Untersucher-Kreislauflabor: Atherosklerose - Differentialblutbild

Medizin am Abend Berlin MaAB - Fazit: Atherosklerose - Den Ursachen chronischer Entzündung auf der Spur

Bei Krankheiten wie Atherosklerose entgleist die Immunantwort. LMU-Forscher um Oliver Söhnlein zeigen, wie die Neutrophilen, Zellen der Immunantwort, den Tod gesunder Zellen initiieren, und haben ein Peptid entwickelt, das den fatalen Prozess stoppt. 
 
Oliver Söhnlein forscht am Institut für Prophylaxe und Epidemiologie der Kreislaufkrankheiten über die molekularen Mechanismen chronischer Entzündungen wie der Atherosklerose, bei denen die Immunabwehr aus dem Takt gerät.

In einer Studie, die aktuell im Fachmagazin Nature veröffentlicht ist, hat er zusammen mit einem internationalen Team die Rolle der Neutrophilen untersucht, Zellen des angeborenen Immunsystems.

• „Bei jeder Entzündung gibt es einen Kollateralschaden, da die Neutrophilen, Zellen der Immunabwehr, auch das Gewebe schädigen“, sagt Söhnlein. 

• Mit seinem Team zeigt er nun erstmals, wie die Neutrophilen diesen Gewebeschaden verursachen und einen zuvor noch nicht beschriebenen Zelltod auslösen. 

Zugleich haben die LMU-Forscher ein Peptid entwickelt, das diesen verhängnisvollen Prozess stoppen kann.

Bei Atherosklerose bilden sich Ablagerungen an der Innenwand von Gefäßen. 

• Zellen des Immunsystems wandern an die geschädigte Stelle und locken über Signalstoffe weitere Zellen an, bis die Immunabwehr entgleist. 

Gefährlich wird es, wenn sich die Ablagerung, auch Plaque genannt, von der Gefäßwand löst. 

Das kann zu einem Herzinfarkt oder Schlaganfall führen.

Die Neutrophilen spielen bei der Destabilisierung der Plaque eine ungute Rolle:

Sie werden von Muskelzellen, die direkt unter der Gefäßwand der Plaque sitzen, sozusagen festgehalten und aktiviert.

„Die Neutrophilen setzen ihre DNA und damit Histone frei, die stark geladen und zytotoxisch sind. 

Die Histone töten die benachbarten Zellen, im Fall der Atherosklerose sind das die glatten Muskelzellen“, erklärt Oliver Söhnlein.

Die Folge: 

• Die Plaque wird instabil, sobald sie von den Muskelzellen nicht mehr stabilisiert wird. 

• Dabei wird der Zelltod durch Löcher ausgelöst, die die Histone in die Membran der Muskelzellen machen. 

Durch die Löcher tritt Flüssigkeit in die Zelle ein bis diese platzt.

Mithilfe der Technik der „Molekularen Modellierung“ haben die LMU-Forscher bereits ein Peptid generiert, das an die Histone bindet und ihnen dadurch ihre toxische Funktion nimmt.

„Der Wirkmechanismus lässt sich auf andere Krankheiten mit chronischer Entzündung wie zum Beispiel Arthritis und chronische Darmentzündungen übertragen“, sagt Söhnlein.

Das Peptid wurde inzwischen zum Patent angemeldet.

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Professor Oliver Söhnlein
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Originalpublikation:

Carlos Silvestre-Roig u.a.: “Externalized histone H4 orchestrates chronic inflammation by inducing lytic cell death”. In: Nature 2019

Männer und Frauen: Wirkung von Entzündungshemmern

Medizin am Abend Berlin Fazit: Getrennte Medizinschränke für sie und ihn

Pharmazeuten der Universität Jena decken mit internationalem Forscherteam geschlechtsspezifische Wirkungen von Entzündungshemmern auf 
 
„Männer und Frauen passen einfach nicht zusammen.“

Diesen Satz, wie zahlreiche weitere Bonmots, verdankt die Welt dem großen Loriot.

Er war ein Meister darin, die vermeintlichen Gegensätze zwischen Männern und Frauen auf einzigartig komische Weise auszuloten. Die Unterschiede der Geschlechter zeigt er in seinen Karikaturen und Dialogen vor allem als krasse Gegensätze im Kommunikations- und Sozialverhalten oder im Umgang mit den Tücken des Alltags.

Unterschiedliche Anfälligkeit der Geschlechter für Erkrankungen

Einen – durchaus ernstzunehmenden – Unterschied zwischen Männern und Frauen haben dagegen Mediziner und Pharmazeuten seit einigen Jahren immer stärker im Blick: die unterschiedliche Anfälligkeit der Geschlechter für bestimmte Erkrankungen. „Wir wissen, dass etwa entzündliche Erkrankungen wie Asthma, Psoriasis oder Rheumatoide Arthritis bei Frauen sehr viel häufiger vorkommen als bei Männern“, sagt Prof. Dr. Oliver Werz von der Friedrich-Schiller-Universität Jena. Der Pharmazeut und sein Team haben jetzt gemeinsam mit Fachkollegen aus Italien, Dänemark und Schweden eine wesentliche Ursache für diese Unterschiede auf molekularer Ebene aufgeklärt. In zwei hochrangigen Publikationen in den Magazinen „Journal of Clinical Investigation“ und „Scientific Reports“ zeigen sie, wie das männliche Sexualhormon Testosteron in die Biosynthese von Entzündungssubstanzen eingreift und darüber hinaus auch die Wirksamkeit von entzündungshemmenden Medikamenten vermindert (DOI: 10.1172/JCI92885 und DOI: 10.1038/s41598-017-03696-8).

Dazu haben die Forscher in unterschiedlichen Tiermodellen, aber auch an Immunzellen aus dem Blut von männlichen und weiblichen Versuchspersonen, Entzündungsprozesse detailliert analysiert und verglichen.

Möglich machte das ein eigens am Lehrstuhl von Prof. Werz entwickeltes Zellsystem, mit dem sich die ablaufenden Prozesse zeitaufgelöst und hochpräzise im Mikroskop beobachten lassen.

„Wir haben die Bildung von entzündungsfördernden Substanzen, wie Leukotrienen und Prostaglandinen, untersucht und geschaut, ob sich die Wirkung von Entzündungshemmern in männlichen und weiblichen Zellen unterscheidet“, erläutert Werz.

Testosteron kann vor Entzündungserkrankungen schützen

Erwartungsgemäß war die Wirkung der untersuchten Substanzen in den weiblichen Zellproben deutlich größer als in den männlichen – schließlich ist bei ihnen das Entzündungsgeschehen insgesamt deutlich ausgeprägter.

„Diese Unterschiede lassen sich aber durch die Gabe von Testosteron komplett ausgleichen“, sagt Dr. Simona Pace, die Erstautorin der beiden Publikationen. Dass Testosteron vor Entzündungserkrankungen schützen kann, haben verschiedene Studien – auch des Jenaer Teams um Prof. Werz – bereits früher belegt. „Jetzt konnten wir aber den molekularen Wirkmechanismus aufklären und zeigen, dass dies auch die therapeutische Wirkung von Arzneistoffen beeinflusst“, unterstreicht die Postdoktorandin vom Lehrstuhl für Pharmazeutische und Medizinische Chemie der Uni Jena.

So zeigten die Forscher zum einen, dass das Sexualhormon unmittelbar in die Biosynthese der Leukotriene eingreift, indem es die Wechselwirkung der dafür notwendigen Eiweiße „5-Lipoxygenase“ und „FLAP“ blockiert. Zum anderen konnten sie nachweisen, dass durch die verminderte Leukotriensynthese vermehrt Prostaglandine entstehen, die ihrerseits das Entzündungsgeschehen fördern. Dem Testosteron kommt damit eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Entzündungen und der Modulation der Immunantwort zu.

Damit liefern die Jenaer Forscher einmal mehr konkrete Anhaltspunkte für die Notwendigkeit einer geschlechtsspezifischen Medizin.

• „Entzündungshemmende Wirkstoffe, die für Frauen geeignet wären, zeigen bei Männern unter Umständen nur eine geringe Wirkung und umgekehrt“, bringt es Prof. Werz auf den Punkt. 

Der Griff in den Medizinschrank könne also zu ganz unterschiedlichem Behandlungserfolg führen.

Eine Tatsache, der in der Entwicklung neuer Medikamente – insbesondere zur Behandlung von Entzündungserkrankungen – künftig deutlich stärker Rechnung getragen werden müsse und die künftig vielleicht sogar in getrennte Medizinschränke für „sie“ und „ihn“ münden könnte.

Original-Publikationen:
Pace S et al.: Androgen-mediated sex bias in the efficiency of leukotriene biosynthesis inhibitors, Journal of Clinical Investigation 2017, DOI: 10.1172/JCI92885
Pace S et al.: Sex differences in prostaglandin biosynthesis in neutrophils during acute inflammation, Scientific Reports 2017, Jun 19;7(1):3759. DOI: 10.1038/s41598-017-03696-8

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Schmerzmedikamente - Nebenwirkungen

Medizin am Abend Berlin Fazit: Schmerzmedikamente ohne gefährliche Nebenwirkungen

Durchbruch: Charité-Wissenschaftler entdecken neues Wirkprinzip 

 
Schmerzstillung am Entzündungsherd unter Anwesenheit von Protonen. 
Gesundes Gewebe, beispielsweise Gehirn oder Darmwand, bleibt ausgenommen. 
Grafik: G. Del Vecchio & V. Spahn/ Freepik.


Wissenschaftler der Charité – Universitätsmedizin Berlin haben einen neuen Weg zur Entwicklung von Schmerzmedikamenten gefunden. Anhand von Computersimulation konnte das Forscherteam Interaktionen an Opioidrezeptoren, den Andockstellen für Schmerzmedikamente, analysieren. Im Tiermodell ermöglichte der Prototyp eines morphinähnlichen Moleküls tatsächlich eine starke Schmerzstillung in entzündetem Gewebe. Gesundes Gewebe reagierte hingegen nicht auf den Wirkstoff. Schwerwiegende Nebenwirkungen, wie bislang bei Opioiden bekannt, können so vermieden werden, berichten die Forscher im aktuellen Fachmagazin Science*.



Medizin am Abend Berlin ZusatzFachthema: Bundeswehr 

Opioide sind starke schmerzstillende Substanzen.

Sie kommen insbesondere bei Schmerzen durch Gewebeverletzungen und Entzündungen, beispielsweise nach Operationen, Nervenverletzungen, Arthritis oder Tumorerkrankungen, zum Einsatz. 

• Häufige Nebenwirkungen können dabei Benommenheit, Übelkeit, Verstopfung und Sucht, in einigen Fällen sogar Atemstillstand sein.   

„Wir sind davon ausgegangen, dass die Analyse der Interaktionen zwischen Wirkstoffen und Opioidrezeptoren in verletztem Gewebe, im Gegensatz zu gesundem Gewebe, zum Design von neuen Schmerzmitteln ohne schädliche Nebenwirkungen genutzt werden kann“, erklärt Prof. Dr. Christoph Stein, Direktor der Klinik für Anästhesiologie mit Schwerpunkt operative Intensivmedizin am Campus Benjamin Franklin den neuen Ansatz. Durch innovative Computersimulation in Zusammenarbeit mit Privatdozent Dr. Marcus Weber vom Zuse-Institut Berlin konnten die Forscher morphinähnliche Moleküle und deren Interaktion mit Opioidrezeptoren analysieren.

• Dabei ist es ihnen gelungen, einen neuen Wirkmechanismus zu identifizieren, der eine Schmerzstillung ausschließlich in entzündetem Gewebe, also dem erwünschten Zielort, erzielt.

• Postoperativer Schmerz und chronischer Entzündungsschmerz ließe sich auf diese Weise ohne Nebenwirkungen behandeln und die Lebensqualität von Patienten entscheidend verbessern. 

„Im Gegensatz zu konventionellen Opioiden zeigt unser Prototyp NFEPP eine Bindung und Aktivierung von Opioidrezeptoren ausschließlich in saurem Milieu und hemmt somit Schmerz nur in verletztem Gewebe, ohne Atemdepression, Benommenheit, Suchtpotenzial oder Verstopfung hervorzurufen“, so Dr. Viola Spahn und Dr. Giovanna Del Vecchio, Erstautorinnen der Studie.

Der Wirkstoff-Prototyp NFEPP ist von den Wissenschaftlern entworfen, synthetisiert und experimentell getestet worden.

Unter anderem in Computermodellen wurde eine erhöhte Protonenkonzentration, also eine Ansäuerung wie im Fall einer Entzündung, simuliert.

„Es hat sich gezeigt, dass die Protonierung von Wirkstoffen eine entscheidende Voraussetzung für die Aktivierung von Opioidrezeptoren ist“, resümieren die Autoren. Eine Erkenntnis, die auf andere Schmerzarten ebenso übertragen werden könnte. Anwendungen in weiteren Gebieten der Rezeptorforschung sind gleichfalls denkbar, so dass nicht nur Schmerzmittel, sondern auch andere Therapeutika wirksamer und verträglicher werden könnten.

*V. Spahn, G. Del Vecchio, D. Labuz, A. Rodriguez-Gaztelumendi, N. Massaly, J. Temp, V. Durmaz, P. Sabri, M. Reidelbach, H. Machelska, M. Weber, C. Stein. A nontoxic pain killer designed by modeling of pathological receptor conformations. Science. 2017 March 3. doi: 10.1126/science.aai8636.

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