Professor Dr. Thomas Worzfeld: Magensäure-Schüttung - Linderung von Magengeschwüren

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Steuersignale lindern Magengeschwüre

Kein Grund, sauer zu werden: 

Das Protein Rasal1 ist Teil einer molekularen Signalkette, die die Magensäure-Ausschüttung kontrolliert. 

Das berichtet eine Forschungsgruppe um den Marburger Pharmakologen Professor Dr. Thomas Worzfeld im Fachblatt „Science Translational Medicine“. 

Die Ergebnisse lassen sich auch für die Entwicklung neuer Medikamente nutzen, fand das Team heraus: 

Verabreicht man Mäusen eines der Proteine der Signalkette, so führt dies zur Linderung von Magengeschwüren. 

Die mikroskopische Aufnahme zeigt die Magenschleimhaut mit grün gefärbten Gastrin-produzierenden Zellen. Foto: Rui Xu 

Nimmt der Mensch Nahrung zu sich, so regt dies die Ausschüttung von Magensäure an. 

„Magensäure hilft bei der Verdauung und tötet Bakterien ab, kann aber auch die Schleimhaut des Magens angreifen und zu Magenentzündungen beitragen“, erklärt Thomas Worzfeld von der Philipps-Universität Marburg, der die Forschungsarbeiten leitete. 

„Daher muss der Körper die Ausschüttung von Magensäure strikt kontrollieren.“

Die Magensäureproduktion nimmt Fahrt auf, wenn Zellen der Magenschleimhaut das Hormon Gastrin ausschütten. 

„Ausgangspunkt unserer Studie war der Befund, dass bestimmte Gene in den Gastrin-produzierenden Zellen des Magens aktiv sind“, legt Worzfeld dar. Die Forschungsgruppe nutzte für ihre Untersuchungen biochemische und zellbiologische Verfahren sowie Experimente im Mausmodell.

Das Team identifizierte ein neues Glied der molekularen Signalkette, die das Gastrin-Gen kontrolliert.  

Von dem Protein Rasal1 war bislang nur bekannt, dass es die Vermehrung von Krebszellen des Verdauungssystems behindert. 

Die Forschungsgruppe fand heraus: 

Wenn Rasal1 von vorgeschalteten Molekülen den Befehl empfängt, das Gastrin-Gen zu hemmen, so trägt es dieses Signal über das Enzym R-Ras weiter. 

„Der Signalweg über Rasal1 ist von entscheidender Bedeutung für die Magensäureproduktion“, fasst Worzfeld zusammen.

Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler halten die Molekülkette daher für einen Ansatzpunkt, um Magengeschwüre medikamentös zu behandeln. 

Um diese Vermutung zu überprüfen, wendete das Team eines der beteiligten Proteine bei Mäusen an – das Ergebnis: Die Tiere bildeten weniger Magensäure und litten weniger stark an Magengeschwüren als ohne die Wirkstoffgabe.

Professor Dr. Thomas Worzfeld lehrt Pharmakologie am Fachbereich Medizin der Philipps-Universität. Neben seiner Arbeitsgruppe und dem Marburger Universitätsinstitut für medizinische Mikrobiologie und Krankenhaushygiene beteiligten sich Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des Max-Planck-Instituts für Herz- und Lungenforschung in Bad Nauheim, der britischen Forschungsorganisation Life Arc sowie der Universität Kopenhagen an den Forschungen, die der Publikation zugrunde liegen.

Die Studie wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft, der Novo Nordisk Foundation, der Kerckhoff-Stiftung und der German-Israeli Foundation for Scientific Research and Development finanziell gefördert.

Originalpublikation: Rui Xu & al.: A semaphorin-plexin-rasal1 signaling pathway inhibits gastrin expression and protects against peptic ulcers, Science Translational Medicine 2022

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Professor Dr. Thomas Worzfeld
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TOP-CAVE-Spezial: Intensivstation: Stressbedingte Magengeschwüre

Medizin am Abend Berlin Fazit: Neue Daten zur Ulkus-Prophylaxe auf Intensivstationen

Patienten auf Intensivstationen scheinen ein besonderes Risiko für stressbedingte Magengeschwüre zu haben. 

Diese können zu lebensbedrohlichen Blutungen führen. 

• Eine neue Studie [1] untersuchte, ob die Ulkus-Prophylaxe mit Pantoprazol die Mortalität bei neurochirurgischen/neurologischen Intensivpatienten senken kann. 

Wie sich zeigte, ist das nicht eindeutig der Fall, obwohl weniger Blutungen unter der Medikation auftraten. 

Neurologische Experten sprechen sich daher für ein individualisiertes Vorgehen aus. 
 

• Stress – so auch ausgeprägter Krankheits- und Behandlungsstress – erhöht unter anderem die Magensäureproduktion. 

In der Folge können Magen-/Darmgeschwüre (Ulzera) entstehen. 


Ein besonderes Risiko scheint auch bei Patienten nach Schädel-Hirn-Traumen zu bestehen [2].

Solche Ulzera können lebensbedrohliche Blutungen verursachen, die eine gefürchtete Komplikation auf neurologischen/neurochirurgischen Intensivstationen (ITS) darstellen.

• Weitere Risikofaktoren für Ulkusblutungen auf Intensivstationen:
• Polytraumen, 
• Verbrennungen, 
• künstliche Beatmung, 
• Blutgerinnungsstörungen, 
• Schock,
• Sepsis, 
• Kortikoidtherapie, 
• frühere Magen-Darm-Blutungen,
• /Geschwüre,
• Leber
• Nierenversagen [2].

Zur Prophylaxe wird Intensiv-Patienten oft ein Säurehemmer verabreicht, um die Magensäureproduktion zu senken und damit den pH-Wert zu erhöhen. 

• „Viele frühere Studien zeigten, dass die medikamentöse Anhebung des Magen-pH-Wertes das Auftreten von Magen-Darm-Blutungen deutlich senken kann“, erklärt Prof. Dr. med. Dr. Hagen Huttner, Universitätsklinikum Erlangen. 

Daher wird eine medikamentöse Stressulkus-Prophylaxe auch in einigen Leitlinien, z.B. den „Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock: 2016“ [3] empfohlen.

Insgesamt sind Ulkusblutungen auf ITS-Stationen jedoch selten (1,5% [2]), und es besteht zunehmender Konsens, dass keinesfalls alle Intensivpatienten routinemäßig einer solchen Prophylaxe bedürfen.  

• Neuere Studien zeigten außerdem, dass eine Verminderung der Magensäure andere Komplikationen fördern kann [2], da die Magensäure ihre schützende Funktion vor bakterieller Besiedlung des oberen Magen-Darmtraktes nicht mehr erfüllen kann. 

So können pathogene Erreger, die sonst im sauren Magenmilieu abgetötet würden, unter einer Säureblockade zu schweren Infektionen des Dickdarms führen (Clostridien-Kolitis) oder auch zu Lungenentzündungen, wenn es zu einem Übertritt von Magensekret ins Bronchialsystem kommt. 

„Nutzen und Risiken der Ulkus-Prophylaxe mit Säureblockern werden daher kontrovers diskutiert“, so Prof. Huttner.

Ergebnisse einer neuen prospektiven, doppelblinden, randomisierten Studie
Eine prospektive, doppelblind randomisierte Studie versuchte nun, die Datenlage zum Thema weiter zu verbessern [1]. Die europäische Multicenterstudie (33 Zentren aus Dänemark, Finnland, Niederlande, Norwegen, Schweiz und Großbritannien) analysierte 3.298 Patienten, die wegen akuter Erkrankungen auf Intensivstationen behandelt wurden und die zusätzlich mindestens einen Risikofaktor für gastrointestinale Blutungen aufwiesen (z. B. Kreislaufschock, künstliche Beatmung, Blutgerinnungsstörung oder blutgerinnungshemmende Therapie, Lebererkrankung, Dialyse wegen Nierenversagen). Die Patienten erhielten 1:1 randomisiert 40 mg/Tag Pantoprazol i.v. oder Placebo für die Dauer des ITS-Aufenthaltes. Primäres Untersuchungsziel war die 90-Tages-Mortalität, sekundäres waren Komplikationen (als Endpunkt-Kombination: Gastrointestinale Blutung, Lungenentzündung, Clostridien-Infektion, Herzinfarkt).

Nach 90 Tagen waren 510 Patienten (31,1 %) der Pantoprazol-Gruppe und 499 (30,4%) der Placebogruppe verstorben. Die mediane Aufenthaltsdauer der Patienten auf der Intensivstation betrug 6 Tage, die mediane Dauer der Pantoprazol-Prophylaxe lag bei 4 Tagen. Während des ITS-Aufenthaltes gab es mindestens ein klinisch schweres Ereignis (kombinierter Endpunkt) bei 21,9% unter Pantoprazol und bei 22,6% unter Placebo. Klinisch bedeutsame Magen-Darm-Blutungen hatten 4,2% Patienten der Placebogruppe und 2,5% der Patienten in der Pantoprazol-Gruppe (RR: 0,58). Sonstige Nebenwirkungen, Komplikationen bzw. schwere unerwünschte Ereignisse waren in den Gruppen ähnlich häufig.

Therapieentscheidung nach individueller Risikoabschätzung
Zusammenfassend ist festzuhalten, dass die Studie nicht ausreichend gepowert war, um zu zeigen, dass die Gabe von Pantoprazol das Risiko für gastrointestinale Blutungen bei Risikopatienten senkte, und die Intervention nicht zu einer Reduktion der Mortalität führte. Unter Pantoprazol kam es aber auch nicht zur Zunahme des Risikos für Lungenentzündungen oder Clostridien-Infektionen – wie zuvor berichtet und befürchtet. Prof. Huttner kommentiert: „Aus den Studienergebnissen lassen sich keine allgemeinen Behandlungsempfehlungen ableiten. Voraussetzung für die Therapieentscheidung sollte immer eine individuelle Risikoabschätzung darstellen.

Die Ulkus-Prophylaxe erscheint sinnvoll, wenn mehrere der beschriebenen Risikofaktoren zusammenkommen oder bei kritisch kranken Patienten, die über Wochen oder gar Monate auf der Intensivstation behandelt werden müssen.“

Publikationen
[1] Krag M, Marker S, Perner A et al. Pantoprazole in Patients at Risk for Gastrointestinal Bleeding in the ICU. N Engl J Med 2018 Oct 24. doi: 10.1056/NEJMoa1714919. [Epub ahead of print]
[2] „NeuroIntensiv“, Stefan Schwab et al. 2015 Springer-Verlag
[3] Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock: 2016. Intensive Care Med 2017; 43: 304 -77

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Originalpublikation:

Krag M, Marker S, Perner A et al. Pantoprazole in Patients at Risk for Gastrointestinal Bleeding in the ICU. N Engl J Med 2018 Oct 24. doi: 10.1056/NEJMoa1714919. [Epub ahead of print]

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Bakterium Helicobacter pylori: Auswirkungen einer Helicobacter-Infektion in Magen, Darm und Lunge?

Medizin am Abend Berlin:  Komplexe Keime: Auswirkungen des Magenbakteriums Helicobacter pylori in anderen Organen beobachtet

Das Bakterium Helicobacter pylori, das den Magen besiedeln kann, hat einen schlechten Ruf. Es wird für die Entstehung von Gastritis, Magengeschwüren und in der Folge sogar Krebs verantwortlich gemacht. Doch es scheint, dass das Bakterium auch positive Effekte haben könnte. Ein Team von WissenschafterInnen aus Graz und New York hat erstmals die Auswirkungen einer Helicobacter-Infektion in Magen, Darm und Lunge über einen Zeitraum von sechs Monaten untersucht. Die überraschenden Ergebnisse wurden in der aktuellen Ausgabe des renommierten Fachjournals Cell Reports veröffentlicht. 

 
 Sabine Kienesberger-Feist Uni Graz/Lunghammer
 
Auf und in unserem Körper leben rund zwei Kilogramm Bakterien. Welche von ihnen „gut“ und welche „böse“ sind, ist dabei nicht immer so leicht zu unterscheiden, da ihr komplexes Zusammenspiel noch wenig erforscht ist. Das gilt auch für das Magenbakterium Helicobacter pylori.

„Wir wissen zum Beispiel, dass in Gesellschaften, in denen Helicobacter weiter verbreitet ist, Kinder seltener an Asthma erkranken“, so Dr. Sabine Kienesberger vom Institut für Molekulare Biowissenschaften der Karl-Franzens-Universität Graz, Erstautorin der aktuellen Publikation in Cell Reports.

Bei ihren Forschungen entdeckten die WissenschafterInnen mehrere interessante Zusammenhänge. „Unsere Untersuchungen zeigten, dass es bei einer Infektion mit Helicobacter zu einer Anreicherung bestimmter T-Zellen in der Lunge kommt. Diese Zellen spielen eine wichtige Rolle im Immunsystem“, berichtet Kienesberger.

• Besonders überrascht hat das Team, dass es auch Veränderungen in der Zusammensetzung der Darmflora gibt. 

Diese können wiederum zu einer Stimulierung des Immunsystems führen. Außerdem stellten die ForscherInnen Verschiebungen im Hormon-Haushalt fest.

• „So steigt zum Beispiel die Konzentration des ,Hunger-Hormons‘ Ghrelin an. Bei Überproduktion regt es den Appetit an. 

Von Ghrelin ist bekannt, dass es ebenfalls Auswirkungen auf das Immunsystem hat“, ergänzt Kienesberger.

Das Besondere an der Studie ist zudem, dass es gelungen ist, die Helicobacter-Infektion und die entsprechenden Auswirkungen im Mausmodell als dynamischen Prozess über einen längeren Zeitraum zu beobachten.

„Überraschend waren die frühen und teilweise gegensätzlichen Auswirkungen auf die Lunge, obwohl erst zu späteren Zeitpunkten eine ansteigende Immunreaktion im Magen zu beobachten war“, erklärt Kienesberger.

Die Studie legt eine fundierte Basis, um das komplexe Zusammenwirken von Helicobacter, Mikrobiom und Immunsystem zielgerichtet erforschen zu können.

Für die vorliegende Publikation arbeitete Kienesberger mit KollegInnen der Karl-Franzens-Universität, der Medizinischen Universität Graz und der New York University School of Medicine zusammen. Einen wesentlichen Teil ihrer Untersuchungen hatte sie im Rahmen eines zweieinhalbjährigen Post-Doc-Aufenthalts in New York im Team von Prof. Dr. Martin Blaser, Pionier der Mikrobiomforschung, durchgeführt. An der Uni Graz forscht sie in der Arbeitsgruppe um Univ.-Prof. Dr. Ellen Zechner. Die Studie fand im Rahmen von BioTechMed-Graz, der gemeinsamen Forschungsinitiative von Karl-Franzens-Universität, Medizinischer Universität und TU Graz, statt.

Publikation:
Gastric Helicobacter pylori Infection Affects Local and Distant Microbial Populations and Host Responses
Sabine Kienesberger, Laura M. Cox, Alexandra Livanos, Xue-Song Zhang, Jennifer Chung, Guillermo I. Perez-Perez, Gregor Gorkiewicz, Ellen L. Zechner, and Martin J. Blaser
Cell Reports, February 16, 2016

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Dr. Sabine Kienesberger-Feist
Institut für Molekulare Biowissenschaften der Karl-Franzens-Universität Graz
Tel.: +43 (0)316/380-5505
E-Mail: sabine.kienesberger@uni-graz.at
Mag. Gudrun Pichler Karl-Franzens-Universität Graz

Magensäure-Hemmer wirken gegen Tuberkulose

Medizin am Abend Fazit:  Lansoprazol als Anti-TB-Medikament identifiziert

Durch das Testen mehrerer hundert zugelassener Medikamente haben Wissenschaftler der Uniklinik Köln und der Schweizer Eidgenössischen Technischen Hochschule Lausanne (EPFL) ein neues Antibiotikum gegen Tuberkulose entdeckt. Es ist ein nebenwirkungsarmes Medikament, das normalerweise gegen Magengeschwüre angewendet wird: der Säureblocker Lansoprazol. Er weist eine spezifische Aktivität gegen multiresistente Tuberkulose-Bakterien auf. Die dazugehörige Studie wurde gestern (07.07.2015) im renommierten Wissenschaftsjournal „Nature Communications“ veröffentlich. 
 
Die Tuberkulose (TB)-Pandemie ist weiterhin nicht unter Kontrolle.

Allein im Jahr 2013 verursachte das TB-Bakterium Mycobacterium tuberculosis 1,5 Millionen Tote und fast neun Millionen Neuinfektionen.

Resistenzen gegenüber TB-Medikamenten sind weit verbreitet. Für die Entwicklung neuer Medikamente gibt es also einen dringenden Bedarf. Die Verwendung derzeit erhältlicher Antibiotika hat außerdem bei vielen Bakterien zur Entwicklung von Multiresistenzen geführt. Dies macht die Identifizierung und Entwicklung neuer Antibiotika dringend erforderlich.

Millionen von chemischen Verbindungen wurden in der Vergangenheit auf ihre Fähigkeit untersucht, das Wachstum von M. tuberculosis im Reagenzglas zu hemmen. Jedoch nur wenige Wirkstoffkandidaten sind derzeit in klinischen Studien. Erschwerend kommt hinzu, dass die Entwicklung neuer TB-Medikamente bis zur Anwendung beim Menschen mindestens zehn Jahre dauert.

Ein effizienterer Ansatz besteht darin, etablierte Medikamente, die bereits in der klinischen Anwendung sind, auf Ihre Wirkung als Antibiotikum hin zu untersuchen. Das ist die von Dr. Dr. Jan Rybniker, Wissenschaftler in der Infektiologie an der Uniklinik Köln, eingeschlagene Strategie. Das internationale Team hatte zuvor eine effiziente Hochdurchsatz-Screening-Methode entwickelt, die auf der Nutzung von Lungenzellen basiert. Diese werden mit M. tuberculosis infiziert und gleichzeitig mit dem zu testenden Wirkstoff versehen. Überleben die Lungenzellen drei Tage in der Kultur, ist der eingesetzte Stoff gegen M. tuberculosis wirksam.

Mit dieser maßgeschneiderten "intrazellulären" Methode testeten die Wissenschaftler eine große Gruppe von zugelassenen Medikamenten und identifizierten das Medikament Lansoprazol als Substanz mit potentieller Wirksamkeit gegen Tuberkulose-Bakterien. Ähnliche robotisierte Hochdurchsatz-Screening-Verfahren werden immer häufiger in der Medikamentenentwicklung eingesetzt, da sie umfangreiche Substanz-Sammlungen mit potenziellen Medikamenten schnell und akkurat in kürzester Zeit testen können – manuelle Methoden benötigen hierfür mehrere Monate.

Der Wirkstoff funktioniert allerdings nur, wenn sich die Bakterien innerhalb von Lungenzellen oder menschlichen Abwehrzellen befinden. Die Forscher untersuchten den zugrunde liegenden Mechanismus der intrazellulären Anti-TB-Aktivität von Lansoprazol und konnten zeigen, dass das Medikament von den menschlichen Zellen zunächst in ein aktives Stoffwechselprodukt (Metabolit) umgewandelt werden muss, bevor es die Bakterien töten kann. Dieser Lansoprazol-Metabolit hemmt die Aktivität eines Enzyms, das von entscheidender Bedeutung für die Energiegewinnung des Bakteriums ist.

Lansoprazole gehört zu einer Klasse von Medikamenten, die als "Protonen-Pumpen-Inhibitoren" die Produktion von zu viel Säure im Magen verhindern und gegen Sodbrennen sowie Magen-Geschwüre angewendet werden. Die Medikamente haben ein ausgesprochen günstiges Nebenwirkungsprofil und können auch in hohen Dosierungen problemlos angewendet werden.

"Protonen-Pumpen-Inhibitoren sind sehr sichere Medikamente und werden auf der ganzen Welt verkauft", erklärt Dr. Rybniker. "Als wirksames Medikament gegen resistente Stämme von M. tuberculosis bietet uns diese neue Klasse von Medikamenten eine ausgezeichnete Grundlage, die Tuberkulose zu behandeln."

Diese Arbeit wurden teilweise durch Forschungsgelder des Bundesministeriums für Bildung und Forschung finanziert (BMBF grant 01KI1017).

Originalpublikation:

Rybniker J, Vocat A, Sala C, Busso P, Pojer F, Benjak A, Cole ST. Lansoprazole is an antituberculous prodrug targeting cytochrome bc1. Nature Communications 07.07.2015. DOI: 10.1038/ncomms8659


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