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Freisetzung des Neurotransmitters Glutamat

Unser Gehirn benötigt eine konstante Zufuhr von Energie. Störungen, zum Beispiel durch einen Schlaganfall, können schwerwiegende Komplikationen haben. 

Ein Forschungsteam vom Lehrstuhl Zelluläre Neurobiologie der Ruhr-Universität Bochum, an dem auch Forschende der Universitäten Düsseldorf und Twente beteiligt waren, hat untersucht, wie sich ein Energiemangel im Gehirn auf die Freisetzung des Neurotransmitters Glutamat auswirkt. 

Die Forschenden fanden heraus, dass unter Stress ungewöhnliche Glutmatfreisetzungen ablaufen, die sich selbst verstärken und so zur Schädigung von Nervenzellen beitragen dürften. 

Die Forschenden um Dr. Tim Ziebarth berichten im Journal iScience vom 18. April 2025.

Unter normalen Bedingungen wird das Gehirngewebe ausreichend mit Energie versorgt. 

Unter anderem wird diese dazu benötigt, um Botenstoffe, sogenannte Neurotransmitter, gezielt freizusetzen und wieder aufzunehmen.

 „Steht nicht mehr genügend Energie zur Verfügung, kann dieses Gleichgewicht von Neurotransmitter-Freisetzung und Aufnahme jedoch schnell gestört werden“, erklärt Tim Ziebarth. 

„Gerade bei Schlaganfällen, bei denen die Blutzufuhr ins Gehirn unterbrochen ist, kommt es häufig zu einem extrazellulären Anstieg des erregenden Neurotransmitters Glutamat, was die Funktion der Synapsen und das Überleben der betroffenen Nervenzellen stark beeinträchtigt.“ 

Die zugrunde liegenden Prozesse sind jedoch nur in Teilen verstanden.

Tim Ziebarth hat in einem Modellsystem Hinweise auf einen bisher unbekannten, unkonventionellen Freisetzungsmechanismus gefunden, der in Energiemangelsituationen die Glutamatkonzentration erheblich ansteigen lässt. Für seine Messungen verwendete er ein fluoreszierendes Sensorprotein, mit dem die Glutamatausschüttung in Echtzeit sichtbar gemacht werden konnte. Neben regulären Glutamatfreisetzungen, wie sie für die synaptische Aktivität von Nervenzellen typisch sind, beobachtete er auch sehr ungewöhnliche, lokale Glutamatsignale, die verhältnismäßig groß, langanhaltend und heterogen waren. „Unter normalen Bedingungen traten diese untypischen Ereignisse nur vereinzelt auf“, berichtet er. „Nachdem wir einen Energiemangel herbeigeführt hatten, nahm die Häufigkeit jedoch stark zu.“

Normale Glutamatfreisetzung kommt zum Erliegen

Letztlich waren sie die Hauptursache für den Anstieg der extrazellulären Glutamatkonzentration.

 „Es scheint so, als ob unter metabolischen Stressbedingungen, also bei Energiemangel, vor allem diese untypischen Freisetzungen begünstigt werden und zur Ansammlung von Glutamat führen,“ fasst Prof. Dr. Andreas Reiner die Ergebnisse zusammen. 

„Die normale neuronale Glutamatfreisetzung, die selbst viel Energie benötigt, kommt hingegen zum Erliegen“. 

Ähnliche Beobachtungen waren zuvor nur in Zusammenhang mit einem Modell für Migräne beschrieben worden.

In weiteren Experimenten konnte das Team zeigen, dass durch erhöhte extrazelluläre Glutamatkonzentration weitere Freisetzungsereignisse begünstigt werden. Der Prozess ist also selbstverstärkend. Umgekehrt konnten die Forschenden durch eine Hemmung von Glutamatrezeptoren, vor allem der Unterklasse der NMDA-Rezeptoren, diese Art der Glutamatfreisetzung stark reduzieren.

Wie es genau zu den ungewöhnlichen Neurotransmitterfreisetzungen kommt und welche Zelltypen dafür verantwortlich sind, beantwortet die Studie noch nicht. „Weitere Untersuchungen müssen auch klären, welche Rolle diese Art der Freisetzung tatsächlich in Schlaganfallsituationen oder auch bei neurodegenerativen Erkrankungen spielt“, so Andreas Reiner. Dass erhöhte Glutamatkonzentrationen für Neuronen schädlich sein können, ist schon lange bekannt.

Förderung

Die Arbeiten entstanden im Rahmen der von der Deutschen Forschungsgemeinschaft geförderten Forschungsgruppe FOR2795 „Synapses under Stress“ (Sprecherin Prof. Dr. Christine C. Rose, Heinrich Heine Universität Düsseldorf, https://www.for2795.hhu.de/), Antragsnummern DFG RO 2327/13-2 und DFG RE 3101/3-1.

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Dr. Tim Ziebarth
Hotchkiss Brain Institute
University of Calgary
Canada
E-Mail: tim.ziebarth@ucalgary.ca

Prof. Dr. Andreas Reiner
Lehrstuhl Zelluläre Neurobiologie
Fakultät für Biologie und Biotechnologie
Ruhr-Universität Bochum
E-Mail: andreas.reiner@ruhr-uni-bochum.de

Originalpublikation:
Tim Ziebarth et al.: Atypical Plume-Like Events Contribute to Glutamate Accumulation in Metabolic Stress Conditions, in: iScience, 2025, DOI: 10.1016/j.isci.2025.112256, https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(25)00517-6

Hinweise auf ein erhöhtes Schizophrenie-Risiko

Eine neue Studie unter Leitung der Universität Zürich zeigt: Hinweise auf ein erhöhtes Schizophrenie-Risiko lassen sich bereits in der Netzhaut finden. Das könnte künftig zur besseren Früherkennung beitragen.

Die Netzhaut ist Teil des zentralen Nervensystems und damit Teil des Gehirns. Veränderungen im Gehirn lassen sich daher möglicherweise auch bereits im Auge nachweisen. Diese Idee hat ein internationales Forschungsteam unter Leitung der Universität Zürich und der Psychiatrischen Universitätsklinik Zürich aufgegriffen: In ihrer Studie haben die Forschenden untersucht, ob veränderte Nervenverbindungen in der Netzhaut mit dem genetischen Risiko für Schizophrenie verknüpft sind. Denn gerade bei Schizophrenie gelten Störungen in der neuronalen Informationsverarbeitung als zentrales Merkmal.

Aus früheren Studien weiss man, dass schizophrene Personen nicht nur von Defiziten in der grauen Substanz des Gehirns betroffen sind, sondern auch minimale Gewebeverluste der Netzhaut aufweisen. Allerdings war bislang unklar, ob diese Veränderungen Ursache oder Folge einer Schizophrenie sind. Auch die Erkrankung selbst könnte die Netzhaut beeinflusst haben – zum Beispiel durch den Lebensstil, Medikamente oder einen begleitenden Diabetes.

Viele Daten von Gesunden ausgewertet

«Um zu erforschen, ob sich bereits das Risiko, an Schizophrenie zu erkranken, auf das zentrale Nervensystem auswirkt, haben wir zehntausende gesunde Personen untersucht», sagt Finn Rabe, Erstautor der Studie und Postdoktorand an der Universität Zürich. «Ihr Schizophrenierisiko haben wir dann mittels eines genetischen Scores berechnet.»

Dabei konnte das Team auf umfangreiche Netzhautdaten und genetische Informationen aus der sogenannten UK Biobank zurückgreifen. Diese Daten aus einer nationalen Kohortenstudie mit mehr als einer halben Million Menschen sind öffentlich zugänglich. «Man kann sagen, dass die UK-Biobank durch den Umfang ihrer Daten die biomedizinische Forschung revolutioniert hat», so Rabe.

Höheres Risiko bei dünnerer Netzhaut

Die Studie zeigte, dass ein höheres genetisches Risiko für Schizophrenie tatsächlich mit einer dünneren Netzhaut einhergeht. Allerdings sind die Effekte klein und daher grosse Studien wie diese notwendig, um sie verlässlich nachzuweisen. Das Gute an dem Befund: Solche Netzhaut-Veränderungen lassen sich – im Unterschied zu jenen im Gehirn – mit einfachen, nicht-invasiven und kostengünstigen Augenmessungen nachweisen. Dank der optischen Kohärenztomographie, eine Art Ultraschall des Auges, kann die Dicke der Netzhaut innerhalb weniger Minuten gemessen werden.

Das ist vielversprechend für die Prävention. «Unsere Studie zeigt das Potenzial der Nutzung von optischer Kohärenztomographie in der klinischen Routine. Es bedarf aber noch grosser Langzeitstudien, um den Nutzen in der Prävention zu klären», sagt Finn Rabe.

Perspektiven für neue Therapien

Ein weiterer zentraler Befund der Studie betrifft genetische Varianten, die mit Entzündungsprozessen im Gehirn in Verbindung stehen. Diese könnten auch strukturelle Veränderungen in der Netzhaut mitverursachen. Damit unterstützt die Studie die sogenannte Entzündungshypothese der Schizophrenie – also die Idee, dass entzündliche Prozesse zur Entstehung oder zum Verlauf der Erkrankung beitragen. «Wenn diese Hypothese stimmt, könnten Entzündungen durch Medikamente unterbrochen und die Erkrankung damit möglicherweise in Zukunft noch besser behandelt werden», erklärt Rabe.

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Prof. Dr. med. univ. Philipp Homan, PhD
Erwachsenenpsychiatrie und Psychotherapie
Universität Zürich und Psychiatrische Universitätsklinik Zürich
+41 58 384 33 65
E-Mail: philipp.homan@bli.uzh.ch

Finn Rabe, PhD
Erwachsenenpsychiatrie und Psychotherapie
Universität Zürich und Psychiatrische Universitätsklinik Zürich
+41 58 384 2111
E-Mail: finn.rabe@bli.uzh.ch

Originalpublikation:
Literatur
Finn Rabe et al. Genetic susceptibility to schizophrenia through neuroinflammatory pathways associated with retinal thinness. Nature Mental Health, 21. April 2025. doi: 10.1038/s44220-025-00414-6