Kurze Fastenzeit: Ausschüttung des Hormons Corticosteron - Ergebnis: Autophagie in der Leber

Medizin am Abend Berlin - MaAB- Fazit: Hungrig? Gehirn sagt der Leber, dass sie recyceln soll

• Das Gehirn setzt nach kurzem Fasten ein Hormon frei, das die Autophagie ankurbelt

• Fasten löst Recycling in den Zellen, die sogenannte Autophagie, aus. 

Dadurch kann unser Körper seine Zellen selbständig reinigen und neue Energie gewinnen. 

 

 AgRP-Neuronen im Gehirn werden durch Fasten aktiviert. Die Bilder zeigen Immunfärbungen von Neuronen von Mäusen, die 4 Stunden fasten (rechts) und von Mäusen, die nicht fasten (links). Weiyi Chen

Max-Planck-Institut für Stoffwechselforschung

• Es wird angenommen, dass das gesundheitsfördernd ist und den Körper jung hält. 

Forschende des Max-Planck-Instituts für Stoffwechselforschung in Köln haben jetzt an Mäusen gezeigt, dass das Gehirn bei diesem Prozess eine entscheidende Rolle spielt. 

• Schon nach einer kurzen Fastenzeit löst das Gehirn die Ausschüttung des Hormons Corticosteron aus und leitet damit die Autophagie in der Leber ein. 

Bisher ging man davon aus, dass vor allem die Leberzellen selbst dafür verantwortlich sind. 

Langfristig könnten uns diese Erkenntnisse helfen zu verstehen, warum Fasten so gesund für den Körper ist.

Die Autophagie ist für das Überleben wichtig. 

Defekte oder beschädigte Moleküle werden vom zelleigenen Abfallentsorgungssystem geschreddert und abgebaut und daraus neue Energie gewonnen. 

Diese Art der Entgiftung des Körpers hält den Körper fit und sehr wahrscheinlich auch jung. 

"Bisher ging man davon aus, dass unsere Körperzellen vor allem selbst spüren, wenn sie wenig Energie haben und dann die Autophagie ankurbeln", erklärt Weiyi Chen, Postdoktorand am Max-Planck-Institut für Stoffwechselforschung und Erstautor der in Cell Metabolism veröffentlichten Studie. 

"Aber jetzt haben wir bei Mäusen herausgefunden, dass das Gehirn eine entscheidende Rolle spielt.“

Kein Frühstück

In ihrer Studie haben die Forschenden die Mäuse vier Stunden lang nicht gefüttert, genau in der Zeit, in der sie normalerweise viel essen.  

Das ist vergleichbar mit dem Auslassen des Frühstücks, allerdings nehmen Mäuse etwa 40% ihrer Nahrung zum Frühstück zu sich. 

Anschließend untersuchten sie, wie die AgRP-Neuronen, eine Gruppe von 3000 Neuronen im Hungerzentrum des Gehirns, dem Hypothalamus, auf dieses kurze Fasten reagierten. 

Überraschenderweise stellten sie fest, dass das Gehirn während des Fastens nicht nur Signale sendet, die den Organismus zum Essen anregen, sondern auch Signale, die die Autophagie aktivieren.

Das Gehirn kommuniziert mit der Leber

Die Forschenden konnten auch herausfinden, wie das Gehirn mit der Leber kommuniziert. 

Wenn der Energielevel niedrig ist, lösen die Nervenzellen die Ausschüttung des Hormons Corticosteron aus, welches dann die Aktivierung der Autophagie in den Leberzellen anregt. 

Sie konnten auch die genauen Wege, die das Signal im Gehirn zurücklegt, im Detail aufklären und so feststellen, welche Nervenzellen an dem Prozess beteiligt sind. 

• Außerdem zeigten sie, dass die Blockierung dieser Signalübertragung dazu führt, dass die Autophagie trotz Fasten nicht einsetzt. 

• Die Forschenden gehen davon aus, dass das Gehirn das erste Startsignal gibt, um die Autophagie schnell einzuleiten. 
• Sie nehmen an, dass die Zellen in der Leber das Recyclingsystem auch selbst in Gang setzen würden, allerdings erst zu einem späteren Zeitpunkt.

"Unsere Studie zeigt, dass die Autophagie nicht nur in den Körperzellen selbst, sondern auch vom Gehirn gesteuert wird. 

Langfristig möchten wir herausfinden, ob dieser neu entdeckte Mechanismus im Gehirn zu den positiven Auswirkungen des Fastens beiträgt", erklärt Jens Brüning, Leiter der Studie und Direktor am Max-Planck-Institut für Stoffwechselforschung. 

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Originalpublikation:

Weiyi Chen, Oliver Mehlkop, Alexandra Scharn, Hendrik Nolte, Paul Klemm, Sinika Henschke, Lukas Steuernagel, Tamara Sotelo-Hitschfeld, Ecem Kaya, Claudia Maria Wunderlich, Thomas Langer, Natalia L. Kononenko, Patrick Giavalisco, Jens Claus Brüning
Nutrient sensing AgRP neurons relay control of liver autophagy during energy deprivation
Cell Metabolism, April 18th 2023

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Prof. Dr. Agnes Flöel: Die Rolle des Polyamins Spermidin für die Hirnalterung: Autophagie

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Spermidin als potenzieller Biomarker für eine mögliche Alzheimer-Krankheit identifiziert

In einer Studie hat ein internationales Forscherteam um Professorin Agnes Flöel von der Universitätsmedizin Greifswald neue Erkenntnisse über die Rolle des Polyamins Spermidin für die Hirnalterung gewonnen. 

Die Studie, die am 2. November 2022 in der Zeitschrift Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association veröffentlicht wurde, ist eine der ersten Studien, die die Rolle von Spermidin-Blutwerten über die Lebensspanne in der Allgemeinbevölkerung untersucht.

• Mit Hilfe von Magnetresonanztomographie (MRT) fanden sie heraus, dass erhöhte Spermidin-Blutspiegel ein Indikator für eine fortgeschrittene Hirnalterung sind. 

• Das bedeutet, dass Spermidin eine Rolle bei der Entstehung neurodegenerativer Erkrankungen, wie der Alzheimer-Demenz, spielen könnte. 

Die Daten für die Studie stammen von 659 gesunden Teilnehmer*innen der bevölkerungsbasierten Studie SHIP (Study of Health in Pomerania).

Das Molekül Spermidin kommt in allen Zellen vor. 

Es kann im Körper aus Vorstufen gebildet werden, und wir nehmen es über die Nahrung auf. 

Es hilft den Zellen, Abfälle zu beseitigen, d. h. Zellteile, die nicht mehr benötigt werden. 

Dieser Prozess wird auch Autophagie genannt. 

Es wird angenommen, dass Spermidin den Alterungsprozess durch Autophagie auf Zellebene verlangsamen kann. 

Darüber hinaus ist bekannt, dass eine erhöhte Spermidin-Aufnahme in der Nahrung verschiedene Aspekte der allgemeinen Gesundheit, der Körperabwehr und der Gedächtnisleistung bei älteren Tieren und Menschen begünstigt. 

Andererseits hat die Forschung aber auch gezeigt, dass erhöhte Spermidin-Gewebespiegel, z. B. in verschiedenen Gehirnbereichen, ein Indikator für Alzheimer-Demenz sind.

„Um diesen bekannten Gegensatz besser zu verstehen, wollten wir die Beziehung zwischen dem Spermidin-Blutspiegel und etablierten MRT-basierten Hirnmarkern, die Veränderungen während der Hirnalterung und bei Alzheimer-Demenz zeigen, in der Allgemeinbevölkerung untersuchen“, sagt Dr. Silke Wortha, Erstautorin der Studie.

Die Forscher*innen verwendeten vier MRT-gestützte Hirnmarker und konnten zeigen, dass erhöhte Spermidin-Blutspiegel mit einer fortgeschrittenen Hirnalterung bei allen vier Markern verbunden waren. Die Studienteilnehmer*innen waren gesund und es lag keine neurodegenerative Erkrankung wie Alzheimer-Demenz vor.

„Unsere Studie zeigt, dass Spermidin-Blutspiegel nicht die positiven Auswirkungen auf die Gesundheit widerspiegelt, die in Tiermodellen und Humanstudien bei einer höheren Spermidin-Aufnahme mit der Nahrung beobachtet wurden. 

Außerdem zeigen die Ergebnisse, dass der Spermidin-Blutspiegel als potenzieller Biomarker für präklinische Alzheimer-Demenz verwendet werden könnte. 

• Dies ist wichtig, da blutbasierte Biomarker für Alzheimer-Demenz weniger kostspielig und für die Patienten körperlich weniger belastend sind im Vergleich zur Liquordiagnostik, bei der aus dem Rückenmarkskanal Nervenwasser entnommen wird“, sagt Prof. Agnes Flöel, Seniorautorin der Studie.

Weitere beteiligte Forscher*innen waren: Stefan Frenzel, Martin Bahls, Katharina Wittfeld, Sandra van der Auwera, Robin Bülow, Stephanie Zylla, Nele Friedrich, Matthias Nauck, Henry Völzke und Hans J. Grabe an der Universitätsmedizin Greifswald. Claudia Schwarz an der Universität Helsinki und Mohamad Habes an der University of Texas Health Science Center, San Antonio.

Die Forschung wurde vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (Förderungsnummern: 01ZZ9603, 01ZZ0103, 01ZZ0403 und 01KU2004), dem Kultusministerium und dem Sozialministerium des Landes Mecklenburg-Vorpommern und der Deutschen Forschungsgemeinschaft (Fl 379-10/1; Fl 379-11/1 und 327654276 – SFB 1315) unterstützt. Weitere Unterstützung stammt aus einem Zuschuss von Siemens Healthineers, Erlangen, Deutschland, und dem Bundesland Mecklenburg-Vorpommern, und eines National Institutes of Health Grant RF1 AG059421.

Agnes Flöel ist Inhaberin des Lehrstuhls für Neurologie an der Universitätsmedizin Greifswald, Professorin für Neurologie und Leiterin des Labors für Kognitive Neurologie an der Universitätsmedizin Greifswald.

Silke Wortha ist Postdoktorandin im Labor für Kognitive Neurologie an der Universitätsmedizin Greifswald und wissenschaftliche Mitarbeiterin an der Loughborough University.

Weitere Informationen
AG Kognitive Neurologie https://www2.medizin.uni-greifswald.de/neurolog/forschung/ag-kognitive-neurologi...

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PD Dr. Mathias Schmidt: Autophagie: Behandlung Stress-induzierter Stoffwechselerkrankungen (depressiven Erkrankungen und Angststörungen)

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Stressfaktor reguliert Fettleibigkeit

Das Max-Planck-Institut für Psychiatrie und das Universitätsklinikum Bonn konnten erstmals einen Stressfaktor im Gehirn direkt mit dem zelleigenen Recyclingprogramm und Fettleibigkeit in Verbindung bringen. 

Dies könnte einen vollkommen neuen Ansatz zur Behandlung Stress-induzierter Stoffwechselerkrankungen ermöglichen.

• Vom Protein FKBP51 wissen Forscher schon länger, dass es in Zusammenhang mit depressiven Erkrankungen und Angststörungen steht. 

Es ist an der Regulierung des Stresssystems beteiligt – ist das gestört, können psychische Erkrankungen entstehen. 

Nun haben die Forscher am Max-Planck-Institut (MPI) für Psychiatrie und des Universitätsklinikums Bonn (UKB) eine neue überraschende Rolle dieses Proteins entdeckt: 

Es fungiert als molekulares Bindeglied zwischen dem Stress-Regulationssystem und Stoffwechselvorgängen im Körper. 

Ein zentraler Mechanismus in diesem Zusammenhang ist die Autophagie, die zelluläre Müllabfuhr.

„Autophagie ist das Recyclingprogramm der Zelle, um alte oder beschädigte Proteine zu beseitigen. Es kann dadurch Alterungsprozessen entgegenwirken und - wie wir jetzt zeigen konnten - Fettleibigkeit verringern“, erklärt Nils Gassen, Leiter der Forschungsgruppe Neurohomöostase am UKB, einer der Projektleiter. Mathias Schmidt, Projektleiter vom MPI für Psychiatrie, ergänzt: 

„Dass der Stressfaktor FKBP51 im Gehirn ein Master-Regulator für Autophagie und damit Fettleibigkeit ist, eröffnet eine Reihe von neuen Interventionsmöglichkeiten, von der pharmakologischen Manipulation des FKBP51-Proteins bis hin zu Autophagie-induzierenden Fastenkuren oder Sportprogrammen.“

Stressresilienz für jedermann

Die Möglichkeiten, die die neuen Erkenntnisse eröffnen, sind sehr vielseitig. 

Gerade in Zeiten einer weltweiten Pandemie wird deutlich, wie stark unkontrollierbarer Stress unsere Psyche und unseren Körper beeinflusst. 

Dabei kann man Prozesse wie die Autophagie durch einen aktiven Lebensstil und gesunde Ernährung selbst positiv beeinflussen. 

Gassen und Schmidt planen daher weiterführende Projekte, die konkrete Daten liefern sollen, wie jeder Einzelne seine Autophagie und damit seine individuelle Stressresilienz steigern kann.

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PD Dr. Mathias Schmidt
Forschungsgruppenleiter am Max-Planck-Institut für Psychiatrie
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Dr. Nils Gassen
Forschungsgruppenleiter Neurohomöostase am Universitätsklinikum Bonn
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Originalpublikation:

Science Advances, March 9, 2022
https://doi.org/10.1126/sciadv.abi4797

 

Professorin Dr. Maria Leptin: Autophagie und Wundheilung - auch für Kriegsflüchtlinge

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Zellreinigungsprogramm Autophagie hilft bei der Wundheilung

Kölner Wissenschaftler:innen zeigen, dass das Recyclingprogramm von Zellen, die Authophagie, bei der Wundheilung zur Verschmelzung mehrerer Einzelzellen zu mehrkernige Zelleinheiten führt / Veröffentlichung in „The EMBO Journal“

Ein Team um Professorin Dr. Maria Leptin hat im Tiermodell gezeigt, dass Autophagie, ein Mechanismus der Stressreaktionen in Zellen, eine wichtige Rolle bei der Wundheilung spielt: 

• Wenn eine Wunde entsteht, wird der Prozess der Autophagie eingeleitet und von dem Proteinkomplex TORC1 reguliert. 

Dies ist eine neu entdeckte Funktion der Autophagie und der erste Nachweis, dass Autophagie die Bildung von Synzytien (mehrkernigen Zellen) außerhalb der Plazenta oder der Muskelentwicklung steuert. 

Dort war der Prozess schon in der Vergangenheit beobachtet worden. 

Der Artikel „Autophagy-mediated plasma membrane removal promotes the formation of epithelial syncytia“ wurde in The EMBO Journal veröffentlicht.

Autophagie ist ein zelluläres Recyclingsystem, das von der Hefe bis zum Menschen evolutionär erhalten geblieben ist. 

• Autophagische Vesikel, also kleine Bläschen innerhalb der Zelle, erkennen, verschlingen und verdauen Eindringlinge wie Bakterien und Viren oder zelleigenes Material wie angesammelte Eiweißklumpen. 

• Das Material wird recycelt und versorgt die Zelle so unter Stressbedingungen mit Rohstoffen. 

• Während des Alterns, einer Infektion oder einer Krankheit, wenn die ordnungsgemäße Funktion der Zellen nachlässt und sich schädliche Produkte in den Organen ansammeln, trägt die Autophagie-Funktion wesentlich dazu bei, wieder gesund zu werden. 

Eine Funktionsstörung der Autophagie erhöht im Gegenzug das Risiko für neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson sowie für Krebs und Infektionen.

In der neuen Studie untersuchten die Wissenschaftler:innen des Exzellenzclusters für Alternsforschung CECAD, des Zentrums für Molekulare Medizin Köln (CMMC), des Instituts für Genetik der Universität zu Köln und des European Molecular Biology Laboratory (EMBL) in Heidelberg die Funktion der Autophagie bei der Wundheilung sowie in der gesunden und unverletzten Epidermis (Haut) der Taufliege Drosophila melanogaster. In dem hier erforschten Prozess wurden also durch Autophagie nicht Viren oder Bakterien verdaut, sondern die eigene Zellmembran, sodass die Grenzen zwischen Zellen nicht mehr bestehen und eine große Zelle mit mehreren Zellkernen entsteht.
Das Team beobachtete, dass Autophagie in den Zellen, die die Wunde umgeben, erhöht ist. Das führt zu einem selektiven Abbau der Membranen, die die Zellen miteinander verbinden. Schließlich entsteht eine große, mehrkernige Zelle (Synzytium). „Als wir die Autophagie in gesunder, unverletzter Haut genetisch auslösten, beobachteten wir wiederum dasselbe Phänomen: die Membran zwischen den benachbarten Zellen geht verloren und es bilden sich in der gesamten Epidermis große Flecken von vielkernigen Synzytien“, sagt Dr. Parisa Kakanj, Erstautorin der Studie. „Es ist überraschend, dass die Bildung von Synzytien, die wir bereits bei der Entstehung einiger Organe,(wie Muskenl oder Plazenta kennen), auch bei der Wundheilung auftritt. Die Rolle der Autophagie dabei könnte auch für unser Verständnis von Krankheitsmechanismen von Bedeutung sein, da multinukleare Zellen auch in Tumoren und infiziertem Gewebe vorkommen.“ 

In Studien über die Entwicklung von Muskeln und der Bildung der Plazenta führt die Bildung eines Synzytiums zu mechanischer Stabilität, bietet eine starke Barrierefunktion zum Schutz des Gewebes vor Krankheitserregern und die Fähigkeit größere Krankheitserreger oder Zellabfall zu verdauen. 

Ob der Prozess bei der Wundheilung ähnliche Funktionen erfüllt, ist noch nicht klar. Dies wird Gegenstand künftiger Untersuchungen sein.

Die Forscher:innen beobachteten darüber hinaus eine Interaktion der autophagischen Vesikel mit der seitlichen Plasmamembran der Zelle in der gesunden, unverwundeten Epidermis sowie in den Zellen, die die Wunde umgeben. 

• Dabei ist eine ordnungsgemäße Funktion des TORC1-Proteinkomplexes, der eine zentrale Steuerungsfunktion im Zellmetabolismus hat, und hier auch die Autophagie kontrolliert, entscheidend, um die Zerstörung der Epidermis durch Autophagie zu verhindern. 

Aufgrund dieser und anderer Beobachtungen nimmt das Team an, dass die seitliche Plasmamembran eine potenzielle Quelle für die autophagischen Vesikel darstellt. 

„Die Autophagie ist ein zweischneidiges Schwert, deren genaues Ausmaß und räumlich-zeitliche Aktivität darüber entscheidet, ob sie nützlich oder problematisch wird“, sagt Professorin Dr. Maria Leptin. 

Daher ist es umso wichtiger zu verstehen, wie die Autophagie aktiviert wird und wie autophagische Vesikel entstehen und wirken, um die vorteilhafte Seite der Autophagie für Prävention und Therapie nutzen zu können. 

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Veröffentlichung:
https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embj.2021109992

 

MERS-Coronavirus: (nCoV-2019): Autophagie in Zellen vorantreihen

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Zelluläre Müllabfuhr entsorgt Coronaviren

Wissenschaftler entdecken einen möglichen Ansatzpunkt für Medikamente zur Behandlung von Coronavirus-Infektionen 
 
Die Erforschung grundlegender zellulärer Abläufe führt immer wieder zu unvermuteten Entdeckungen.

Eine Studie von Forschern des Max-Planck-Instituts für Psychiatrie in München, des Uniklinikums Bonn und der Charité in Berlin ist ein anschauliches Beispiel dafür, dass auch Grundlagenforschung zu neuen medizinischen Behandlungen führen kann.

Die Wissenschaftler haben Proteine für das Recycling von Abfallstoffen untersucht, mit denen die Zellen des Körpers Stress bewältigen. Dabei haben sie entdeckt, dass sie diese Proteine mit bereits zugelassenen Medikamenten regulieren können. Da Zellen mit diesen Proteinen auch eingedrungene Coronaviren abbauen, könnten die Wirkstoffe möglicherweise auch gegen die Krankheitserreger eingesetzt werden. Am Lead Discovery Center in Dortmund suchen Forscher nun nach weiteren Wirkstoffen, mit denen sie die zelluläre Müllabfuhr gegen die Viren aktivieren können.

Psychischer und physischer Stress ist ein wichtiger Risikofaktor für die Entwicklung psychiatrischer Krankheiten.

Auch die Zellen des Körpers reagieren auf Stress. 

• Insbesondere bei physischem Stress entsorgen sie zum Beispiel verstärkt nicht mehr benötigte oder schädliche Zellbestandteile.
• Dadurch kann die Zelle Mangelsituationen überstehen und beschädigte zelluläre Bestandteile erneuern. 
• Sie kann aber durch diese Art der Müllentsorgung auch manche Viren bekämpfen.

Die Arbeitsgruppe von Theo Rein am Max-Planck-Institut für Psychiatrie hat kürzlich entdeckt, dass das Stressprotein FKBP51 diese auch als Autophagie bezeichnete Recyclingmaschinerie steuert. Nils Gassen, der inzwischen eine Arbeitsgruppe am Universitätsklinikum Bonn leitet, ist bei seinen Untersuchungen auf ein weiteres an der Müllentsorgung beteiligtes Protein gestoßen, das sich durch verschiedene Substanzen regulieren lässt. „Darunter sind auch bereits zugelassene Medikamente“, sagt Theo Rein. Zusammen mit Marcel Müller und Christian Drosten vom Institut für Virologie der Charité in Berlin haben die Max-Planck-Forscher entdeckt, dass diese Wirkstoffe die Vermehrung des MERS-Coronavirus in Zellen eindämmen können.

Das MERS-Coronavirus ist wie das SARS-Coronavirus ein Verwandter des neuen Coronavirus (nCoV-2019), das für den aktuellen Ausbruch in China verantwortlich ist. 
Das MERS-Coronavirus kann beim Menschen eine schwere Lungenentzündung auslösen, die in mehr als 30 Prozent der Fälle tödlich verläuft. Bislang gibt es weder eine zugelassene Therapie noch einen Impfstoff.

„Ob die zelluläre Müllabfuhr zur Abwehr von Coronaviren im Menschen eingesetzt werden kann, muss sich erst noch zeigen“, so Rein.

Derzeit untersuchen Wissenschaftler am Lead-Discovery-Center in Dortmund, einer Ausgründung der Max-Planck-Gesellschaft, Substanzen, die die Autophagie in Zellen auslösen können. Auf diese Weise sollen neue Medikamente zur Behandlung von Coronavirus-Infektionen sowie verschiedenster weiterer Krankheiten entwickelt werden.

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Hofgartenstraße 8
80539 München
Deutschland
Bayern 

Dr. Harald Rösch
E-Mail-Adresse: harald.roesch@gv.mpg.de

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Originalpublikation:

Nils C. Gassen, Daniela Niemeyer, Doreen Muth, Victor M. Corman, Silvia Martinelli, Alwine Gassen, Kathrin Hafner , Jan Papies, Kirstin Mösbauer, Andreas Zellner, Anthony S. Zannas, Alexander Herrmann, Florian Holsboer, Ruth Brack-Werner, Michael Boshart, Bertram Müller-Myhsok, Christian Drosten, Marcel A. Müller & Theo Rein
SKP2 attenuates autophagy through Beclin1-ubiquitination and its inhibition reduces MERS-Coronavirus infection.
Nature Communications

CAVE-Untersucher: Beta-Blocker Therapie und Folgen

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Warum Beta-Blocker Hautentzündungen verursachen

Beta-Blocker werden häufig gegen Bluthochdruck und andere Herz-Kreislauf-Erkrankungen eingesetzt. 

Bei manchen Patienten können sie jedoch eine entzündliche Schuppenflechte auslösen oder verstärken. 

Wissenschaftler der Universität Bonn und der Freien Universität Berlin haben nun eine mögliche Ursache dafür gefunden. 

Ihre Ergebnisse sind heute in der renommierten Fachzeitschrift „Autophagy“ erschienen. 


Propranolol stört die Autophagie und aktiviert entzündliche Signalkaskaden in Immunzellen: Sichtbar sind blau der Zellkern, rot ein Autophagie-Marker und grün ein bei Entzündung aktiviertes Protein. © Gerrit Müller/Freie Universität Berlin
 
Dass Beta-Blocker schwere Hautentzündungen verursachen können, ist schon lange bekannt.

Die Ursache für dieses Phänomen war allerdings bislang weitgehend unbekannt.

Die aktuelle Studie bringt jedoch Licht ins Dunkel: 

• Demnach können Beta-Blocker augenscheinlich den Abbau defekter Zellbestandteile stören. 
• Im Gegenzug setzen die Zellen dann Botenstoffe frei, die immunvermittelte entzündliche Reaktionen auslösen.

In diese Richtungen deuten zumindest Experimente mit Zellkulturen. Die Wissenschaftler hatten dabei einen Wirkstoff namens Propranolol unter die Lupe genommen. Unabhängig vom eigentlichen Wirkmechanismus, der Blockade von Betarezeptoren, verdankt er seine entzündungsfördernden Nebenwirkungen vermutlich der Kombination zweier Eigenschaften:

„Propranolol ist fettlöslich und zugleich leicht alkalisch“, erklärt Prof. Dr. Günther Weindl vom Pharmazeutischen Institut der Universität Bonn.

„Gelber Sack“ in der Zelle

Dank seiner Fettlöslichkeit kann der Wirkstoff Biomembranen durchqueren – das sind dünne fettähnliche Häutchen, die Zellen und manche ihrer Bestandteile umschließen.

Der zweite Punkt sorgt dagegen dafür, dass Propranolol sich in saurer Umgebung positiv auflädt. In diesem Zustand kann die Substanz dann nicht mehr durch die Membran zurück.

Problematisch wird diese Kombination bei einem Vorgang, den Experten Autophagie nennen. Dabei nutzen Zellen Bläschen aus Biomembranen als eine Art „Gelben Sack“, in dem sie defekte Proteine und andere Zellbestandteile verpacken. Der Sack verschmilzt dann später mit einem zweiten Membran-Beutel, dem Lysosom. Dieses enthält zersetzende Enzyme, die den Inhalt des gelben Sacks zerlegen und die einzelnen Bausteine wieder in die Zelle abgeben – ein perfektes Recycling.

Die Flüssigkeit im Lysosom ist leicht sauer, denn nur in diesem Milieu können die Enzyme ihre Arbeit verrichten.

Wenn daher ein Propranolol-Molekül per Zufall seinen Weg durch die Membran in den Beutel findet, wird es positiv geladen und sitzt in der Falle. Mit der Zeit sorgt dieser Effekt dafür, dass sich immer mehr Propranolol im Lysosom anhäuft. „Und dieser Prozess stört augenscheinlich die Autophagie“, sagt Weindl. „Das wiederum verändert eine Reihe von Prozessen in der Zelle. Als ein Resultat schüttet sie unter anderem Entzündungsbotenstoffe aus, vor allem das so genannte Interleukin-23, das hauptsächlich von Immunzellen abgesondert wird. Folge davon sind die beobachteten Hautprobleme.“

Nicht alle Beta-Blocker sind problematisch

Wie diese Prozesse auf molekularer Ebene genau zusammenhängen, wollen die Forscher nun weiter untersuchen. Schon jetzt deuten ihre Ergebnisse aber darauf hin, dass die entzündlichen Effekte vor allem bei fettlöslichen Beta-Blockern auftreten.

Tatsächlich gibt es in dieser Wirkstoffgruppe auch Substanzen, die weniger gut membrangängig sind.

„Wir haben sie in unseren Zellkulturen getestet“, betont der Pharmakologe.

„Die Interleukin-23-Ausschüttung war bei ihnen deutlich geringer als nach Propranolol-Gabe.“

Diese Ergebnisse müssen aber noch bei lebenden Organismen verifiziert werden.

Dass eine gestörte Autophagie schwere Erkrankungen auslösen kann, ist dagegen schon seit längerem bekannt. 

Darunter sind etwa Demenz, entzündliche Darmerkrankungen und Diabetes.

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E-Mail-Adresse: j.seiler@uni-bonn.de

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Originalpublikation:

Gerrit Müller, Charlotte Lübow und Günther Weindl: Lysosomotropic beta blockers induce oxidative stress and IL23A production in Langerhans cells. Autophagy DOI: 10.1080/15548627.2019.1686728

Reaktionsmuster: Neurodegeneratie Krankheiten: Stressgranula - Autophagie

Medizin am Abend Berlin Fazit: Das große Aufräumen nach dem Stress

Wenn Zellen unter Stress geraten, aktivieren sie bestimmte Reaktionsmuster. 

Würzburger Wissenschaftler haben neue Details dieser Reaktion identifiziert. 

Medizin am Abend Berlin ZusatzFachThema: Arzneimittelumsatz

Diese können helfen, neurodegenerative Krankheiten besser zu verstehen. 
 
 Farbige Mikroskopie-Aufnahmen, die Zellen mit normalen (grüne Punkte) und abnormalen (gelbe Punkte) Stressgranula zeigen. Foto: AG Buchberger
 

Giftstoffe, eine Unterversorgung mit Nährstoffen, eine Infektion mit Viren, Hitze: 

Auslöser, die Zellen in Stress versetzen, gibt es viele. 

In solchen Fällen starten die betroffenen Zellen ein Programm, mit dem sie sich vor stressbedingten Schäden zu schützen versuchen. 

In der Regel fahren sie die Neubildung zelleigener Proteine herunter und sparen auf diese Weise Ressourcen ein, die sie später brauchen können, um Zellschäden zu reparieren, oder um unter den Stressbedingungen eine Zeit lang zu überleben.

Sichtbare Kennzeichen einer solchen Stressreaktion sind sogenannte Stressgranula:

Diese kleinen, aus zahlreichen Proteinen und Boten-RNAs bestehenden Körnchen bilden sich im Zellinnern, wenn die Proteinproduktion gestoppt wird. Ist der Stress vorbei, und die Zelle nimmt ihre reguläre Arbeit wieder auf, baut die Zelle diese Stressgranula wieder ab. Funktioniert dieser Abbauprozess allerdings nicht nach Plan, kann dies fatale Folgen haben.

Wie jüngste Studien zeigen, stehen Stressgranula gleich bei zwei unheilbaren neurodegenerativen Erkrankungen zumindest als Mitverursacher unter Verdacht:

• Bei der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS), die zu Muskelschwund und im Endstadium zu einer tödlichen Lähmung führt, und bei der Frontotemporalen Demenz (FTD), der zweithäufigsten Demenzform bei unter 65-jährigen.

Publikation in Molecular Cell

Neue Details um die Auflösung von Stressgranula haben jetzt Wissenschaftler vom Biozentrum der Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU) entschlüsselt. Leiter der Studie war der Biochemiker Professor Alexander Buchberger; Erstautor ist Ankit Turakhiya, Mitglied des Graduiertenkollegs GRK2243 „Ubiquitylierung verstehen:

Von molekularen Mechanismen zu Krankheiten“. Mit daran beteiligt waren unter anderen Professor Andreas Schlosser vom Rudolf-Virchow-Zentrum der JMU und Professor Kay Hofmann (Universität zu Köln). Die Ergebnisse ihrer Arbeit stellen die Wissenschaftler in der aktuellen Ausgabe der Fachzeitschrift Molecular Cell vor.

„Wir konnten zeigen, dass das Protein ZFAND1 notwendig für die normale Auflösung der Stressgranula ist. Fehlt ZFAND1, können einige Granula nicht mehr aufgelöst werden und verändern stattdessen ihre Struktur. 

Diese abnormen Stressgranula müssen dann aufwändig durch die zelluläre Müllabfuhr, die Autophagie, entsorgt werden“, fasst Alexander Buchberger das zentrale Ergebnis der neuen Studie zusammen. ZFAND1 wirkt allerdings nicht direkt auf den Abbauprozess ein.

• Stattdessen rekrutiert es einen speziellen Enzymkomplex, der für den Abbau fehlerhafter Proteine benötigt wird, das sogenannte Proteasom, und bringt ihn mit den Stressgranula in Kontakt.

Eine unerwartete Entdeckung

Dass das Proteasom eine unverzichtbare Rolle bei der Auflösung der Stressgranula spielt, war so nicht erwartet worden, erklärt Buchberger. 

Bisher sei die Wissenschaft davon ausgegangen, dass fehlerhafte Proteine an Stressgranula zusammen mit diesen im Rahmen der Autophagie entsorgt würden. Diese Annahme konnten die Biochemiker mit ihrer Studie jetzt korrigieren.

Was sich für den Laien nach reiner Grundlagenforschung mit wenig Bezug zur Praxis anhört, ist tatsächlich für die medizinische Forschung von hoher Bedeutung. 

„Die Anhäufung abnormer Stressgranula wird als eine mögliche Entstehungsursache für neurodegenerative Erkrankungen angesehen“, erklärt Buchberger. 

Dementsprechend sei die Aufklärung der Wirkmechanismen bei der Bildung und Auflösung von Stressgranula wichtig, um die Grundlagen dieser Krankheiten besser zu verstehen und mögliche Angriffspunkte für eine Therapie zu finden.

In einem nächsten Schritt wollen Buchberger und sein Team deshalb die Zusammensetzung von Stressgranula genauer analysieren und die schadhaften Proteine identifizieren, die durch das Proteasom entfernt werden müssen. Ihr übergeordnetes Ziel ist es, die Regulationsprozesse rund um die Bildung und Auflösung von Stressgranula detaillierter aufzuklären.

“ZFAND1 Recruits p97 and the 26S Proteasome to Promote the Clearance of Arsenite-Induced Stress Granules"; Ankit Turakhiya, Susanne R. Meyer, Gabriella Marincola, Stefanie Böhm, Jens T. Vanselow, Andreas Schlosser, Kay Hofmann, and Alexander Buchberger, doi: 10.1016/j.molcel.2018.04.021

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Multiple Sklerose: Die Autophagie: Aspekt der zellulären «Selbstverdauung»

Medizin am Abend Berlin Fazit: Zellulärer Selbstverdauungsprozess löst Autoimmunerkrankung aus

Durch Autophagie bauen Zellen ihre eigenen Bestandteile ab und verwerten diese. 

UZH-Forschende zeigen nun, dass Autophagie in bestimmten Abwehrzellen dazu führt, dass das Immunsystem körpereigene Bestandteile des zentralen Nervensystems angreift. 

Dank den Erkenntnissen suchen die Wissenschaftler nach neuen Ansätzen, um Autoimmunerkrankungen wie die Multiple Sklerose zu behandeln. 
 
Autophagie bezeichnet einen fundamentalen Recyclingprozess von Zellen – sowohl bei Hefepilzen, und Pflanzen wie auch bei Tieren und Menschen. 

Der Vorgang dient Zellen dazu, ihre eigenen Bestandteile abzubauen und so Energiereserven zu mobilisieren, damit sie sich an Hungersituationen anpassen können. 

Zudem spielt die Autophagie eine wichtige Rolle darin, wie die Immunantwort eines Organismus gesteuert wird. Fehler in den Kontrollmechanismen führen dazu, dass das Abwehrsystem körpereigene Bestandteile angreift und zerstört. Resultat solcher fehlgeleiteten Immunreaktionen sind Autoimmunerkrankungen wie die Multiple Sklerose.

• Ohne Autophagie-Protein keine Autoimmunreaktion

Einen weiteren Aspekt der zellulären «Selbstverdauung» haben jetzt Neuroimmunologen unter der Leitung von Jan Lünemann vom Institut für Experimentelle Immunologie der Universität Zürich nachgewiesen: Autophagie-Eiweisse sind mitverantwortlich dafür, dass in einem Mausmodell der Multiplen Sklerose Autoimmunprozesse ausgelöst werden. Schalteten die Forschenden das Autophagie-Protein ATG5 in bestimmten Immunzellen genetisch aus, fanden sich in den Mäusen deutlich weniger pathologische T-Zellen im zentralen Nervensystem. Resultat: 

Die Tiere entwickelten keine Entzündungen von Gehirn und Rückenmark vergleichbar mit jenen bei der Multiplen Sklerose.

Immunzellen erkennen Nervenzellen als Angriffsziel

Wie die Forschenden nun zeigen, nimmt das Autophagie-Protein ATG5 eine essentielle Funktion ein, wenn während Entzündungsprozessen im zentralen Nervensystem Myelin-Antigene den Immunzellen präsentiert werden.

«Diese Reaktivierung ist vermutlich entscheidend an der Entstehung von Autoimmunität im zentralen Nervensystem beteiligt», sagt Christian Keller, Erstautor der Studie.

Bei der Multiplen Sklerose, eine der häufigsten Autoimmunkrankheiten, richten sich T-Zellen gegen die Myelinhülle der körpereigenen Nervenfasern.

Aktiviert werden die Abwehrzellen sobald sie mit Antigen-präsentierenden Zellen in Kontakt treten.

Für die Antigen-Präsentation sind dendritische Zellen zuständig. 

Kommt es zu Schädigungen der Myelinhülle, verdauen die dendritischen Zellen via Autophagie die Isolationsschicht und präsentieren Teile davon pathologischen T-Zellen, die in den Entzündungsherd eindringen. «Damit befördern sie den Krankheitsverlauf», so Keller.

• Basierend auf den aktuellen Ergebnissen plant das Team, in Gewebeproben von MS-Patientinnen und -patienten zu erforschen, ob die Autophagie in bestimmten Immunzellen besonders aktiv ist. 

«Längerfristig wollen wir abklären, ob sich diese neuen Erkenntnisse zur Immunpathologie nutzen lassen, um neue Therapien gegen die Multiple Sklerose zu entwickeln», fasst Jan Lünemann zusammen.

Literatur:
Christian W. Keller, Christina Sina, Monika B. Kotur, Giulia Ramelli, Sarah Mundt, Isaak Quast, Laure-Anne Ligeon, Patrick Weber, Burkhard Becher, Christian Münz, and Jan D. Lünemann. ATG-dependent phagocytosis in dendritic cells drives myelin-specific CD4+ T cell pathogenicity during CNS inflammation. PNAS. December 11, 2017. DOI: 10.1073/pnas.1713664114

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