Rheumatologische Hochschulambulanz: Rheumatoide Arthritis chronische Gelenkentzündung

Medizin am Abend Berlin Fazit: Volkskrankheit Rheumatoide Arthritis: Neue „Zielscheibe“ für nebenwirkungsarme Kortisontherapie

Rheumatoide Arthritis ist eine Volkskrankheit - und oft werden die schmerzenden Gelenke mit kortisonhaltigen Medikamenten behandelt. 

• Dabei reichen die Nebenwirkungen von Knochenschwund bis Diabetes. 

Eine Forschergruppe um Prof. Jan Tuckermann von der Universität Ulm hat nun molekulare Mechanismen der Kortisonbehandlung aufgedeckt.

Ihre in der Fachzeitschrift "Annals of the Rheumatic Diseases" veröffentlichten Ergebnisse sollen zu einer gezielteren und somit nebenwirkungsarmen Therapie rheumatischer Erkrankungen beitragen. 


Prof. Dr. Jan Tuckermann leitet an der Universität Ulm das Institut für Molekulare Endokrinologie der Tiere Foto: Eberhardt/Uni Ulm
 
Mit über einer halben Million Betroffenen alleine in Deutschland ist die Rheumatoide Arthritis die häufigste chronische Gelenkentzündung. 

• Zur Schmerzlinderung werden Patienten oft viele Jahre mit kortisonhaltigen Medikamenten behandelt. 

Doch eine solche Langzeittherapie kann schwere Nebenwirkungen haben – von Osteoporose bis Diabetes.

Eine Forschergruppe um Professor Jan Tuckermann von der Universität Ulm und Dr. Ulrike Baschant (TU Dresden) hat nun bisher unverstandene molekulare Mechanismen der Kortisonbehandlung aufgedeckt. Ihre in „Annals of the Rheumatic Diseases“ veröffentlichten Ergebnisse könnten zu einer gezielteren, nebenwirkungsarmen Behandlung der rheumatischen Erkrankung beitragen.

• Das Einkaufen oder Treppensteigen wird zur Qual, und neben schmerzhaften Gelenkentzündungen bis zur -zerstörung sind teilweise auch innere Organe betroffen. 
• Viele Patientinnen und Patienten mit Rheumatoider Arthritis können ihren Alltag während eines Schubs nur mithilfe von kortisonhaltigen Medikamenten meistern. 
• Doch bei jahrelanger entzündungshemmender Kortisontherapie drohen Resistenzen und schwere Nebenwirkungen wie Knochenschwund. 

Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler haben nun die molekulare Wirkweise von Kortison im Detail nachvollzogen und für die Entzündungshemmung wichtige Zelltypen identifiziert. Das Entwicklungsziel für neue, gezielter wirkende Medikamente: Patienten sollen möglichst ohne gesundheitliche Risiken vom schmerzstillenden Effekt des Arzneistoffs profitieren.

In der Zellkultur und in Mausmodellen mit teils ausgeschaltetem Kortisonrezeptor konnte die Gruppe zeigen, dass so genannte synoviale Fibroblasten eine herausragende, aber indirekte Rolle für die schmerzstillende Kortisontherapie spielen.

• Dabei handelt es sich um Bindegewebszellen im Gelenkspalt, die sich bei einer Arthritis stark ausbreiten und die Entzündung fördern. 

• Bei einer Behandlung mit Kortison aktivieren diese Fibroblasten vor allem „Fresszellen“ (Makrophagen), die Entzündungsherde beseitigen. 

Demgegenüber ist die direkt durch den Kortisonrezeptor vermittelte Wirkung des Arzneistoffes auf Immunzellen gering.

„Bisher wurde die Wirkung kortisonhaltiger Präparate auf synoviale Fibroblasten lediglich in der Zellkultur untersucht, wodurch sich das Zusammenspiel mit anderen Zellen schwer nachvollziehen lässt. Jetzt konnten wir allerdings erstmals im Mausmodell zeigen, dass gerade die Interaktion der Fibroblasten mit den Fresszellen entscheidend für den Erfolg der antientzündlichen Kortisontherapie ist“, sagt Professor Jan Tuckermann, Leiter des Ulmer Instituts für Molekulare Endokrinologie der Tiere.

Außerdem gelang es den Foscherinnen und Forschern, eine „Lehrbuchmeinung“ zu widerlegen: Offenbar spielt die Hemmung „klassischer Zytokine“ – das sind Botenstoffe, die die Immunantwort regulieren – doch keine Schlüsselrolle bei der Arthritis-Behandlung.

Aus diesen Ergebnissen aus dem Labor lassen sich konkrete Verbesserungen für die Rheumatherapie ableiten:

„Künftige Medikamente sollten entzündungshemmende Wirkstoffe gezielt an Bindegewebszellen im Gelenkspalt, die synovialen Fibroblasten, abgeben oder an Mediatoren, die wir bei RNA-Analysen identifiziert haben“, sagt Mascha Koenen von der Uni Ulm, die Erstautorin der Studie.

Werden diese pharmakologischen Zielscheiben direkt anvisiert, könnte die Behandlung rheumatischer Erkrankungen optimiert und Nebenwirkungen reduziert werden.

• Denn von der chronischen Gelenkentzündung sind längst nicht nur Seniorinnen und Senioren betroffen: Rheumatoide Arthritis kann in jedem Lebensalter auftreten – und gerade bei jüngeren Patienten sollten gesundheitsgefährdende Langzeitfolgen der schmerz- und entzündungshemmenden Therapie verhindert werden.

Die Forschergruppe von den Universitäten Ulm, Dresden, Erlangen-Nürnberg, Lyon I sowie vom Leibniz-Institut für Alternsforschung – Fritz-Lipman-Institut (Jena) wurden durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (Schwerpunktprogramm Immunobone) unterstützt. Weitere Förderer umfassen den Ulmer Trauma-Sonderforschungsbereich 1149, die Boehringer Ingelheim Stiftung, das Trilaterale Consortium für Osteoporose sowie Förderprogramme der Universität Ulm.









 


"Histologie" (Abbildung: Institut für Molekulare Endokrinologie der Tiere):
Histologische Untersuchungen von arthritischen Wildtyp-Mäusen (obere Reihe) und Mäusen mit einer Mutation des Kortison-Rezeptors (GR) in nicht-Immunzellen. In arthritischen Mäusen (links) zeigen Wildtyp- und mutante Mäuse starke Einwanderungen von entzündlichen Zellen im Gelenk (Sternchen). Bei der Steroidtherapie (rechts) verschwinden die Entzündungszellen in Wildtyp Mäusen, aber nicht bei den mutanten Mäusen (rechts)

Originalpublikation:

Koenen, Mascha; Culemann, Stephan; Vettorazzi, Sabine; Caratti, Giorgio; Frappart, Lucien; Baum, Wolfgang; Krönke, Gerhard; Baschant, Ulrike*; Tuckermann, Jan; University of Ulm. The glucocorticoid receptor in stromal cells is essential for glucocorticoid-mediated suppression of inflammation in arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases. Published Online First: 11 July 2018. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-212762

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Herzrhythmusstörungen - Nicht invasive Alternative zu Katheter-Eingriff

Medizin am Abend Berlin Fazit:  Ionen gegen Herzrhythmusstörungen – Nicht-invasive Alternative zu Katheter-Eingriff

Biophysiker von GSI und Mediziner der Universität Heidelberg sowie der Mayo Clinic in den USA haben am GSI Helmholtzzentrum für Schwerionenforschung ein Verfahren entwickelt und getestet, mit dem in Zukunft Herzrhythmusstörungen behandelt werden können. 

Die bei der Tumorbehandlung erfolgreich eingesetzten Kohlenstoffionen könnten eine nicht-invasive Alternative zu der bisherigen Behandlung mit Herzkathetern oder Medikamenten darstellen. 

 
Die Behandlung von Herzrhythmusstörungen mit Ionen wird bei GSI erforscht. Im Bereich des Bragg-Peaks (schwarz) entladen die Ionen ihre Energie.Bild: Blausen.com staff. CC BY 3.0, remix by GSI

• In Deutschland leiden etwa 350 000 Patienten unter verschiedenen Herzrhythmusstörungen. 

• Diese können zur dauerhaften Schädigung, etwa durch einen Schlaganfall, oder zum plötzlichen Herztod führen. 

Bei Herzrhythmusstörungen wie dem Vorhofflimmern oder der Herzkammertachykardie gerät das Herz aus seinem regulären Takt, der durch einen Impulsgeber, den Sinusknoten, vorgegeben wird.

Dies wird häufig mit Medikamenten oder mit einer sogenannten Katheterablation behandelt, bei der der Katheter durch Blutgefäße zum Herzen geführt und dort entsprechendes Gewebe verödet wird. Basierend auf diesem Prinzip könnte mit Ionen aus dem Teilchenbeschleuniger in Zukunft eine Behandlung ohne Katheter durchgeführt werden.

• Die Wissenschaftler konnten zeigen, dass mit den hochenergetischen Kohlenstoffionen von außen gezielt Veränderungen am Herzgewebe erzeugt werden können, die die Weiterleitung des elektrischen Signals verhindern.

Diese Methode mit Kohlenstoffionen wurde nun erstmals von Wissenschaftlern am GSI Helmholtzzentrum für Schwerionenforschung in Darmstadt in Zusammenarbeit mit Medizinern und Wissenschaftlern der Mayo Clinic (Minnesota, USA), dem Helmholtzzentrum Dresden-Rossendorf, der Universität Heidelberg, der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, dem Heidelberger Ionenstrahl-Therapiezentrum und der Universität Trento (Italien) in einer Machbarkeitsstudie überprüft und die Ergebnisse im Fachmagazin Scientific Reports der Nature Reihe veröffentlicht.

Nach vorangehenden Tests an Herz-Zellkulturen und an schlagenden Herz-Präparaten mit vielversprechenden Ergebnissen hatten die Wissenschaftler eine Tierstudie ausgearbeitet.

„Die neue Methode ist ein großer Schritt in die Zukunft, da sie uns erlaubt, diese Behandlung erstmals komplett ohne Katheter und dennoch zielgerichtet durchzuführen,“ sagt Dr. H. Immo Lehmann, Mediziner und Wissenschaftler der Mayo Clinic und einer der Autoren der Studie.  

„Die Studie hat gezeigt, dass die Methode erfolgreich dazu genutzt werden kann, Herzgewebe so zu verändern, dass die Ausbreitung störender Impulse dauerhaft unterbrochen wird.

Weitere detaillierte Studien sind jedoch nötig, bis die Methode erstmals Patienten zugutekommen wird“, sagt Dr. Christian Graeff, Leiter der Arbeitsgruppe Medizinische Physik bei GSI.

Die Bestrahlung des Gewebes mit Kohlenstoffionen verspricht schonender und potentiell auch wirksamer zu sein als die Behandlung mit Katheter.

Sobald die Methode technisch ausgereift ist, wird ein Eingriff nur wenige Minuten dauern, im Vergleich zu den teilweise stundenlangen Kathetereingriffen. Ein wesentlicher Vorteil ist die nicht limitierte Eindringtiefe der Ionen. 

Da insbesondere die linke Kammerwand des Herzens besonders dick ist, ist eine effektive Verödung mit Kathetern dort oft nicht möglich, obwohl gerade an dieser Stelle besonders schwer betroffene Patienten mit sogenannter Ventrikulärer Tachykardie behandelt werden müssten.

„Es ist beeindruckend, dass der Kohlenstoff-Strahl mit chirurgischer Präzision bei der Behandlung besonders sensibler Organe eingesetzt werden könnte,“ sagt Paolo Giubellino, Wissenschaftlicher Geschäftsführer von FAIR und GSI. „Der reiche Erfahrungsschatz bezüglich Ionenstrahlen in der Medizin hier bei GSI ist die Grundlage dieser neuen, vielversprechenden Behandlungsmethode“, „Das Wissen über die biologische Wirksamkeit von Kohlenstoffionen und das technologische Know-How für die Bestrahlung von Patienten sind unerlässlich, um eine solche Idee zur Anwendungsreife zu bringen. Wir sind stolz, dass die ersten Schritte hin zu einer neuen Therapie erfolgreich gemeistert wurden.“

Die Wissenschaftler konnten bei der Studie auf viele Technologien zurückgreifen, die ursprünglich für die Krebstherapie mit Ionen entwickelt wurden, die bei GSI erstmals 1997 durchgeführt wurde.

Mit der mittlerweile etablierten Therapie wurden in der Krebstherapie weltweit schon viele tausend Patienten behandelt.

Weitere Experimente sind in Planung, um eine Umsetzung der Methode beispielsweise am Heidelberger Ionenstrahl-Therapiezentrum erreichen zu können.

 Medizin am Abend Berlin ZusatzFachThema: Ionenstrahl-Therapiezentrum HIT




 

Die GSI-Beschleunigeranlage wurde für die Untersuchung der Behandlungsmöglichkeiten für Herzrhythmusstörungen mit Ionen genutzt. Foto: A. Zschau, GSI Helmholtzzentrum für Schwerionenforschung


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Gefährlicher triple-negativer Brustkrebs: Ohne Östrogenrezeptor, Progesteronrezeptor, Wachtumsfaktorrezeptor

Medizin am Abend Berlin:   Neue Zielmoleküle für die Behandlung

Brustkrebs ist die häufigste Krebsart bei Frauen, und es gibt zahlreiche Unterarten, die nicht gut behandelbar sind. 

Medizin am Abend Berlin Zusatzfachlink: Mammo-Programm  

Oft bildet Brustkrebs Metastasen in der Lunge, Gehirn und Leber. Verfügen die Tumorzellen über bestimmte Rezeptoren, können spezifische Medikamente zur Therapie eingesetzt werden. Doch für eine bestimmte Brustkrebsform, den triple-negativen Brustkrebs, steht bisher nur die ungerichtete Chemotherapie zur Verfügung. 

Sie schädigt auch gesunde Zellen und ist daher für die Patientinnen sehr belastend. 

Wissenschaftler und Ärzte an der TU München haben daher nach neuen Angriffspunkten in den Zellen des triple-negativen Brustkrebses gesucht – und sind fündig geworden. 


Brustkrebs-Gewebeproben von Patientinnen mit TNBC. Die Zellkerne sind blau gefärbt. Abb. A: Die roten Punkte zeigen Proteinkomplexe an: uPAR- und IGF1R.
 
Etwa 15 Prozent aller Brustkrebs-Patientinnen leiden an einer bestimmten Form des Brustkrebses, dem triple-negativen Brustkrebs (TNBC). Betroffen sind etwa 11.000 Frauen in Deutschland pro Jahr, die Neuerkrankungsrate nimmt zu. 

Bei dieser gefährlichen Variante des Brustkrebses fehlen den entarteten Zellen bestimmte Andockstellen für Hormone und Botenstoffe, die bei anderen Brustkrebs-Varianten vorkommen. Konkret handelt es sich dabei um den Östrogenrezeptor (ER), den Progesteronrezeptor (PR) und den Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2).

 Allerdings sind genau diese drei Andockstellen der Angriffspunkt von Medikamenten, mit denen Brustkrebs zielgerecht behandelt wird – biologische und chemische Wirkstoffe, die die kranken Zellen über diese Rezeptoren attackieren.

• Fehlen diese Rezeptoren, können auch die Medikamente nicht mehr eingesetzt werden, denn sie gelangen gar nicht erst in die Tumorzellen, um dort zu wirken.

• Da TNBC sehr aggressiv ist, sterben daher trotz Behandlung viele Patientinnen innerhalb von drei Jahren nach der Diagnose - häufiger und früher als bei anderen Brustkrebsformen.

Bisherige Therapie belastet Patientinnen zu stark

Zur Behandlung des TNBC gibt es außer der Operation bisher nur eine breit wirkende, ungerichtete Chemotherapie. Obwohl TNBC-Patientinnen zu Beginn gut auf diese Chemotherapie ansprechen, bekommen viele von ihnen innerhalb weniger Monate Metastasen und sterben oft daran.

Daher suchen Forschergruppen weltweit nach neuen biologischen Ansatzpunkten als Ersatz oder Ergänzung für die Chemotherapie.

Eine Forschergruppe an der TU München unter der Leitung von Manfred Schmitt sowie am Helmholtz Zentrum München unter der Leitung von Michaela Aubele ist dabei jetzt fündig geworden. Das Team hat sich auf einen anderen Rezeptor konzentriert, der insbesondere auch bei wandernden Tumorzellen und Metastasen in anderen Organen vorliegt:

der sogenannte uPA Rezeptor und damit verbundene Proteine, das uPAR-Interactom. 

Den Wissenschaftlern war aufgefallen, dass einzelne Mitglieder des uPAR-Interactoms beim triple-negativen Brustkrebs auffallend häufig in hoher Anzahl vorkommen.

Sie sind für die Zellteilung sowie für die Ausbreitung und die Ansiedlung von TNBC-Tumorzellen in anderen Organen von großer Bedeutung.

Dies hatten die beiden Teams zuvor durch Untersuchungen gezeigt, in denen sie im Labor mit genetischen Veränderungen an einzelnen Brustkrebszellen die Wirksamkeit von uPAR unterbrochen hatten. Die Folge: Die Krebszellen teilten sich kaum noch und verloren ihre Aggressivität.

Gewebebank durchforstet

Ihre neue Spur verfolgten die Krebsforscher weiter: Sie untersuchten dazu rund 300 Gewebeproben von TNBC-Patientinnen aus der Gewebebank des Klinikums rechts der Isar. Dort werden seit Jahren Proben aus verschiedenen Tumoren gesammelt, um das Gewebe mit neuen Methoden erforschen zu können. Mit Hilfe dieser Tumorproben wollte die Gruppe die vielfältigen Interaktionen, die uPAR offensichtlich auch mit anderen Botenstoffen und Signalsubstanzen von Zellen hat, aufklären.

Das Team bereitete die Zellen aus Turmorgewebe und aus TNBC-positiven Brustkrebs-Tumorzellen so auf, dass auf molekular-biologischem Weg über 30 verschiedene Proteine und Botenstoffe nachgewiesen werden konnten, die mit uPAR in Wechselwirkung stehen. Darunter befanden sich auch verschiedene Zellwachstumshormone sowie Rezeptoren für das Verdauungshormon Insulin, das Nahrung in die Zellen bringt.
So gelang es den Forschern, auch einige wichtige und bislang in diesem Zusammenhang noch nicht bekannte Proteine wie zum Beispiel Cyr61 (cysteine-rich angiogenic inducer) und YB1 (Y-box binding protein) zu identifizieren.

Neue Vorhersagen möglich – und ein Patent ist eingereicht

Anschließend wertete das Team die in der Gewebedatenbank ebenfalls gespeicherten Patienten- und Krankheitsdaten aus. Dabei zeigte sich, dass zwischen den neu identifizierten Proteinen und der metastasenfreien Überlebensdauer von Frauen mit TNBC tatsächlich ein signifikanter Zusammenhang besteht. Damit ist klar, dass genau diese Proteine Angriffsstellen sein könnten, um die Tumorzellen zu vernichten.
„Wir wissen jetzt, dass wir für diesen hoch aggressiven Brustkrebs, die TNBC-Form, tatsächlich neue Ziele für die Therapie gefunden haben“, freut sich Michaela Aubele. Manfred Schmitt ergänzt: „Wir gehen davon aus, dass wir bald ein biologisch wirksames Medikament entwickeln können – ein Patent ist schon eingereicht.“ Die Arbeitsgruppe hofft, dass sie bald auch in klinischen Studien an Patienten neue Wirkstoffe testen kann.
Außerdem gab es noch ein praktisches Ergebnis der umfangreichen Auswertung der Gewebedatenbank: In Zukunft können Ärzte bessere Aussagen über den Verlauf der TNBC-Erkrankung und der damit verbundenen Lebenserwartung machen und die Patientinnen besser aufklären und beraten.

 

In Abb. B sind wesentlich weniger rote Punkte zu sehen – ein Hinweis auf einen günstigeren Verlauf.
Rechte: Prof. Dr. Michaela Aubele, Helmholtz Forschungszentrum München, Institut für Pathologie

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Prof. Dr. Manfred Schmitt
Technische Universität München
Klinische Forschergruppe der Frauenklinik
Tel. 089-4140-2420
E-Mail: manfred.schmitt@LRZ.tum.de

Prof. Dr. Michaela Aubele
Helmholtz Forschungszentrum München
Institut für Pathologie
Tel. 089-3187-4132
E-Mail: aubele@helmholtz-muenchen.de

Die Wilhelm Sander-Stiftung hat dieses Forschungsprojekt mit rund 204.000 Euro unterstützt. Stiftungszweck ist die Förderung der medizinischen Forschung, insbesondere von Projekten im Rahmen der Krebsbekämpfung. Seit Gründung der Stiftung wurden insgesamt über 220 Millionen Euro für die Forschungsförderung in Deutschland und der Schweiz bewilligt. Damit ist die Wilhelm Sander-Stiftung eine der bedeutendsten privaten Forschungsstiftungen im deutschen Raum. Sie ging aus dem Nachlass des gleichnamigen bayerischen Unternehmers hervor, der 1973 verstorben ist.

Weitere Informationen zur Stiftung: http://www.wilhelm-sander-stiftung.de