächenmoleküle – herangezogen, die jedoch keine zweifelsfreie Identifikation zuließen. „Der eigentliche Clou der Retroviren besteht aber darin, dass sie sich bevorzugt in Enhancern im Erbgut ansiedeln, die zum Zeitpunkt der Virusintegration besonders aktiv sind. Enhancer sind Schaltstellen, die die besonderen Fähigkeiten der Zelle regulieren, indem sie dafür sorgen, dass bestimmte Gene verstärkt abgelesen werden“, erklärt Peer Wünsche vom DKFZ Heidelberg.

„Die Viren fungierten somit also nicht nur als genetischer Fingerabdruck, sondern auch als Wegweiser zu den wichtigen Schaltstellen im Stammzell-Erbgut.“

Über 3.000 solcher regulatorischer Regionen haben die Wissenschaftler bei ihren Analysen ermittelt. Forscher können die so entstandene Landkarte zukünftig als wichtige Orientierungshilfe nutzen, um die Blutbildung sowie die Ursachen von Blutkrebs auf genetischer Ebene besser zu verstehen und neue Therapien zu entwickeln.

Den NCT-Wissenschaftlern selbst gelang es mit Hilfe ihrer Genom-Karte bereits, zwei bisher in der Blutbildung unbeschriebene microRNAs zu ermitteln – kurze Abschriften der Erbsubstanz DNA, die für die frühe Blutbildung eine wichtige Rolle spielen dürften.

P. Wünsche, E. S. P. Eckert et al. (2018) Mapping Active Gene-regulatory Regions in Human Repopulating Long-term HSCs. Cell Stem Cell DOI 10.1016/j.stem.2018.06.003

Das NCT ist eine standortübergreifende Kooperation von Deutschem Krebsforschungszentrum (DKFZ) und Universitätsklinikum Heidelberg (UKHD) auf der einen Seite sowie von DKFZ, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden, Medizinischer Fakultät der TU Dresden und Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf (HZDR) auf der anderen Seite.

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Dr. Friederike Fellenberg
Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 460
69120 Heidelberg
Tel.: +49 6221 56-5930
Fax: +49 6221 56-5350
E-Mail: friederike.fellenberg@nct-heidelberg.de
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Dr. Anna Kraft
Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Dresden
Fetscherstraße 74/PF 41
01307 Dresden
Tel.: +49 (0)351 458-5548
E-Mail: anna.kraft@nct-dresden.de
www.nct-dresden.de

Das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg
Das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg ist eine gemeinsame Einrichtung des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ), des Universitätsklinikums Heidelberg, der Medizinischen Fakultät Heidelberg und der Deutschen Krebshilfe. Ziel des NCT ist es, vielversprechende Ansätze aus der Krebsforschung möglichst schnell in die Klinik zu übertragen und damit den Patienten zugutekommen zu lassen. Dies gilt sowohl für die Diagnose als auch die Behandlung, in der Nachsorge oder der Prävention. Die Tumorambulanz ist das Herzstück des NCT. Hier profitieren die Patienten von einem individuellen Therapieplan, den fachübergreifende Expertenrunden, die sogenannten Tumorboards, zeitnah erstellen. Die Teilnahme an klinischen Studien eröffnet den Zugang zu innovativen Therapien. Das NCT ist somit eine richtungsweisende Plattform zur Übertragung neuer Forschungsergebnisse aus dem Labor in die Klinik. Das NCT kooperiert mit Selbsthilfegruppen und unterstützt diese in ihrer Arbeit. In Dresden wird seit 2015 ein Partnerstandort des NCT Heidelberg aufgebaut.

Das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Dresden
Dresden ist seit 2015 neben Heidelberg der zweite Standort des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen (NCT). Das NCT Dresden ist eine gemeinsame Einrichtung des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ), des Universitätsklinikums Carl Gustav Carus Dresden, der Medizinischen Fakultät der Technischen Universität Dresden und des Helmholtz-Zentrums Dresden-Rossendorf. Das NCT hat es sich zur Aufgabe gemacht, Forschung und Krankenversorgung so eng wie möglich zu verknüpfen. Damit können Krebspatienten in Dresden und Heidelberg auf dem jeweils neuesten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse behandelt werden. Gleichzeitig erhalten die Wissenschaftler am NCT durch die Nähe von Labor und Klinik wichtige Impulse für ihre praxisnahe Forschung. Gemeinsamer Anspruch beider Standorte ist es, das NCT zu einem internationalen Spitzenzentrum der patientennahen Krebsforschung zu entwickeln. Die jährliche Förderung des NCT Dresden beläuft sich nach der Aufbauphase ab 2019 auf 15 Millionen Euro. Diesen Betrag bringen Bund und Freistaat Sachsen im Verhältnis 90 zu 10 Prozent auf. Für die Errichtung eines NCT-Neubaus stellt der Freistaat Sachsen zusätzlich 22 Millionen Euro bereit.

 

Patienten mit Akuter Lymphatischer Leukämie (ALL)

Medizin am Abend Berlin Fazit: 

Am UKW mitentwickeltes Anti-Leukämiemedikament besonders wirksam bei minimaler Resterkrankung

Eine kürzlich veröffentlichte Studie kombinierte hochpräzise Krebsdiagnostik auf molekularer Ebene mit dem zukunftsweisenden Immuntherapeutikum Blinatumomab. 

Es zeigte sich, dass die Behandlung mit dem am Uniklinikum Würzburg maßgeblich mitentwickelten Medikament in einem sehr frühen Rezidiv-Stadium das Überleben von Patienten mit Akuter Lymphatischer Leukämie deutlich verbessert. 

Geleitet wurde die europaweite, multizentrische Studie unter anderem von Prof. Dr. Ralf Bargou, dem Direktor des am UKW angesiedelten Comprehensive Cancer Centers (CCC) Mainfranken. 


Das Immuntherapeutikum Blinatumomab – Medikamentenname Blincycto – wirkt auch bei minimaler Resterkrankung von Akuter Lymphatischer Leukämie.
Bild: Robert Wenzl / Uniklinikum Würzburg
 
Ende Januar dieses Jahres erschien in der Fachzeitschrift Blood der US-amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie die Publikation zu einer Studie, bei der Patienten mit einer minimalen Resterkrankung von Akuter Lymphatischer Leukämie erfolgreich mit dem Antikörper-Medikament Blinatumomab behandelt wurden.

Hier die Hintergründe und Details.

Über die Krankheit und ihre bisherige Behandlung

• Die Akute Lymphatische Leukämie (ALL) ist eine bösartige Erkrankung des blutbildenden Systems (Blutkrebs), bei der eine frühe Vorstufe der Lymphozyten entartet und sich unkontrolliert vermehrt. 
• Lymphozyten sind weiße Blutkörperchen und Teil des Immunsystems. 
• Ihre Vermehrung und Erneuerung ist bei gesunden Menschen strikt reguliert. 
• Bei der ALL ist dieser Prozess außer Kontrolle geraten.

• Nach dem klassischen Behandlungspfad erhalten die Patienten nach der Erstdiagnose eine so genannte Induktions-Chemotherapie, deren Ziel es ist, eine Rückbildung (Remission) des Blutkrebses zu induzieren. 

50 bis 60 Prozent der Erkrankten sprechen auf diese Therapie gut an und gelten – oft nach weiterer konsolidierender Chemotherapie – als geheilt. 

Bei den restlichen Patienten bleibt nach der Induktions-Chemotherapie mindestens eine minimale Resterkrankung (Minimal Residual Disease – MRD) bestehen. 

Patienten mit MRD-positiver Erkrankung erleiden praktisch immer ein klinisches Rezidiv und haben in aller Regel eine sehr schlechte Prognose.

Einem Teil kann noch eine allogene Stammzelltransplantation als weitere Behandlungsoption angeboten werden, aber insgesamt ist die Sterberate unter den Betroffenen sehr hoch.

Über den Wirkstoff Blinatumomab

Blinatumomab gehört zu einer neuen Klasse von so genannten bispezifischen Antikörpern, die direkt das menschliche Immunsystem gegen Tumorzellen wirken lassen.

Es ist das erste zugelassene Medikament, das die körpereigenen T-Zellen, eine Form der Lymphozyten, einspannt, um Leukämiezellen zu vernichten. 

Diese „Killer“ können in der Regel Krebszellen nicht von gesunden Zellen unterscheiden und greifen sie deshalb auch nicht an. Den Forschern gelang es, diese biochemische Blindheit zu überwinden, indem sie gentechnisch einen Antikörper designten, der einerseits in der Lage ist, an der Krebszelle anzudocken und andererseits an T-Zellen binden kann. Mit Hilfe dieses „Adapters“ werden die Abwehrzellen aktiviert, sie erkennen die schädlichen Zellen und können sie in der Folge zerstören.
An der Erfindung, Entwicklung und klinischen Erprobung von Blinatumomab entscheidend beteiligt waren Prof. Dr. Ralf Bargou, der Direktor des am Uniklinikum Würzburg (UKW) angesiedelten Comprehensive Cancer Centers (CCC) Mainfranken, Dr. Marie-Elisabeth Goebeler, die Leiterin der Early Clinical Trial Unit am UKW, sowie Prof. Dr. Max Topp, der Leiter des Bereichs Hämatologie an der Medizinischen Klinik II des Würzburger Uniklinikums.

Über die Studie

Die jetzt veröffentlichte Studie nutzte modernste Methoden der molekularen Diagnostik, um mit hoher Sensitivität und Spezifität ALL-Patienten mit MRD zu identifizieren. Diese wurden mit Blinatumomab behandelt. Die Studie begann im Jahr 2010 und wurde von Krebszentren in Belgien, Deutschland, Frankreich, Großbritannien, Italien, den Niederlanden und Tschechien getragen. Die Leitung lag in den Händen von Dr. Nicola Gökbuget vom Uniklinikum Frankfurt/Main und von Prof. Ralf Bargou vom CCC Mainfranken. Mit 116 Teilnehmer/innen war die Grundgesamtheit an Studienpatienten für eine seltene Erkrankung wie ALL sehr hoch. Als Ergebnis zeigte sich, dass knapp 80 Prozent der Behandelten auf die Antikörpertherapie sehr gut ansprachen und MRD-negativ wurden, was zu einer deutlichen Verbesserung der Überlebenswahrscheinlichkeit der betroffenen Patienten führte.

„Die Studie zeigt, dass Blinatumomab nicht nur bei einem voll entwickelten Rezidiv hilfreich eingesetzt werden kann, sondern auch – und gerade – in einem viel früheren Stadium. 

Die moderne, hochempfindliche molekulare Diagnostik zusammen mit den neuen therapeutischen Entwicklungen in der Immun-Onkologie hilft uns, das Rezidiv immer frühzeitiger zu erkennen und gezielt zu behandeln. Dadurch lassen sich die Heilungschancen für die betroffenen Patienten weiter verbessern“, resümiert Prof. Bargou.

Literaturnachweis:

Blinatumomab for minimal residual disease in adults with B-precursor acute lymphoblastic leukemia
Gökbuget N., Dombret H., Bonifacio M., Reichle A., Graux C., Faul C., Diedrich H., Topp MS., Brüggemann M., Horst HA., Havelange V., Stieglmaier J., Wessels H., Haddad V., Benjamin JE., Zugmaier G., Nagorsen D., Bargou RC.
Blood. 2018 Jan 22. pii: blood-2017-08-798322. doi: 10.1182/blood-2017-08-798322

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Susanne Just Universitätsklinikum Würzburg

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Konditionierungstherapie: Blutstammzelltransplantation - Leukämie (Blutkrebs)

Medizin am Abend Berlin Fazit:     Nur 160 Plätze für T-Vorläuferzellen im Thymus frei

MHH-Forscher untersuchen die T-Zellentwicklung im Thymus /Veröffentlichung in „Journal of Experimental Medicine“ 
 Eine Lichtscheiben-Mikroskopie, die die dreidimensionale Darstellung und Messung von anatomischen Strukturen in vollständigen Organen wie dem Thymus erlaubt. "Foto: MHH/Krueger"
 
Patienten – insbesondere ältere Patienten – sind nach einer Blutstammzelltransplantation zum Beispiel zur Behandlung einer Leukämie (Blutkrebs) besonders anfällig für Infektionen.

Ein Grund für die erhöhte Anfälligkeit ist die verzögerte Neubildung von T-Lymphozyten (T-Zellen), die eine Schlüsselposition im Kampf gegen Infektionen einnehmen. Im ungünstigsten Fall kann die Regeneration von T-Zellen Monate bis Jahre in Anspruch nehmen. 

Im Gegensatz zu anderen Immunzellen machen Vorläuferzellen im Rahmen ihrer Reifung zu T-Zellen einen Umweg vom Knochenmark über den Thymus. Dort lernen die T-Vorläuferzellen, nur körperfremde Erreger wie Viren oder Bakterien zu bekämpfen und nicht das körpereigene Gewebe als fremd zu erkennen.

Die Besiedlung des Thymus durch Vorläuferzellen aus dem Knochenmark stellt einen möglichen Flaschenhals des Regenerationsprozesses dar. Das Team um Professor Dr. Andreas Krueger, REBIRTH-Arbeitsgruppe „Regenerative Immunologie“, Institut für Immunologie der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH), hat nun aufgeklärt, wie viele T-Vorläuferzellen täglich in den Thymus wandern und für wie viele Zellen dort Platz ist.

 „Im Thymus der Maus gibt es ungefähr 160 Plätze für frische Vorläuferzellen aus dem Knochenmark; davon sind im Durchschnitt 150 Plätze tatsächlich immer besetzt. Das heißt, dass nur etwa zehn Zellen auf einmal in den Thymus aufgenommen werden. Wir konnten zeigen, dass jeder einzelne Platz für zehn bis zwölf Tage besetzt bleibt, bevor er für einen neuen Vorläufer zur Verfügung steht“, sagt Professor Krueger.

Eine Maus produziert täglich zehn Millionen frische T-Zellen im Thymus, der aus etwa 200 Millionen Zellen besteht. Da in diesem Zellgewirr die wenigen T-Vorläuferzellen nicht direkt gezählt werden können, entwickelten die Forscher eine Methode aus der Infektionsbiologie weiter, bei der mit fluoreszierenden Zellen nachgewiesen werden kann, wie viele Mikroorganismen einen Organismus befallen haben. „Wir injizierten einen Mix aus unterschiedlich markierten T-Vorläuferzellen und bestimmten mit einem speziell entwickelten mathematischen Modell, wie viele dieser Zellen den Prozess der T-Zell-Reifung durchlaufen haben. Dabei stellten wir fest, dass nur etwa zehn T-Vorläuferzellen auf einmal in den Thymus gelangen“, erklärt Professor Krueger.

• Ein wichtiger Aspekt der Stammzelltransplantation ist das Schaffen von Platz für Spenderzellen durch eine sogenannte Konditionierungstherapie, zum Beispiel durch Bestrahlung. 

Eine solche Therapie könnte aber auch zu Gewebeschädigungen führen, die eine Besiedlung des Thymus erschwert. „Unsere Experimente deuten tatsächlich daraufhin, dass eine entsprechende Bestrahlung alle verfügbaren Plätze im Thymus für Spenderzellen zugänglich macht“, sagt Professor Krueger. „Als Nächstes wollen wir nun untersuchen, ob und wie sich der Flaschenhals Thymusbesiedlung im Alter verändert.“


Medizin am Abend Berlin DirektKontakt

Professor Andreas Krüger, Telefon (0511) 532-9788
Krueger.Andreas@mh-hannover.de
Stefan Zorn Medizinische Hochschule Hannover

Die Originalarbeit finden Sie unter http://jem.rupress.org/content/early/2015/09/02/jem.20142143.full.

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Neuartige Leukämiebehandlung: STUDIENEINLADUNG: für verträglichere Therapie bei älteren Menschen

Medizin am Abend Fazit:  Blutkrebs: Europaweite Studie untersucht verträglichere Therapie bei älteren Menschen

Neuartige Leukämiebehandlung könnte stark belastende Chemotherapie bei Risikopatienten ersetzen oder ergänzen / Studie misst auch die Lebensqualität der Patienten

Krebszellen im Detail: Myeloblasten zeichnen sich durch ihren sehr großen, rund-ovale Zellkern aus. Transparent: andere Blutzellen
Universitätsklinikum Freiburg
 
Bei einer häufigen Form von Blutkrebs (akute myeloische Leukämie, AML) ist eine Chemotherapie bislang die Standardbehandlung, trotz starker Nebenwirkungen und schlechter Heilungschancen. 

Eine europaweite Studie unter Federführung des Universitätsklinikums Freiburg untersucht nun, wie stark ältere Patienten mit dieser Form von Blutkrebs von einer neuen, weniger belastenden Therapie profitieren. Untersucht werden Heilungschancen, Nebenwirkungen und Lebensqualität. Insgesamt sollen 600 Patientinnen und Patienten an 70 Standorten in zehn Ländern Europas behandelt werden (11 deutsche Zentren). Federführender Koordinator ist Prof. Dr. Michael Lübbert, Klinik für Innere Medizin I des Universitätsklinikums Freiburg (Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. Justus Duyster).

Die Studie läuft derzeit in Deutschland an. Patienten, die an einer Studienteilnahme interessiert sind, können sich am Universitätsklinikum Freiburg melden (Kontaktdaten siehe unten). 


Die Akute Myeloische Leukämie (AML) wird meist bei Menschen über 60 Jahren diagnostiziert. Doch nur ein kleiner Teil dieser Patienten überlebt die Diagnose mehr als fünf Jahre, entweder weil die alleinige Standard-Chemotherapie nicht zur Heilung führt, oder weil sie wegen des schlechten Gesundheitszustands der Patienten gar nicht erst angewendet werden kann. Neue Forschungsansätze zur Verbesserung der Chemotherapie waren in den vergangenen Jahren zudem wenig erfolgreich, so dass die Blutstammzell-Transplantation immer noch die höchste Heilungsrate bei diesen Patienten erzielt (Leiter der Sektion Allogene Stammzelltransplantation der Klinik für Innere Medizin I des Universitätsklinikums Freiburg: Prof. Dr. Jürgen Finke).

Nun wird in einer europaweiten Studie untersucht, ob eine Behandlung mit dem epigenetisch aktiven Wirkstoff Decitabin erfolgreich ist. Dieser zerstört - im Gegensatz zu Medikamenten der herkömmlichen Chemotherapie - die Krebszellen nicht sofort, sondern beeinflusst primär, welche Gene in den Krebszellen abgelesen werden und verhindert so ihre krankhafte Vermehrung. „In früheren klinischen Studien haben wir bereits gesehen, dass durch Substanzen wie Decitabin die Leukämie erfolgreich zurückgedrängt werden kann, so dass danach eine Blutstammzell-Transplantation als Heilungsansatz möglich wird“, sagt Prof. Lübbert.

Neue Therapie: Normales Leben ohne Krankenhausaufenthalte?

„Für manche älteren Patienten kann eine intensive Chemo-Therapie gesundheitlich eine größere Belastung sein, als dass sie eine langfristige Hilfe im Kampf gegen den Krebs wäre“, erklärt Prof. Lübbert die Notwendigkeit einer weniger aggressiven Therapieform.

Der epigenetisch aktive Wirkstoff Decitabin ist gerade für ältere Menschen wesentlich besser verträglich als die klassische Chemotherapie. „Unter der besser verträglichen Epi-Therapie können die Patienten oft ihr ganz normales Leben führen, ohne stationäre Krankenhausaufenthalte. Das ist für uns neben der Heilung ein ganz wichtiges Ziel“, so Prof. Lübbert.

In der nun anlaufenden klinischen Studie werden die Patienten zu Beginn entweder zehn Tage lang mit Decitabin oder mit der Standard-Chemotherapie behandelt.

Im Anschluss soll eine Stammzelltransplantation durchgeführt werden. Sollte dies nicht möglich sein, erhalten die Patienten entweder weiterhin Decitabin oder drei weitere Chemotherapie-Kurse. „Wir sind zuversichtlich, mit dieser Studie eine Therapie-Sequenz etablieren zu können, die der klassischen intensiven Chemotherapie bei älteren AML-Patienten gleichwertig oder vielleicht sogar überlegen ist“, sagt Prof. Lübbert.



 Ausstrich einer Knochenmarksprobe; Bei AML vermehren sich Myeloblasten, dunkel eingefärbt) übermäßig und verdrängt andere Blutzell-Typen. Die neue Therapie unterbricht diese Zell-Vermehrung. Universitätsklinikum Freiburg


Die Studie EORTC 1301 (EudraCT-Nummer 2014-001486-27) wird von der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC, Brüssel) in Zusammenarbeit mit mehreren anderen europäischen Studiengruppen organisiert und voraussichtlich bis Mitte 2019 laufen. Die wissenschaftliche Projektleitung haben Forscher der Universitäten Freiburg, Nijmegen, Den Haag und Rom inne.

Die EORTC (Brüssel, Belgien) vereint ein Netzwerk von mehr als 2.500 klinischen Onkologie-Experten der unterschiedlichsten Fachrichtungen aus über 30 europäischen Ländern in internationalen Kollaborationen. Die Organisation ermöglicht eine integrative Entwicklung und Beforschung von Wirkstoffen im Rahmen großer klinischer Studien.

Medizin am Abend DirektKontakt:

Prof. Dr. med. Michael Lübbert
Klinik für Innere Medizin I: Hämatologie, Onkologie und Stammzell-Transplantation
Universitätsklinikum Freiburg
Telefon: 0761 270-35340
michael.luebbert@uniklinik-freiburg.de
Benjamin Waschow Universitätsklinikum Freiburg

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Weitere Informationen für international Medizin am Abend Beteiligte:

http://www.uniklinik-freiburg.de/medizin1/forschung/experimentelle-forschung/can... Arbeitsgruppe Prof. Lübbert

http://www.eortc.org/ European Organisation for Research and Treatment of Cancer

Leukämie - Therapie für chronischer myeloischer Leukämie (CML): Interferon + Imatinib

Medizin am Abend Fazit:  Kombinationstherapie kann Leukämie heilen

Ein neuer Behandlungsansatz bei chronischer myeloischer Leukämie (CML)

erlaubt vielen Betroffenen, ihre Medikamente dauerhaft abzusetzen. Das

berichten Krebsforscher um Professor Dr. Andreas Burchert von der

Philipps-Universität Marburg sowie Professor Dr. Andreas Hochhaus vom

Universitätsklinikum Jena. Das Team veröffentlicht seine Ergebnisse in der

Juni-Ausgabe der Fachzeitschrift „Leukemia“.

„Leukämie betrifft in Deutschland eine zunehmende Zahl von Menschen“,

erklärt Mitverfasser Professor Dr. Andreas Neubauer, der den Schwerpunkt

Hämatologie, Onkologie und Immunologie an der Philipps-Universität Marburg

leitet. 

Leukämie (Blutkrebs) ist eine Störung der Blutbildung, bei der
sich weiße Blutkörperchen unkontrolliert vermehren. Die Krankheit verläuft
tödlich, wenn sie nicht behandelt wird.

Das Arzneimittel Imatinib ist das Standardpräparat gegen chronische
myeloische Leukämie.

Es hemmt die Aktivität des krebsauslösenden Gens BCR- ABL, woraufhin die Krebszellen ein Zelltodprogramm anschalten, so dass sie absterben. Das bewirkt eine deutliche Verbesserung der Therapieergebnisse bei dieser Unterform der Leukämie.

„Die Gefahr bei Imatinib besteht allerdings darin, dass trotz der Behandlung immer einige Leukämiezellen übrig bleiben, weil sie gegen das Medikament resistent sind oder im Verlauf der Behandlung eine Resistenz entwickeln“, führt der Marburger Onkologe Andreas Burchert aus, Erstautor der Publikation.

Um das zu vermeiden, erprobten die Forscher in der aktuellen Studie eine

neue Therapie, bei der sie neben Imatinib auch das körpereigene Hormon
Interferon einsetzten. „Interferon aktiviert das Immunsystem und
kontrolliert dadurch Leukämiezellen, die gegen Imatinib resistent sind“,

erläutert der Jenaer Studienkoordinator Andreas Hochhaus.

Das Team behandelte 20 Patientinnen und Patienten mit Imatinib in

Kombination mit Interferon. Burchert und Hochhaus beobachteten, dass

viele Patienten krankheitsfrei blieben, obwohl sie Imatinib absetzen

mussten und weiter ausschließlich Interferon erhielten. Selbst nach bis zu

zwölf Jahren seit Diagnosestellung blieben mehr als 70 Prozent der

Patienten rückfallfrei. Fast die Hälfte der Patienten konnte später auch
Interferon absetzen und lebt ohne jede Therapie seit bis zu fünf Jahren
rückfall- und beschwerdefrei.

Die Autoren schlussfolgern, dass eine Kombinationstherapie von Imatinib
und Interferon es den meisten Patienten ermöglichen könnte, komplett
therapiefrei zu werden.

Die Frage, ob dieses neuartige Behandlungskonzept die Zahl derjenigen Patienten erhöhen kann, die dauerhaft ohne Medikamente auskommen, steht derzeit im Fokus der deutschlandweiten klinischen Studie „TIGER“, die durch das Uniklinikum Jena koordiniert wird und in über 100 Behandlungszentren deutschlandweit stattfindet, unter anderem in Marburg und Mannheim.

Die aktuelle Veröffentlichung geht aus einer Klinischen Forschergruppe der

Deutschen Forschungsgemeinschaft an der Philipps-Universität hervor, die

sich mit Resistenzen gegenüber Krebsmedikamenten befasst (KFO 210). Die

zugrundeliegende wissenschaftliche Arbeit wurde außerdem durch die

„Deutsche José-Carreras Leukämiestiftung“ und das Universitätsklinikum

Gießen und Marburg (UKGM) finanziell gefördert sowie durch das

pharmazeutische Unternehmen Roche unterstützt.

Originalveröffentlichung: Andreas Burchert & al.: Interferon alpha 2

maintenance therapy may enable high rates of treatment discontinuation in

chronic myeloid leukemia, Leukemia 2015, doi: 10.1038/leu.2015.45

Medizin am Abend DirektKontakt 

Professor Dr. Andreas Burchert,

Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie und Immunologie der

Philipps-Universität Marburg

Tel.: 06421 58-65112

E-Mail: burchert@staff.uni-marburg.de

Professor Dr. Andreas Hochhaus,

Abteilung für Hämatologie und Internistische Onkologie,

Universitätsklinikum Jena

Tel.: 03641 9324206

E-Mail: Andreas.Hochhaus@med.uni-jena.de

Philipps-Universität Marburg, Johannes Scholten