GenderMedizin-Aspekt: Urinprobe bei Krebsdiagnostik

Medizin am Abend Berlin Fazit: Krebsdiagnostik: Pinkeln statt Piksen?

CAU-Forschungsteam schlägt vor, genetisches Material zu Forschungs- und Diagnosezwecken künftig aus Urin zu gewinnen

Urin ist eine alltägliche Flüssigkeit, der die meisten Menschen wenig Aufmerksamkeit schenken und die sie als eher unangenehm empfinden. 

Anders geht es einer Gruppe von klinischen Forscherinnen und Forschern der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU), des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein (UKSH) und der Litauischen Universität für Gesundheitswissenschaften in Kaunas, die vom diagnostischen Potenzial der meist gelblichen Flüssigkeit überzeugt sind. 


Das CAU-Forschungsteam möchte zur Krebsdiagnose künftig Urin statt Blut verwenden.
Christian Urban, Universität Kiel
 

• Der Grund dafür ist das darin enthaltene genetische Material, das als sogenannte zellfreie DNA neue Möglichkeiten für die Krebsdiagnostik bietet. 

Aus einer Menge von 60 Millilitern Urin - ungefähr ein halber Urinbecher - konnten die Forschenden im Labor genau so viel genetisches Material gewinnen wie aus einer Blutprobe von zehn Millilitern. 

Dafür arbeitete das Forschungsteam an neuen Methoden, um die zellfreie DNA aus dem Urin zu entnehmen. Ihre nun vorliegenden Ergebnisse veröffentlichten die Forschenden des Instituts für Klinische Molekularbiologie (IKMB) an der CAU gemeinsam mit den internationalen Kolleginnen und Kollegen heute in der aktuellen Ausgabe der Fachzeitschrift BioTechniques.

Der Begriff zellfreie DNA bezeichnet Bruchstücke von genetischen Informationen, die sich außerhalb von Zellen in verschiedenen Körperflüssigkeiten befinden. 

Diese DNA-Bestandteile entstehen, wenn Körperzellen aber auch Tumorzellen absterben.

• Sie werden zunächst in den Blutstrom freigesetzt und gelangen von dort unter anderem auch weiter in den Urin. 

Das Forschungsteam stieß zunächst auf eine Reihe von Problemen: So ist die Menge an DNA im Urin von Mensch zu Mensch sehr unterschiedlich und variiert sogar bei ein und derselben Person von Tag zu Tag stark. Aus diesem Grund waren die anfangs in den Proben enthaltenen DNA-Konzentrationen teilweise zu gering, so dass die Forschenden die jeweils gesammelten Urinmengen steigern mussten.

Sie beobachteten zudem regelmäßig, dass der Urin von gesunden Frauen mehr als doppelt so viel von der für die Diagnose vielversprechenden zellfreien DNA enthält wie eine identische Menge bei gesunden Männern.

• Dieser Umstand muss bei der künftigen Krebsdiagnostik berücksichtigt werden, damit diese geschlechterspezifischen Unterschiede die Ergebnisse nicht verfälschen.

Bislang arbeiten Tests für die Krebsdiagnose meist mit Blutproben.

• Manche dieser Bluttests nutzen zellfreie DNA, die aus einem möglichen Tumor stammt, um etwa bestimmte Lungen- oder Darmkrebsarten zu erkennen. 

Ob das genetische Material aus dem Harn genauso gut für die klinische Forschung und Diagnostik geeignet ist wie Blut, möchten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler in den nächsten zwölf Monaten im Labor des IKMB an der Kieler Universität in weiterführenden Forschungsarbeiten klären. „Dazu werden wir anhand der vorliegenden Proben der Studienteilnehmenden am UKSH die genetischen Spuren eines Tumors im Blutplasma und Urin vergleichen und schauen, ob auf beiden Wegen ein Nachweis der Erkrankung möglich ist“, sagt Michael Forster, Wissenschaftler am Institut für Klinische Molekularbiologie der CAU.

Die Forschenden in Kiel hoffen, künftig ein auf Urin basierendes Verfahren zu entwickeln, das ebenso sichere Diagnosen zulässt wie herkömmliche Bluttests.

Dies böte zunächst Vorteile für Patientinnen und Patienten, denen so die unangenehme Blutentnahme erspart bliebe.

Zudem wäre ein solches Testverfahren schneller und weniger aufwändig als die bisherigen Methoden, da zum Beispiel anders als bei Bluttests kein medizinisches Personal bei der Probenentnahme erforderlich ist.

„In den USA werden bereits ähnliche Testverfahren zur Krebsdiagnose kommerziell angeboten.

Vor Kurzem stellte ein internationales Forschungsteam zudem einen neu entwickelten, noch nicht klinisch zugelassenen Urintest für bestimmte Harnwegstumore vor“, beschreibt Forster den aktuellen Entwicklungsstand.

„Bis zur Einführung neuer klinischer Tests auf Urinbasis in Deutschland werden noch einige Jahre an klinischer Forschung sowie Kosten- und Nutzenabwägungen vergehen“, so der Molekulargenetiker weiter.

Diese nun folgenden Forschungsarbeiten sollen auch in Zusammenarbeit mit externen klinischen Forschungsgruppen im Rahmen des neuen Competence Centre for Genome Analysis Kiel (CCGA Kiel) stattfinden. Als eines von deutschlandweit vier zentralen Kompetenzzentren für Hochdurchsatzsequenzierungen wird es seit März 2018 von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) gefördert. Die CAU begegnet so dem steigenden Bedarf an komplexen Genomanalysen in den Lebenswissenschaften als eines dieser neu geschaffenen spezialisierten Sequenzierungszentren für das gesamte Bundesgebiet.




Der Leiter der Studie, Michael Forster, gemeinsam mit seinen Kolleginnen Regina Fredrik (links) und Nicole Braun vom Institut für Klinische Molekularbiologie an der CAU.
Christian Urban, Universität Kiel

Originalarbeit:
Greta Streleckiene, Hayley M Reid, Norbert Arnold, Dirk Bauerschlag, Michael Forster (2018): Quantifying cell free DNA in urine: comparison between commercial kits, impact of gender and inter-individual variation BioTechniques
https://dx.doi.org/10.2144/btn-2018-0003


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Patienten mit Akuter Lymphatischer Leukämie (ALL)

Medizin am Abend Berlin Fazit: 

Am UKW mitentwickeltes Anti-Leukämiemedikament besonders wirksam bei minimaler Resterkrankung

Eine kürzlich veröffentlichte Studie kombinierte hochpräzise Krebsdiagnostik auf molekularer Ebene mit dem zukunftsweisenden Immuntherapeutikum Blinatumomab. 

Es zeigte sich, dass die Behandlung mit dem am Uniklinikum Würzburg maßgeblich mitentwickelten Medikament in einem sehr frühen Rezidiv-Stadium das Überleben von Patienten mit Akuter Lymphatischer Leukämie deutlich verbessert. 

Geleitet wurde die europaweite, multizentrische Studie unter anderem von Prof. Dr. Ralf Bargou, dem Direktor des am UKW angesiedelten Comprehensive Cancer Centers (CCC) Mainfranken. 


Das Immuntherapeutikum Blinatumomab – Medikamentenname Blincycto – wirkt auch bei minimaler Resterkrankung von Akuter Lymphatischer Leukämie.
Bild: Robert Wenzl / Uniklinikum Würzburg
 
Ende Januar dieses Jahres erschien in der Fachzeitschrift Blood der US-amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie die Publikation zu einer Studie, bei der Patienten mit einer minimalen Resterkrankung von Akuter Lymphatischer Leukämie erfolgreich mit dem Antikörper-Medikament Blinatumomab behandelt wurden.

Hier die Hintergründe und Details.

Über die Krankheit und ihre bisherige Behandlung

• Die Akute Lymphatische Leukämie (ALL) ist eine bösartige Erkrankung des blutbildenden Systems (Blutkrebs), bei der eine frühe Vorstufe der Lymphozyten entartet und sich unkontrolliert vermehrt. 
• Lymphozyten sind weiße Blutkörperchen und Teil des Immunsystems. 
• Ihre Vermehrung und Erneuerung ist bei gesunden Menschen strikt reguliert. 
• Bei der ALL ist dieser Prozess außer Kontrolle geraten.

• Nach dem klassischen Behandlungspfad erhalten die Patienten nach der Erstdiagnose eine so genannte Induktions-Chemotherapie, deren Ziel es ist, eine Rückbildung (Remission) des Blutkrebses zu induzieren. 

50 bis 60 Prozent der Erkrankten sprechen auf diese Therapie gut an und gelten – oft nach weiterer konsolidierender Chemotherapie – als geheilt. 

Bei den restlichen Patienten bleibt nach der Induktions-Chemotherapie mindestens eine minimale Resterkrankung (Minimal Residual Disease – MRD) bestehen. 

Patienten mit MRD-positiver Erkrankung erleiden praktisch immer ein klinisches Rezidiv und haben in aller Regel eine sehr schlechte Prognose.

Einem Teil kann noch eine allogene Stammzelltransplantation als weitere Behandlungsoption angeboten werden, aber insgesamt ist die Sterberate unter den Betroffenen sehr hoch.

Über den Wirkstoff Blinatumomab

Blinatumomab gehört zu einer neuen Klasse von so genannten bispezifischen Antikörpern, die direkt das menschliche Immunsystem gegen Tumorzellen wirken lassen.

Es ist das erste zugelassene Medikament, das die körpereigenen T-Zellen, eine Form der Lymphozyten, einspannt, um Leukämiezellen zu vernichten. 

Diese „Killer“ können in der Regel Krebszellen nicht von gesunden Zellen unterscheiden und greifen sie deshalb auch nicht an. Den Forschern gelang es, diese biochemische Blindheit zu überwinden, indem sie gentechnisch einen Antikörper designten, der einerseits in der Lage ist, an der Krebszelle anzudocken und andererseits an T-Zellen binden kann. Mit Hilfe dieses „Adapters“ werden die Abwehrzellen aktiviert, sie erkennen die schädlichen Zellen und können sie in der Folge zerstören.
An der Erfindung, Entwicklung und klinischen Erprobung von Blinatumomab entscheidend beteiligt waren Prof. Dr. Ralf Bargou, der Direktor des am Uniklinikum Würzburg (UKW) angesiedelten Comprehensive Cancer Centers (CCC) Mainfranken, Dr. Marie-Elisabeth Goebeler, die Leiterin der Early Clinical Trial Unit am UKW, sowie Prof. Dr. Max Topp, der Leiter des Bereichs Hämatologie an der Medizinischen Klinik II des Würzburger Uniklinikums.

Über die Studie

Die jetzt veröffentlichte Studie nutzte modernste Methoden der molekularen Diagnostik, um mit hoher Sensitivität und Spezifität ALL-Patienten mit MRD zu identifizieren. Diese wurden mit Blinatumomab behandelt. Die Studie begann im Jahr 2010 und wurde von Krebszentren in Belgien, Deutschland, Frankreich, Großbritannien, Italien, den Niederlanden und Tschechien getragen. Die Leitung lag in den Händen von Dr. Nicola Gökbuget vom Uniklinikum Frankfurt/Main und von Prof. Ralf Bargou vom CCC Mainfranken. Mit 116 Teilnehmer/innen war die Grundgesamtheit an Studienpatienten für eine seltene Erkrankung wie ALL sehr hoch. Als Ergebnis zeigte sich, dass knapp 80 Prozent der Behandelten auf die Antikörpertherapie sehr gut ansprachen und MRD-negativ wurden, was zu einer deutlichen Verbesserung der Überlebenswahrscheinlichkeit der betroffenen Patienten führte.

„Die Studie zeigt, dass Blinatumomab nicht nur bei einem voll entwickelten Rezidiv hilfreich eingesetzt werden kann, sondern auch – und gerade – in einem viel früheren Stadium. 

Die moderne, hochempfindliche molekulare Diagnostik zusammen mit den neuen therapeutischen Entwicklungen in der Immun-Onkologie hilft uns, das Rezidiv immer frühzeitiger zu erkennen und gezielt zu behandeln. Dadurch lassen sich die Heilungschancen für die betroffenen Patienten weiter verbessern“, resümiert Prof. Bargou.

Literaturnachweis:

Blinatumomab for minimal residual disease in adults with B-precursor acute lymphoblastic leukemia
Gökbuget N., Dombret H., Bonifacio M., Reichle A., Graux C., Faul C., Diedrich H., Topp MS., Brüggemann M., Horst HA., Havelange V., Stieglmaier J., Wessels H., Haddad V., Benjamin JE., Zugmaier G., Nagorsen D., Bargou RC.
Blood. 2018 Jan 22. pii: blood-2017-08-798322. doi: 10.1182/blood-2017-08-798322

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MRT - Magnetresonanztomografie (MRT) Kontrastmittel

Medizin am Abend Berlin Fazit: MRT-Kontrastmittel: Neue Studie spricht für Sicherheit

Untersuchungen bei Kindern mit Magnetresonanztomografie und Kontrastmittel sind in einigen Situationen unumgänglich. 

Umso wichtiger ist, dass das eingesetzte Kontrastmittel möglichst gut verträglich ist. 

In einer Untersuchung zum Einsatz von makrozyklischem Gadolinium bei Kindern fanden Kinderradiologen aus Düsseldorf keine Anzeichen für Ablagerungen des MRT-Kontrastmittels im Nervensystem.

In einer Untersuchung zum Einsatz von makrozyklischem Gadolinium bei Kindern fanden Kinderradiologen aus Düsseldorf keine Anzeichen für Ablagerungen des MRT-Kontrastmittels im Nervensystem.
Dr. Dirk Klee
 
Für viele radiologische Untersuchungen ist es erforderlich, den Patienten Kontrastmittel zu geben. Sie erlauben es, bestimmte Arten von Untersuchungen durchzuführen, die ohne Kontrastmittel nicht möglich wären. Kontrastmittel tragen dazu bei, dass sich die interessierenden Strukturen besser abgrenzen lassen. Das ist zum Beispiel bei der Krebsdiagnostik sehr wichtig. 


Bei dem in der Magnetresonanztomografie (MRT) eingesetzten Kontrastmittel Gadolinium ist es in letzter Zeit zu Diskussionen über die Sicherheit gekommen. Gadoliniumhaltiges Kontrastmittel gibt es in zwei unterschiedlichen chemischen Verbindungen.

Im einen Fall ist Gadolinium linear gebunden, im anderen Fall ist es eingebettet in so genannte makrozyklische Moleküle.

Klinische Relevanz der Gadolinium-Ablagerung ist bisher unklar

„Gadolinium lagert sich in einigen Geweben ab und verbleibt dort eventuell dauerhaft“, erläutert der Kinderradiologe Dr. Dirk Klee von der Universitätsklinik Düsseldorf, der seine Erkenntnisse beim 98. Deutschen Röntgenkongress / 8. Gemeinsamen Kongress der DRG und ÖRG (24.-27. Mai 2017, Leipzig) vorstellte. .

Nachgewiesen wurden solche Ablagerungen in den letzten Jahren im Nervengewebe von Patienten, die wiederholt MRT-Untersuchungen mit linearen MRT-Kontrastmitteln erhalten haben. 

• Makrozyklisch gebundenes Gadolinium scheint sich nicht abzulagern. 

„Es gibt bisher keinerlei Hinweis darauf, dass die Ablagerung gadoliniumhaltiger Kontrastmittel im Nervengewebe irgendwelche negativen klinischen Konsequenzen für die Betroffenen nach sich zieht“, betont Klee. „Dennoch können wir das auch nicht mit absoluter Sicherheit ausschließen“.

Deshalb ist es wichtig, die Problematik im Auge zu behalten.

Die Deutsche Röntgengesellschaft hat eine eigene Task Force ins Leben gerufen, die sich mit gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln beschäftigt. Und wissenschaftlich tätige Radiologen bemühen sich intensiv, die Datenlage zur Ablagerung von Gadolinium-Kontrastmittel im Körper zu verbessern. Besonders schwierig sind solche Studien bei Kindern: Zum einen gibt es nur wenige Kinder, die wiederholt MRT-Kontrastmittel erhalten. Zum anderen ändert sich die Signalintensität des Nervengewebes im Laufe der Kindheit, sodass es schwierig ist, mögliche Ablagerungen – die per MRT sichtbar gemacht werden – von einem Normalbefund zu unterscheiden.

Makrozyklisches MRT-Kontrastmittel: Kein Hinweis auf Ablagerung

Im Rahmen ihrer Doktorarbeit unter Klees Leitung hat die Medizinstudentin Christin Rademacher jetzt eine der ersten, systematischen Untersuchungen zur Ablagerung von MRT-Kontrastmitteln bei Kindern durchgeführt. Die Arbeit wurde bereits von der Gesellschaft für Pädiatrische Radiologie mit dem Wissenschaftspreis 2016 ausgezeichnet. Rademacher identifizierte aus über 8000 Kopf-MRT-Untersuchungen 24 Kinder, die mindestens neun Mal eine Kopf-MRT mit makrozyklischem gadoliniumhaltigem Kontrastmittel erhalten haben. Im Mittel wurden 14 Untersuchungen durchgeführt.

Um reifungsbedingte Veränderungen im Gehirn auszugleichen, wurde jedem Kind eine gleich alte Vergleichsperson mit unauffälligem Kopf-MRT ohne Kontrastmittelgabe zugeordnet. Dann wurden die Signalintensitäten verglichen.

„Wir fanden in zwei für die Ablagerungen relevanten Regionen des Gehirns, dem Globus pallidus und dem Nucleus dentatus, keine höhere Signalintensität im Vergleich zur Kontrollgruppe. Und es gab auch keinen Zusammenhang zwischen der Zahl der MRT-Untersuchungen und der Signalintensität“, fasst Klee die Ergebnisse zusammen.

Der Radiologe interpretiert die Daten als Hinweis darauf, dass sich makrozyklische gadoliniumhaltige Kontrastmittel nicht in größerem Umfang im Nervengewebe von Kindern ablagern, und dass sie auch bei wiederholter Gabe sicher sind. 

• Ob makrozyklische Kontrastmittel gegenüber linearen Kontrastmitteln bevorzugt werden sollten, wird diskutiert. 

In den USA hat sich das National Institutes of Health und in Europa der Pharmakovigilanz-Ausschuss (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee / PRAC) der Europäischen Arzneimittelagentur EMA dafür ausgesprochen. 

Eine abschließende, gesetzlich bindende Entscheidung steht noch aus. 

• „In jedem Fall sollte die Indikation für eine Kontrastmittelgabe bei Kindern streng gestellt werden. 

Wenn Kontrastmittel für die Diagnose notwendig sind, sollten sie auch angewendet werden“, fordert Klee.

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