S3-Leitlinie zur Chronischen Lymphatischen Leukämie (CLL) umfassend überarbeitet

Das Leitlinienprogramm Onkologie hat die S3-Leitlinie zur Chronischen Lymphatischen Leukämie (CLL) umfassend überarbeitet. 

Einige Kapitel wurden umstrukturiert. Zudem wurden unter anderem die Inhalte zur Therapie aktualisiert und ein Kapitel zur Behandlung der Richter-Transformation neu aufgenommen. Die S3-Leitlinie entstand unter Federführung der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) sowie unter Mitwirkung von 31 weiteren Fachgesellschaften und Organisationen. Finanziert wurde die Leitlinie von der Deutschen Krebshilfe im Rahmen des Leitlinienprogramms Onkologie.

Die CLL ist die häufigste Form einer bösartigen Neubildung des lymphatischen Systems ‒ sie macht etwa 36 Prozent aller Leukämien aus. Nach Zahlen des Robert Koch-Instituts erkrankten in Deutschland im Jahr 2022 etwa 5.200 Menschen neu an einer CLL. Das klinische Erscheinungsbild und die Prognose können stark variieren. Einige Patient*innen haben jahrelang keine behandlungsbedürftigen Symptome und eine normale Lebenserwartung. Bei anderen treten schnell Krankheitsanzeichen wie infektiöse Komplikationen auf und sie sterben trotz der Behandlung innerhalb weniger Jahre. Diese Patient*innengruppe soll frühzeitig durch verbesserte diagnostische Verfahren identifiziert werden, um die Therapie entsprechend anzupassen und damit die Heilungsrate und das Gesamtüberleben zu verbessern. Für Betroffene mit einer günstigeren Prognose sollen dagegen die Akut- und Langzeittoxizitäten der Behandlung sowie das Auftreten von Sekundärtumoren minimiert werden.

Dafür zeigt die S3-Leitlinie evidenzbasierte Behandlungsmöglichkeiten und Entscheidungskriterien auf. Ein Team von Expert*innen hat die Überarbeitung der Leitlinie koordiniert: Professorin Barbara Eichhorst und Professor Michael Hallek von der Uniklinik Köln sowie Professorin Nicole Skoetz vom Institut für Öffentliches Gesundheitswesen der Universität zu Köln.

Risikofaktoren zur Bestimmung der Therapieverfahren

Vor dem Start einer neuen Therapielinie sollen der TP53-Deletions- und Mutationsstatus und zusätzlich der IGHV-Mutationsstatus erhoben werden. In der Vergangenheit wurde lediglich die Bestimmung des TP53-Mutationsstatus empfohlen. „Die Ergebnisse beider Untersuchungen liefern uns wichtige Informationen zum Risiko der Patient*innen und damit zur Therapieplanung“, so Eichhorst, Mit-Koordinatorin der Leitlinie. „Bei entsprechendem Risikoprofil können wir mit einer intensiveren Überwachung und möglicherweise aggressiveren Therapien reagieren. Damit bieten wir Erkrankten mit einem hohen Risiko einer Progression bessere Überlebenschancen und können gleichzeitig Personen mit einer besseren Prognose mit schonenderen Therapien behandeln.“

Zielgerichtete Substanzen statt Chemo(immun)therapie

Eine Chemotherapie – oder die Chemoimmuntherapie, bei der Zytostatika in Kombination mit Antikörpern verabreicht werden – wirkt gegen die Krebszellen, schädigt als Nebenwirkung aber auch gesundes Gewebe. 

Seit dem Erscheinen der ersten Fassung der CLL-Leitlinie (2018) hat die Verfügbarkeit von Signalweginhibitoren, in diesem Fall BTK- oder Bcl-2-Inhibitoren, neue Therapieabläufe bei Chronischer Lymphatischer Leukämie ermöglicht. Eichhorst: 

„Wir empfehlen in der Überarbeitung der Leitlinie für die Erstlinien- und auch die Rezidivtherapie nur noch chemotherapiefreie, zielgerichtete Therapien. 

Studien zeigen, dass diese den Chemoimmuntherapien bei der Behandlung der CLL überlegen sind. 

Selbst die Prognose der Hochrisiko-Patient*innen hat sich deutlich verbessert. Das ist ein großer Erfolg.“ Eine Chemoimmuntherapie ist nach der Leitlinie nun nur noch in Ausnahmefällen eine Option.

Neues Kapitel: Therapie der Richter Transformation

Komplett neu aufgenommen wurden Behandlungsempfehlungen zur Richter-Transformation (RT). Dies ist die Entwicklung der CLL zu einem aggressiven Lymphom – meist ein diffus großzelligen B-Zell Lymphoms (DLBCL). Oftmals zeigen die Patient*innen dabei eine schnelle klinische Verschlechterung. Das Kapitel der Leitlinie zur RT umfasst Empfehlungen zu Risikofaktoren, Diagnostik und Therapie der RT.

Die aktualisierte S3-Leitlinie ist hier abrufbar: 

https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/chronische-lymphatische-l...

Zudem sind die Inhalte in der kostenfreien Leitlinien-App integriert. Android-Smartphone- und iPhone-Nutzer können die Leitlinien-App hier herunterladen: https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/app/

Das Leitlinienprogramm Onkologie
Leitlinien sind systematisch entwickelte Entscheidungshilfen für Leistungserbringer und Patient*innen zur angemessenen Vorgehensweise bei speziellen Gesundheitsproblemen. Sie stellen ein wesentliches Instrument zur Förderung von Qualität und Transparenz medizinischer Versorgung dar. Die Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF), die Deutsche Krebsgesellschaft e. V. und die Deutsche Krebshilfe haben sich mit dem im Februar 2008 gestarteten Leitlinienprogramm Onkologie das Ziel gesetzt, gemeinsam die Entwicklung und Fortschreibung sowie den Einsatz wissenschaftlich begründeter und praktikabler Leitlinien in der Onkologie zu fördern und zu unterstützen. Mittlerweile umfasst das Leitlinienprogramm 36 S3-Leitlinien, die zu einem großen Teil auch als laienverständliche Patientenleitlinien vorliegen. 

Mehr unter: https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/home

Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e. V. (DGHO)
Die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e. V. (DGHO) besteht seit 85 Jahren und hat heute mehr als 4.000 Mitglieder, die in der Erforschung und Behandlung hämatologischer und onkologischer Erkrankungen tätig sind. Mit ihrem Engagement in der Aus-, Fort- und Weiterbildung, dem Onkopedia-Projekt, mit der Wissensdatenbank und der Durchführung von Fachtagungen und Fortbildungsseminaren sowie mit ihrem gesundheitspolitischen Engagement fördert die Fachgesellschaft die hochwertige Versorgung von Patient*innen im Fachgebiet. In mehr als 30 Themen-zentrierten Arbeitskreisen engagieren sich die Mitglieder für die Weiterentwicklung der Hämatologie und der Medizinischen Onkologie. Informationen unter: 

https://www.dgho.de/

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Deutsche Krebsgesellschaft e. V.
Clara Teich und Angelina Gromes
Tel.: 030 3229329-60/16

Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e. V.
Michael Oldenburg
Tel.: 030 27 87 60 89-0
oldenburg@dgho.de

Kalium- und Glukosebestimmungen ist Plasma das zuverlässigere Material.

Die Labormedizin steht vor einer wichtigen Veränderung. 

Die Bundesärztekammer hat 2023 neue Richtlinien zur Qualitätssicherung von Laboruntersuchungen eingeführt, die für bestimmte Blutwerte die Verwendung von Plasma statt Serum vorschreiben. Das offizielle Informationsportal der Deutschen Gesellschaft für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin (DGKL), MedLabPortal, fasst die wichtigsten Vorteile zusammen.

Der Grund für diese Umstellung ist einfach erklärt: Bei der Verwendung von Serum, also geronnenem Blut, bei dem die Blutzellen durch Zentrifugation entfernt worden sind, werden während des Gerinnungsprozesses bestimmte Stoffe wie Kalium aus den Blutplättchen freigesetzt. Dies führt zu verfälschten, zu hohen Messwerten. Plasma hingegen wird durch Zugabe eines Gerinnungshemmers namens Heparin an der Gerinnung gehindert und liefert dadurch genauere Ergebnisse.

Besonders deutlich wird der Unterschied bei der Bestimmung des Blutzuckers, also der Glukose. Keine andere Laborbestimmung findet so häufig statt wie die Bestimmung der Plasma-Glukose. Und das hat einen guten Grund: Die genaue Ermittlung dieses Wertes hilft Ärzten dabei, eine Blutzuckererkrankung – Diabetes – rechtzeitig zu erkennen und die entsprechende Therapie richtig zu steuern.

Die Bedeutung der Plasma-Glukosemessung erkannte daher auch die Weltgesundheitsorganisation WHO und empfiehlt Ärzten die Angaben der Werte ausschließlich als Plasma-Glukose. Die klaren Vorgaben der Weltgesundheitsorganisation decken sich mit jenen der Deutschen Gesellschaft für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin (DGKL), die als unabhängige interessenskonfliktfreie Fachgesellschaft unter anderem für die Erstellung von sogenannten medizinischen Leitlinien im Bereich der Labormedizin verantwortlich zeichnet.

Auch für Patienten ist die konsequente Umstellung von Serum auf Plasma nachvollziehbar – und enorm wichtig: In herkömmlichen Serumröhrchen sinkt der Glukosewert innerhalb der ersten Stunde um fast 10 Prozent. Dies ist besonders problematisch, da fast 10 Prozent der deutschen Bevölkerung an Diabetes leiden und bei etwa einer Million Menschen die Krankheit noch unentdeckt ist. Vereinfacht ausgedrückt: Würde man die Messungen weiter ohne Plasma durchführen, fielen möglicherweise Millionen Menschen durch das Diabetes-Früherkennungsraster.

Die Umstellung auf Plasma bringt zudem praktische Vorteile. In Krankenhäusern, wo häufige Blutentnahmen nötig sind, ermöglicht Plasma eine etwa 10 Prozent höhere Ausbeute als Serum. Dies ist besonders wichtig für schwer kranke Patienten auf Intensivstationen, bei denen jeder Tropfen Blut zählt und somit kleinere Blutmengen entnommen werden.

Viele Krankenhauslabore arbeiten bereits seit Jahren erfolgreich mit Plasma. Für Arztpraxen fallen lediglich einmalige Kosten für eine kleine Zentrifuge an, falls diese noch nicht vorhanden ist.

Die neue Regelung zielt demnach darauf ab, die Qualität der Patientenversorgung zu verbessern und Fehldiagnosen zu vermeiden. 

Serum wird weiterhin für bestimmte andere spezielle Untersuchungen verwendet werden, aber für Routineuntersuchungen wie Kalium- und Glukosebestimmungen ist Plasma das zuverlässigere Material.

Die Gehirnentwicklung

Infektionen, chemische Stoffe, Stress – diese Umweltfaktoren beeinflussen das Risiko, eine psychiatrische oder neurologische Erkrankung zu entwickeln, vor allem wenn sie bereits vor der Geburt auftreten. 

Die biologischen Mechanismen dahinter sind noch nicht vollständig erforscht. WissenschaftlerInnen untersuchten, wie sich Glukokortikoide, eine Art Steroidhormone, auf die frühen Phasen der Gehirnentwicklung auswirken. 

Sie fanden ein verändertes Gleichgewicht von Neuronen-Typen: 

Das zeigt, dass das Gehirn in seiner Entwicklungsphase anfälliger für äußere Einflüsse ist als bisher angenommen.

Glukokortikoide sind Teil der Stressreaktion des Körpers und wichtig für die Entwicklung des Embryos während der Schwangerschaft. 

Droht eine Frühgeburt, werden daher häufig synthetische Glukokortikoide verschrieben, um die Lungenentwicklung des Embryos zu fördern. 

2020 waren zehn Prozent aller Geburten weltweit (oder 13 Millionen Neugeborene) Frühgeburten. 

Glukokortikoide sind demnach ein weit verbreitetes Medikament. 

In einer jüngst veröffentlichten Studie untersuchten Leander Dony und seine KollegInnen vom Münchner Max-Planck-Institut für Psychiatrie, geleitet von Elisabeth Binder, die Wirkung synthetischer Glukokortikoide auf die Gehirnentwicklung. 

Durchgeführt wurde die Studie zusammen mit Forschenden am Karolinska Institutet in Stockholm und dem Helmholtz Zentrum München, jeweils geleitet von Cristiana Cruceanu und Fabian Theis.

In ihrer Arbeit nutzten die Forschenden Gehirnorganoide. Das sind Modelle des sich entwickelnden Gehirns, die aus menschlichen Stammzellen gewonnen werden und in einer Petrischale reifen. In dieser Studie wurden Organoide über einen längeren Zeitraum hinweg synthetischen Glukokortikoiden ausgesetzt. So konnten die WissenschaftlerInnen eine hohe Belastung während der frühen Schwangerschaft simulieren. Die Organoide wurden dann mit nicht-behandelten Kontroll-Organoiden verglichen, die eine normale Gehirnentwicklung darstellen sollten.

Veränderte Verteilung von Neuronen

Das wichtigste Ergebnis war eine veränderte Verteilung verschiedener Typen von Neuronen: 

In den behandelten Organoiden war der Anteil hemmender Neuronen höher, der Anteil erregender Neuronen niedriger als in den Kontroll-Organoiden. 

Erregende Neuronen sorgen dafür, dass die nächstliegende Nervenzelle feuert und ein Signal weitergibt. Hemmende Neuronen hingegen verringern die Wahrscheinlichkeit, dass die nächste Nervenzelle feuert, und verlangsamen somit ein Signal. „Diese Ergebnisse zeigen, dass das menschliche Gehirn in den frühen Entwicklungsstadien sehr formbar und anfällig für äußere Einflüsse ist, noch mehr als bisher gedacht“, so Dony.

Ein Ungleichgewicht der Neuronen-Typen wurde schon aus genetischer Sicht mit psychiatrischen und neurologischen Erkrankungen in Verbindung gebracht. 

Diese Studie zeigt erstmalig, dass Umwelteinflüsse den gleichen Effekt haben können. Mehr Wissen ist nötig, um zu verstehen, was das für das Krankheitsrisiko bedeutet: „Wir sehen mehr hemmende Neuronen, aber unsere Ergebnisse zeigen uns nicht, ob dies später ein Risiko oder sogar ein Schutz vor bestimmten Erkrankungen ist“, erklärt Cruceanu.

Organoide bieten WissenschaftlerInnen eine einzigartige Möglichkeit, die frühesten Phasen der Gehirnentwicklung zu verstehen. Zu wissen, welche Faktoren das Risiko für Krankheiten im späteren Leben beeinflussen – ob Umweltfaktoren, genetische Risiken oder eine Mischung aus beiden – kann helfen, bessere Behandlungen und Präventionsmaßnahmen zu entwickeln.

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Prof. Elisabeth Binder, MD, PhD binder@psych.mpg.de

Originalpublikation:
Dony et al., Chronic exposure to glucocorticoids amplifies inhibitory neuron cell fate during human neurodevelopment in organoids, Science Advances (2025), doi:10.1126/sciadv.adn8631

Unkompliziert Blinddarmentzuendung

Eine kürzlich in der renommierten medizinischen Fachzeitschrift The Lancet veröffentlichte Studie kommt zu dem Ergebnis, dass bei Kindern mit unkomplizierter Blinddarmentzündung die operative Entfernung des entzündeten Blinddarms der alleinigen Gabe von Antibiotika vorzuziehen ist. Denn ein Drittel, der nur mit Antibiotika behandelten Kinder musste innerhalb eines Jahres trotzdem operiert werden (1).

Kinder sind besonders gefährdet, an einer Blinddarmentzündung zu erkranken. Damit ist die Appendizitis eine der häufigsten chirurgischen Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter. Im Jahr 2021 wurde in Deutschland bei gut 23.000 Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 20 Jahren der Blinddarmfortsatz entfernt. Knapp 11.500 dieser Eingriffe entfielen auf die Altersgruppe der 5- bis 15-Jährigen (2).

Unterschiede bei der Blinddarmentzündung von Erwachsenen und Kindern
Im Vergleich zu Erwachsenen gibt es einige Unterschiede: „Die Diagnose bei Kindern ist klinisch nicht einfach zu stellen, weil sie ihre Beschwerden oft nicht genau beschreiben können und diese auch unspezifisch sind“ erklärt Professor Rolle, Direktor der Klinik für Kinderchirurgie und Kinderurologie am Universitätsklinikum Frankfurt am Main. Das kann dazu führen, dass der Blinddarm unnötig entfernt wird oder dass er durchbricht. Dann drohen Komplikationen wie eine Bauchhöhlenvereiterung.

Seit mehr als 100 Jahren gilt die operative Entfernung des Blinddarmfortsatzes (Appendektomie) als Standardtherapie. In den letzten Jahren wird jedoch zunehmend diskutiert, ob eine Behandlung mit Antibiotika nicht eine schonendere und vor allem ausreichende Alternative sein könnte.

Internationale klinische Studie vergleicht OP mir reiner Antibiotikatherapie
Um diese Frage wissenschaftlich zu klären, führte ein Forscherteam eine internationale, multizentrische, randomisierte Studie durch. Ziel war es, zu untersuchen, ob die Behandlung mit Antibiotika gegenüber der Operation gleichwertig ist. In die Studie wurden 936 Kinder und Jugendliche im Alter von 5 bis 16 Jahren mit klinisch diagnostizierter, unkomplizierter, nicht durchgebrochener (perforierter) Appendizitis aufgenommen. Sie wurden zufällig einer von zwei Gruppen zugeteilt: Bei der einen Hälfte wurde der entzündete Blinddarm sofort entfernt, während die andere Gruppe mit Antibiotika behandelt wurde. Die Antibiotikabehandlung umfasste eine mindestens zwölfstündige intravenöse Gabe im Krankenhaus, gefolgt von einer oralen Einnahme über 10 Tage.

Der primäre Endpunkt war die Rate des „Therapieversagens“ innerhalb eines Jahres. In der Antibiotika-Gruppe wurde ein „Therapieversagen“ definiert als die Notwendigkeit einer Operation. In der operierten Gruppe wurde die Entfernung eines gesunden, nicht entzündeten Wurmfortsatzes als „Therapieversagen" gewertet.

Ein Drittel der Patienten muss nach Antibiotikatherapie trotzdem operiert werden
Die Studie zeigte, dass 34 % der Kinder in der Antibiotikagruppe innerhalb eines Jahres doch operiert werden mussten. In der Gruppe der operierten Kinder lag die Versagensrate (negative Appendektomie) dagegen bei nur 7 %. Das bedeutet eine Differenz von 26,7 % zugunsten der Operation.

Darüber hinaus war das Risiko für leichte bis mittelschwere Nebenwirkungen in der Antibiotikagruppe 4,3-mal höher als in der operierten Gruppe. Dazu gehörten vor allem Magen-Darm-Beschwerden. Schwere Nebenwirkungen oder Todesfälle traten in keiner der beiden Gruppen auf.

Ein Vorteil der Antibiotikabehandlung war eine schnellere Rückkehr zur Normalität: Kinder in dieser Gruppe konnten früher wieder zur Schule gehen und benötigten seltener Schmerzmittel.

Das Risiko eines routinemäßigen Eingriffs ist geringer
„Eine konservative Antibiotikatherapie ist bei Kindern und Jugendlichen nicht besser, auch wenn diese inzwischen in allen Altersgruppen zunehmend praktiziert wird“, sagt Rolle. Das Risiko eines routinemäßigen Eingriffs sei dagegen deutlich geringer. „Die Ergebnisse der Studie sprechen eindeutig dafür, dass die Antibiotikatherapie der Blinddarmoperation unterlegen ist“, fasst der Kinderchirurg zusammen. Zwar biete sie kurzfristig eine weniger invasive Alternative, aber die hohe Versagerrate zeige, dass viele Patienten letztlich doch operiert werden müssten. „Wir schließen daraus, dass Antibiotika allein für die Mehrzahl der Kinder und Jugendlichen mit unkomplizierter Appendizitis keine langfristig sichere Option darstellen.