Vor einer geplanten Operation: Die Lage und Dichte von Blutgefäßen

Medizin am Abend Berlin Fazit: Steifes Gewebe ist schlechter durchblutet

Stoffwechselphysiologie: Veröffentlichung in Nature Communications
Die Festigkeit eines Gewebes bestimmt die Lage und Dichte von Blutgefäßen, die es durchdringen. 

• Forscher von der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (HHU) und des Deutschen Diabetes-Zentrums (DDZ) fanden heraus, dass weiches Gewebe wie die Langerhans-Inseln in der Bauchspeicheldrüse deutlich mehr Blutgefäße besitzen als festeres, etwa Muskelgewebe. 

In der aktuellen Ausgabe der Fachzeitschrift Nature Communications beschreiben sie, dass Genveränderungen die Festigkeit der Langerhans-Inseln erhöhen und deren Durchblutung verschlechtern können. 
Laser-Scanning-Mikroskop-Aufnahmen von Langerhans-Inseln (rot) und Blutgefäßen (grün). Links normale Langerhans-Inseln, rechts genetisch veränderte, steifere Langerhans-Inseln ohne innere Blutgefäße..
Martin Kragl



Über Blutgefäße wird das Körpergewebe mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt. Je dichter das Gewebe mit Blutgefäßen durchzogen ist, desto mehr Nährstoffe gelangen auch zu den Gewebezellen. Diese Dichte an Blutgefäßen variiert sehr stark zwischen verschiedenen Geweben: 

• Während weiche Gewebe wie das Gehirn oder die Langerhans-Inseln sehr stark durchblutet sind, durchziehen harte Gewebe wie die Skelettmuskulatur oder noch mehr Knorpel und Bindehaut nur wenige Blutgefäßen.

Die Langhans-Inseln in der Bauchspeicheldrüse spielen die zentrale Rolle in der Regulierung des Blutzuckerspiegels, da sie – abhängig vom Blutzuckerwert – mehr oder weniger des Hormons Insulin ausschütten.

• Insulin regt wiederum andere Zellen an, Blutzucker aufzunehmen und umzusetzen. 

Die Düsseldorfer Forscher um Prof. Dr. Eckhard Lammert vom Institut für Stoffwechselphysiologie der HHU und des DDZ haben zusammen mit Kollegen der ETH Zürich (in Basel) die Langerhans-Inselzellen genetisch verändert und dadurch ihre Festigkeit beeinflusst. Die biomechanischen Untersuchungen führte Prof. Dr. Daniel Müller an speziellen Mikroskopen in Basel durch, mit denen die Gewebesteifheit quantifiziert werden kann.

Prof. Lammert: „Bei hoher Gewebefestigkeit verlassen die Blutgefäße die Langerhans-Inseln fast vollständig.“ Die Forscher fanden heraus, dass die Endothelzellen, aus denen die Blutgefäße bestehen, deutlich schlechter an festeres Gewebe binden als an weicheres Gewebe. Prof. Lammert weiter: „Dies zeigt uns, dass eine gewisse Flexibilität des Gewebes sehr wichtig für die Blutversorgung ist.“

Die Forschungsergebnisse haben verschiedene Implikationen und weisen folgenden Untersuchungen den Weg.

So deutet die Tatsache, dass mit zunehmendem Alter das Gewebe steifer wird, darauf hin, dass dies auch die schlechtere Durchblutung bei älteren Patienten verursacht. 

Prästationäre Diagnostik vor einer Operation: Im Hinblick auf den Diabetes soll untersucht werden, ob ein erhöhter Blutzuckerspiegel bei Diabetikern zur Versteifung von Geweben beiträgt, was wiederum zu einer schlechteren Durchblutung der Gewebe führt und diese – etwa in der Niere, den Augen oder den entfernten Gliedmaßen – (Hände, Füße, Ellenbogen, Arme, Becken, Wirbelsäule) schädigt. 

Medizin am Abend Berlin ZusatzThemad: Unfallverhütungsbericht  

Ebenfalls wird zu untersuchen sein, welche biomechanischen Eigenschaften Tumorgewebe haben und ob durch Beeinflussung der Steifigkeit die Tumordurchblutung reduziert werden kann.

Dies wäre möglicherweise ein therapeutischer Ansatz, um Tumore zu schwächen und das Krebswachstum zu behindern.

Die Forschungsarbeit von Prof. Lammert wurde unter anderem durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung, das Bundesgesundheitsministerium, das Ministerium für Innovation, Wissenschaft und Forschung des Landes Nordrhein-Westfalen sowie die Anton-Betz-Stiftung der Rheinischen Post e.V. gefördert.

Originalpublikation

Martin Kragl, Rajib Schubert, Haiko Karsjens, Silke Otter, Barbara Bartosinska, Kay Jeruschke, Jürgen Weiß, Chunguang Chen, David Alsteens, Oliver Kuss, Stephan Speier, Daniel Eberhard, Daniel Müller & Eckhard Lammert, The biomechanical properties of an epithelial tissue determine the location of its vasculature, Nature Communications, 7:13519, 20. Dezember 2016

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http://dx.doi.org/10.1038/ncomms13560

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Pankreaszellen- Bauchspeicheldrüse produzieren Insulin - Blutzuckerspiegel

Medizin am Abend Berlin Fazit: Durchbruch in der Diabetesforschung: Pankreaszellen produzieren Insulin durch Malariamedikament

Artemisinine, eine zugelassene Wirkstoffgruppe gegen Malaria, wandelt Glukagon-produzierende Alpha-Zellen der Bauchspeicheldrüse (Pankreas) in insulinproduzierende Zellen um – genau die Zellen, die bei Typ-1-Diabetes geschädigt sind. 

Das haben Forscher des CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften im Rahmen einer internationalen Zusammenarbeit mit modernsten Einzelzell-Analysen herausgefunden. Ihre bahnbrechenden Ergebnisse werden in Cell publiziert und liefern eine vielversprechende Grundlage für neue Therapien gegen Typ-1 Diabetes. 
 
 Menschliche Langerhans Inseln, mit 10 mM Artemisinin behandelt und immunofluoreszent gefärbt: Zellkern (blau), ARX (weiß), Glukagon (rot) und C-Peptid (grün) Cell Press
 
Seit einigen Jahren hatten sich Forscher an diesem Kunstgriff versucht, der eine simple und elegante Heilung des Typ-1 Diabetes versprach: 

Medizin am Abend Berlin ZusatzFachThema: Heil- und Hilfsmittelversorgung  

Die vom eigenen Körper der Patienten zerstörten Beta-Zellen - verantwortlich für die Insulinproduktion - sollten durch neue, künstlich hergestellte Zellen ersetzt werden. Verschiedenste Ansätze wurden verfolgt, um Stamm- oder Körperzellen in die begehrten Beta-Zellen umzuwandeln.

Dabei wurden zwar grundsätzliche Mechanismen aufgeklärt, die für die Entwicklung von Beta-Zellen entscheidend sind – doch ein Wirkstoff, der diesen zellulären Verwandlungstrick auslöst, fehlte bisher.

Dem Team unter der Leitung von Stefan Kubicek, Forschungsgruppenleiter am CeMM, gelang mit der in Cell erscheinenden Studie (DOI: 10.1016/j.cell.2016.11.010) der große Wurf: Durch ein vollautomatisiertes Testverfahren, das die Effekte repräsentativer, zugelassener Wirkstoffe an Alpha-Zellkulturen untersucht, offenbarte sich die Gruppe der Artemisinine als Volltreffer.

• „Eigentlich werden Artemisinine gegen Malaria verschrieben“, erklärt Stefan Kubicek. „Wir konnten mit unserer Arbeit zeigen, dass diese Substanzen auch das genetische Programm von Alpha-Zellen, die Glukagon-produzierenden Gegenspieler der Beta-Zellen in der Bauchspeicheldrüse, verändern.“

Alpha- und Beta-Zellen bilden, gemeinsam mit zumindest drei weiteren hochspezialisierten Zelltypen, die sogenannten Langerhans-Inseln der Bauchspeicheldrüse, die Steuerzentralen für den Blutzuckerspiegel. 

• Der Blutzuckerspiegel: Insulin aus Beta-Zellen senkt ihn, Glukagon aus Alpha-Zellen lässt ihn wieder ansteigen. 

Doch die Zellen sind flexibel: In vorangegangenen Studien mit Modellorganismen wurde gezeigt, dass bei einem extremen Verlust von Beta-Zellen eine Umwandlung der Alpha-Zellen stattfinden kann, die den Schaden ausgleicht. Man fand heraus, dass der genetische Hauptschalter Arx dabei eine zentrale Rolle spielt.

„Arx reguliert viele Gene, die für die Funktion einer Alpha-Zelle entscheidend sind“ so Stefan Kubicek. „In vorhergehenden Arbeiten konnte unser Kollaborationspartner Patrick Collombat von der Université Côte d´Azur in Nizza zeigen, dass das Ausschalten von Arx mit genetischen Methoden zur Umwandlung von Alpha- in Beta-Zellen führt.“ Bisher hatte man den Prozess jedoch nur im lebenden Modelorganismus beobachtet – niemand wusste, ob für solche Umwandlungen zusätzliche Faktoren aus dem unmittelbaren Umfeld der Zelle oder gar von fernen Organen nötig sind. Um diese Faktoren auszuschließen, nutzte Kubiceks Team gemeinsam mit der Gruppe von Jacob Hecksher Sorensen von Nordisk spezielle Alpha- und Beta-Zelllinien, die isoliert betrachtet werden konnten. Auch ohne den Einfluss des restlichen Körpers konnte die Umwandlung der Zelltypen beobachtet werden.

An diesen Zelllinien konnte die Forschungsgruppe nun ihre Wirkstoffsammlung ausprobieren – so stießen sie auf die Artemisinine. In Zusammenarbeit mit den Forschungsgruppen von Christoph Bock und Giulio Superti-Furga am CeMM und Tibor Harkany an der Medizinischen Universität Wien gelang es ihnen, den exakten molekularen Mechanismus aufzuklären, mit dem Artemisinine die Alpha-Zellen umgestalten: Sie binden an ein Protein (Gephyrin), das GABA-Rezeptoren, zentrale Schaltstellen der zellulären Signalwege, aktiviert. In weiterer Folge verändern sich unzählige biochemische Prozesse in der Zelle, die schließlich zur Insulinproduktion führen.

Eine Arbeit von Patrick Collombat in derselben Ausgabe von Cell zeigt, dass im Mausmodell die Injektion von GABA zur Umwandlung von Alpha- zu Beta-Zellen auslöst, und deutet damit auf denselben Wirkmechanismus der beiden Substanzen hin.

Die Wirkung der Malaria-Medikamente konnten die Forscher nicht nur in der Zellkultur nachweisen:

In Zusammenarbeit mit anderen Forschungsgruppen (Martin Distel, CCRI Wien; Dirk Meyer, Leopold-Franzens-Universität Innsbruck; Patrick Collombat, Physiogenex) wurde diabetischen Fischen, Ratten und Mäusen der Wirkstoff verabreicht, und tatsächlich erhöhte sich ihre Beta-Zellmasse, ihr Blutzuckerspiegel normalisierte sich. Da sich die molekularen Bindungspartner von Artemisininen sowohl in Fischen, Ratten und Mäusen als auch im Menschen stark ähneln, ist die Wahrscheinlichkeit groß, dass auch hier ein ähnlicher Effekt eintritt, hofft Stefan Kubicek: „Natürlich muss man die Auswirkungen einer langfristigen Artemisinin-Verabreichung am Menschen noch gründlich und ausgiebig testen. Insbesondere ist bisher unbekannt, ob sich die Alpha-Zellen auch beim Menschen ständig regenerieren können. Außerdem müssen Wege gefunden werden, die neuen Beta-Zellen vor der Zerstörung durch das Immunsystem zu schützen.

Doch wir sind sehr zuversichtlich, mit den Artemisininen und deren Wirkmechanismen die Grundlagen für eine neue Form der Therapie gegen Typ-1 Diabetes gefunden zu haben.“

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Graphische Darstellung der Wirkungsweise von Artemisininen in Alpha-Zellen Cell Press

Die Studie “Artemisinins Target GABAA Receptor Signaling and Impair α Cell Identity” erscheint am 1. Dezember 2016 in der Zeitschrift Cell; DOI:10.1016/j.cell.2016.11.010.

Autoren: Jin Li, Tamara Casteels, Thomas Frogne, Camilla Ingvorsen, Christian Honoré, Monica Courtney, Kilian V.M. Huber, Nicole Schmitner, Robin A. Kimmel, Roman A. Romanov, Caterina Sturtzel, Charles-Hugues Lardeau, Johanna Klughammer, Matthias Farlik, Sara Sdelci, Andhira Vieira, Fabio Avolio, Francois Briand, Igor Baburin, Peter Májek, Florian M. Pauler, Thomas Penz, Alexey Stukalov, Manuela Gridling, Katja Parapatics, Charlotte Barbieux, Ekaterine Berishvili, Andreas Spittler, Jacques Colinge, Keiryn L. Bennett, Steffen Hering, Thierry Sulpice, Christoph Bock, Martin Distel, Tibor Harkany, Dirk Meyer, Giulio Superti-Furga, Patrick Collombat, Jacob Hecksher-Sørensen, und Stefan Kubicek.

Förderung: Die Studie erhielt Förderungen von der Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF), dem European Research Council (ERC), der Medizinischen Universität Wien, der European Molecular Biology Organization (EMBO), der NovoNordisk Foundation, dem Marie Skłodowska-Curie Programm der Europäischen Kommission, dem Österreichischen Wissenschaftsfonds (FWF), der Österreichischen Akademie der Wissenschaften (ÖAW), dem INSERM AVENIR Programm; der FMR, dem ANR/BMBF, LABEX SIGNALIFE, der Max-Planck Gesellschaft, Club Isatis, Herr und Frau Dorato, Herr und Frau Peter de Marffy-Mantuano, sowie der Fondation Générale de Santé and the Foundation Schlumberger pour l’Education et la Recherche.

Stefan Kubicek studierte organische Chemie in Wien und Zürich und promovierte in der Gruppe von Thomas Jenuwein am Forschungsinstitut für Molekulare Pathologie (IMP) in Wien. Darauf folgte seine Arbeit als Postdoc bei Stuart Schreiber am Broad Insitute von Harvard und MIT im US-Amerikanischen Cambridge. 2010 begann er als Gruppenleiter am CeMM zu arbeiten. Er ist Leiter der Abteilung für Chemisches Screening am CeMM, der Österreichischen Plattform für Chemische Biologie (PLACEBO) und des Christian Doppler Labors für Chemische Epigenetik und Antiinfektiva.

Das CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften ist eine internationale, unabhängige und interdisziplinäre Forschungseinrichtung für molekulare Medizin unter wissenschaftlicher Leitung von Giulio Superti-Furga. Das CeMM orientiert sich an den medizinischen Erfordernissen und integriert Grundlagenforschung sowie klinische Expertise um innovative diagnostische und therapeutische Ansätze für eine Präzisionsmedizin zu entwickeln. Die Forschungsschwerpunkte sind Krebs, Entzündungen, Stoffwechsel- und Immunstörungen, sowie seltene Erkrankungen. Das Forschungsgebäude des Institutes befindet sich am Campus der Medizinischen Universität und des Allgemeinen Krankenhauses Wien.
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