PD Dr. rer. nat. Bernd Stratmann: Der herzkranke Hyperglykämie - Diabetiker: Der Diabetes und die Herzinsuffizienz - Die diabetische Kardiomyopathie

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Süße Herzen sterben langsam

Forschungsergebnisse zur Herzinsuffizienz bei Diabetes zeigen: 

• Endgültiger Zelltod durch anhaltende Glukoseakkumulation nicht zu verhindern 

Diabetes triggert Herzinsuffizienz K. Hertrampf Stiftung DHD

• Hohe Zuckerwerte schädigen Herz und Gefäße, das ist wissenschaftlich belegt. 

• Doch warum Diabetes die Entstehung der Herzinsuffizienz triggert und welche Mechanismen genau dahinterstecken, daran wird intensiv geforscht. 

Etwas Licht ins Dunkel könnte eine aktuell in Diabetes, Obesity and Metabolism publizierte Untersuchung mit Beteiligung der Stiftung DHD (Der herzkranke Diabetiker) bringen. 

• In ihr wurde untersucht, was auf zellulärer Ebene passiert und zur Pathogenese der diabetischen Kardiomyopathie beiträgt. 

„Glukoseüberladung bremst den Stoffwechsel aus und führt zum Energiedefizit. 

• Glukose wird nicht verstoffwechselt, sondern akkumuliert“, erklärt Studien-Erstautor PD Dr. rer. nat. Bernd Stratmann aus Bad Oeynhausen. 

Der Tricarbonsäurezyklus ist Drehscheibe biochemischer Reaktionen im Stoffwechsel. 

• Beim Abbau von Proteinen, Fetten und Kohlenhydraten entsteht Acetyl-Coenzym A als nutzbare Energiequelle für Organismen. 

Komme es wie bei Diabetes durch reaktive Glukosemetabolite (z.B. Methylglyoxal) und Glykierungsprodukte (z.B. AGEs: advanced glycation endproducts) zum vermehrten Einstrom von Glukose in die Zelle, sei der Metabolismus dauerhaft gestört, so Stratmann. 

• Eine normale Herzfunktion setzt einen intakten kardialen Stoffwechsel voraus. 

• Sind die energieliefernden Prozesse verlangsamt, fehlt dem Myokard essentieller Brennstoff zur Muskelarbeit. 

„Schon zu Beginn der diabetischen Kardiomyopathie gibt es aufgrund der Hyperglykämie komplexe Veränderungen in den Spiegeln struktureller zellbezogener Proteine, auch in Zellen, die noch insulinsensitiv sind“, sagt Stratmann. 

Ob es therapeutische Möglichkeiten gebe, den massiven chronischen Einstrom von Glukose auf zellulärer und struktureller Ebene zu überwinden, sei noch nicht geklärt. 

• In jedem Fall ist die Progression der Herzinsuffizienz bei Diabetes ein schleichender Prozess. 

„Das süße Herz stirbt langsam, Symptome treten meist erst im fortgeschrittenen Stadium auf“, betont Prof. Dr. med. Dr. h.c. Diethelm Tschöpe von der Stiftung DHD, Düsseldorf. 

Das sei einer der Gründe, warum Herzinsuffizienz bei Diabetes oft übersehen und nicht rechtzeitig behandelt werde. 

„Ungünstig für die Prognose von Betroffenen“, so der Stiftungsvorsitzende. 

Bei Diabetes sei die Überlebenswahrscheinlichkeit per se geringer. 

„Die Ergebnisse der aktuellen Forschungsarbeit weisen darauf hin, dass der endgültige Zelltod aufgrund der Zellstörung durch anhaltende Glukoseakkumulation nicht verhindert wird.“ 

Kompensatorische Reparaturreaktionen würden zwar angeschaltet, aber nicht durchgreifen, ergänzt Tschöpe.

Über die Stiftung DHD (Der herzkranke Diabetiker)
1999 als eigenständige Themenstiftung unter dem Dach der Deutschen Diabetes Stiftung gegründet, ist es Auftrag der Stiftung DHD, zum Krankheitsverständnis beizutragen, die Bevölkerung über das Risiko für Herz- und Gefäßkomplikationen aufzuklären und den Dialog zwischen behandelnden Ärzten über Fachgrenzen hinaus zu fördern. 

Die Stiftung DHD dient dem gemeinnützigen Zweck und ist ehrenamtlich tätig. Ziel ist es auch, die Versorgung von Menschen mit Diabetes, die am Herzen und an den Gefäßen erkrankt sind, zu verbessern. 

Im November 2023 wurde die DHD-Geschäftsstelle von Bad Oeynhausen nach Düsseldorf verlegt. 

Aktueller Standort ist das Deutsche Diabetes-Zentrum (DDZ), das sich bundesweit als Referenzzentrum zum Krankheitsbild Diabetes mellitus versteht. 

Das DDZ leitet federführend die multizentrisch aufgebaute Deutsche Diabetes-Studie, gehört der „Wissenschaftsgemeinschaft Gottfried Wilhelm Leibniz“ (WGL) an und ist Partner im Deutschen Zentrum für Diabetesforschung (DZD e. V.). 

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Fax: 05731/ 971967
E-Mail-Adresse: info@stiftung-dhd.de

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Originalpublikation:

Stratmann B, Eggers B, Mattern Y, Silva de Carvalho T, Marcus-Alic K, Tschoepe D. Maladaptive response following glucose overload in GLUT4-overexpressing H9C2 cardiomyoblasts. Diabetes Obes Metab. 2024, doi10.1111/dom.15553.

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Weitere Informationen für international Medizin am Abend Berlin Beteiligte

https://dom-pubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/dom.15553

 

Prof. Dr. Sebastian Hiller: Das Kapitel Zelltod - mit Therapien den Zelltod verhindern oder fördern

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Bis zuletzt alles unter Kontrolle – wie unsere Zellen sich selber töten

• In unserem Körper sterben jeden Tag Millionen von Zellen. 

• Viele davon töten sich selbst. 

• Anders als gedacht, platzen die Zellen an ihrem Lebensende nicht einfach, vielmehr fungiert ein Protein als Sollbruchstelle, an der die Zellhülle aufreisst. 

Den genauen Mechanismus haben Forschende der Universität Basel nun auf atomarer Ebene entschlüsselt, wie sie im Fachjournal «Nature» berichten.

Der Zelltod ist für Lebewesen überlebenswichtig. 

Medizin am Abend Berlin ZusatzLink: TV Film Zelltod 

Beschädigte oder mit Viren oder Bakterien infizierte Zellen eliminieren sich selbst. 

• Sie begehen quasi Selbstmord und verhindern damit, dass Tumore entstehen oder die Erreger sich im Körper ausbreiten. 
• Zu diesem Zweck starten die Zellen ein eingebautes Selbstmordprogramm.

Lange Zeit nahm man an, dass die Zellen an ihrem Lebensende einfach aufplatzen und sterben. 

Ein amerikanisches Wissenschaftlerteam hat diese These kürzlich widerlegt. 

Jetzt haben Forschende des Biozentrums, Universität Basel, der Universität Lausanne und des Departements Biosysteme (D-BSSE) der ETH Zürich die Details aufgeklärt. 

Im Fachjournal «Nature» beschreiben sie, wie der letzte Schritt beim Zelltod tatsächlich von statten geht.

Ein Protein namens Ninjurin-1 reiht sich zu einer Kette aneinander, entlang der sich die Zellmembran wie ein Reissverschluss öffnet. 

Auf diese Weise zerstört sich die Zelle selbst. Die neuen Erkenntnisse sind ein wichtiger Meilenstein für das Verständnis des Zelltods.

Protein kreiert Sollbruchstellen in der Zellhülle

• Unterschiedlichste Signale wie beispielsweise Bakterienbestandteile setzen die Selbstmordmaschinerie in der Zelle in Gang. 

• Am Ende des Sterbeprozesses der Zelle wird die schützende Membran angegriffen. 

• Sie bekommt winzige Löcher, durch die Flüssigkeit in die Zelle strömt.

«Die landläufige Meinung war, dass die Zelle langsam aufquillt und aufgrund des Überdrucks schliesslich platzt», erklärt Prof. Dr. Sebastian Hiller vom Biozentrum der Universität Basel. «Mit diesem Paradigma räumen wir nun auf. 

Die Zelle zerplatzt nicht einfach wie ein Ballon, vielmehr sorgt das Protein Ninjurin-1 für Sollbruchstellen. 

Genau an diesen Stellen bricht die Zellmembran auf und nicht zufällig irgendwo.»

Ninjurin-1 Proteine spalten Membran

Mit hochempfindlichen Mikroskopen und der sogenannten NMR-Spektroskopie konnten die Wissenschaftler den Mechanismus bis auf die Ebene einzelner Atome aufklären. Ninjurin-1 ist eigentlich ein kleines Protein, welches in der Membran schwimmt.

«Nach Erhalt des Suizid-Befehls lagern sich zunächst zwei Ninjurin-1 Proteine zusammen und treiben einen Keil in die Membran», erklärt Morris Degen, Erstautor der Studie und PhD-Student der Doktorandenschule des Swiss Nanoscience Institute. 

• «Grosse Risse und Löcher entstehen, indem sich viele weitere Proteine an den Ninjurin-1 Keil hängen. Die Zellmembran reisst so Stück für Stück auf, bis die Zelle komplett zerfällt.»
•  Die Zelltrümmer beseitigt anschliessend der körpereigene Aufräumdienst.

«Wir wissen jetzt, dass die Zellen ohne Ninjurin-1 nicht platzen. 

Sie bläht sich durch den Flüssigkeitseinstrom zwar bis zu einem gewissen Mass auf, doch damit die Membran aufreisst, muss erst dieses Protein in Aktion treten», fügt Hiller hinzu. 

«Das Kapitel Zelltod wird in den Lehrbüchern nun um einen wichtigen Teil erweitert.»

Mit Therapien den Zelltod verhindern oder fördern

Je genauer man den Zelltod versteht, desto eher lassen sich geeignete Angriffspunkte für Medikamente finden. 

Denkbar wäre der Einsatz in der Krebstherapie, denn einige Tumorzellen schalten das Selbstmordprogramm einfach ab. 

Auch ein zu früher Zelltod, wie er bei neurodegenerativer Erkrankungen wie Parkinson auftritt oder ein lebensbedrohlicher septischer Schock bei Infektionen liesse sich mit Wirkstoffen, die in das Geschehen eingreifen, möglicherweise verhindern. 

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Katrin Bühler, Biozentrum Universität Basel

Prof. Dr. Sebastian Hiller, Biozentrum

Universität Basel, 

E-Mail: sebastian.hiller@unibasch

Petersgraben 35
Basel
Postfach
4001 Basel
Schweiz
Basel-Stadt 

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Originalpublikation:

Morris Degen, José Carlos Santos, Kristyna Pluhackova, Gonzalo Cebrero, Saray Ramos, Gytis Jankevicius, Ella Hartenian, Undina Guillerm, Stefania A. Mari, Bastian Kohl, Daniel J. Müller, Paul Schanda, Timm Maier, Camilo Perez, Christian Sieben, Petr Broz and Sebastian Hiller.
Structural basis of NINJ1 mediated plasma membrane rupture in lytic cell death.
Nature (2023), doi: 10.1038/s41586-023-05991-z

Dr. Marcus Conrad: Koagulations-Vitamin - Vitamin K - Bedeutung der Blutgerinnung - zelluläres Eisen

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Vitamin K verhindert Zelltod: Forscher entdecken neue Funktion eines lange bekannten Moleküls

Ein Forscherteam von Helmholtz Munich entdeckte eine neue Funktion von Vitamin K, das für seine Bedeutung bei der Blutgerinnung bekannt ist. 

• Die Wissenschaftler:innen fanden heraus, dass die vollständig reduzierte Form von Vitamin K als fettlösliches Antioxidans wirkt und den ferroptotischen Zelltod wirksam hemmt. 

• Darüber hinaus gelang es dem Team, das FSP1 Protein als das Warfarin-unempfindliche Enzym, das Vitamin K reduziert, zu identifizieren. 

Die Identität dieses Enzyms wurde zwar mehr als ein halbes Jahrhundert lang postuliert, blieb aber bis dato unbekannt.

• Ferroptose ist eine natürliche Form des Zelltods, die v.a. durch die oxidative Zerstörung von Zellmembranen gekennzeichnet ist und bei der zelluläres Eisen eine wichtige Rolle spielt. 

In den vergangenen Jahren erhielt die Ferroptose als treibende Kraft bei der Alzheimer-Krankheit, akuten Organverletzungen und vielen anderen Krankheiten eine enorme Aufmerksamkeit. 

Die vorliegenden Ergebnisse legen somit nahe, dass eine Vitamin-K-Behandlung eine neue wirksame Strategie zur Verbesserung dieser mit Ferroptose zusammenhängenden Krankheiten darstellen könnte.

Vitamin K ist ein starker Ferroptose Hemmstoff

Da die Verhinderung der Ferroptose als vielversprechender Ansatz für die Therapie vieler degenerativer Erkrankungen gilt, werden neue Mechanismen und Wirkstoffe, die die Ferroptose regulieren, intensiv erforscht. 

Um neue anti-ferroptotische Moleküle zu identifizieren, untersuchte ein Forscherteam unter der Leitung von Dr. Eikan Mishima und Dr. Marcus Conrad, beide vom Helmholtz Munich Institute of Metabolism and Cell Death, zusammen mit Mitarbeitern der Tohoku Universität (Japan), der Universität Ottawa (Kanada) und der Technischen Universität Dresden systematisch eine Reihe von natürlich vorkommenden Vitaminen sowie deren Derivate. "Überraschenderweise haben wir festgestellt, dass Vitamin K, einschließlich Phyllochinon (Vitamin K1) und Menachinon-4 (Vitamin K2), in der Lage ist, Zellen und Gewebe wirksam vor der Ferroptose zu bewahren", erklärt Dr. Eikan Mishima, Erstautor der Studie.

Die Entschlüsselung des lange gesuchten Vitamin-K-reduzierenden Enzyms FSP1

Bereits 2019 identifizierte ein Team um Dr. Marcus Conrad ein Enzym als neuartigen und starken Inhibitor der Ferroptose : das Ferroptose-Suppressor-Protein-1, kurz FSP1. Das Forscherteam fand nun heraus, dass die vollständig reduzierte Form von Vitamin K (d.h. Vitamin K-Hydrochinon) als starkes lipophiles Antioxidans wirkt und die Ferroptose verhindert, indem es Sauerstoffradikale in Zellmembranen einfängt.  

Darüber hinaus stellten die Wissenschaftler:innen fest, dass FSP1 das Enzym ist, das Vitamin K effizient zu Vitamin-K-Hydrochinon reduziert und damit einen neuen nicht-kanonischen Vitamin-K-Zyklus in Gang setzt. 

Da Vitamin K eine wichtige Rolle bei der Blutgerinnung spielt („K“ wurde von dem alten Wort „Koagulations-Vitamin“ abgeleitet), zeigte das Team außerdem, dass FSP1 für den Vitamin-K-Reduktionsweg verantwortlich ist, der unempfindlich gegen Warfarin, eines der am häufigsten verschriebenen Antikoagulanzien, ist.

Durchbruch im Verständnis des Vitamin-K-Stoffwechsels

Die Entschlüsselung der Identität des Enzyms FSP1 löste das letzte Rätsel des Vitamin-K-Stoffwechsels bei der Blutgerinnung. 

Es beleuchtet den molekularen Mechanismus, warum Vitamin K bei einer Überdosierung von Warfarin als Gegenmittel wirkt.

 "Unsere Ergebnisse verbinden die beiden Wissenschaftsgebiete der Ferroptoseforschung und der Vitamin-K-Biologie. 

Sie legen somit den Grundstein für die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien für Krankheiten, bei denen Ferroptose eine Rolle spielt", betont Dr. Marcus Conrad. 

Da die Ferroptose höchstwahrscheinlich eine der ältesten Formen des Zelltods darstellt, vermuten die Forscher außerdem, dass Vitamin K eine der ältesten Arten von natürlich vorkommenden Antioxidantien sein könnte. "

Wir erwarten, dass dadurch neue Aspekte der Bedeutung von Vitamin K in der Evolution des Lebens enthüllt werden", erklärt Dr. Marcus Conrad.

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Dr. Marcus Conrad, Director, Institute of Metabolism and Cell Death, Helmholtz Munich
Dr. Eikan Mishima, Senior Scientist, Institute of Metabolism and Cell Death, Helmholtz Munich

Verena Coscia Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH)

Ingolstädter Landstr.1
85764 Neuherberg
Deutschland
Bayern

Verena Coscia
E-Mail-Adresse: verena.coscia@helmholtz-munich.de

 

 

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Originalpublikation:

Eikan Mishima et al., 2022: A non-canonical vitamin K cycle is a potent ferroptosis suppressor, Nature. DOI: 10.1038/s41586-022-05022-3

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Entzündungen in den Gefässen + systemische Endotheliitis

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: COVID-19: Auch eine systemische Gefässentzündung

COVID-19 wurde als Lungenkrankheit bekannt. 

Warum Patienten auch lebensgefährliche Versagen anderer Organe erleiden, war bisher unklar. 

Ein interdisziplinäres Team des Universitätsspitals Zürich zeigte nun, dass SARS-CoV-2 direkt Entzündungen in den Gefässen auslöst und so zu Organversagen bis zum Tod führen kann. 
 
Die ersten COVID-19-Patienten mit schweren Krankheitsverläufen erlitten vor allem virale, schwierig zu behandelnde Lungenentzündungen als Komplikation.

Für Coronaviren eine typische Erkrankung, da sie vor allem die Atemwege angreifen.

Ärztinnen und Ärzte stellten jedoch fest, dass zunehmend Patientinnen und Patienten auch Herzkreislaufprobleme oder Multiorganversagen zeigten.

Ob und welchen Zusammenhang es dabei mit der Lungenentzündung gab, war aber nicht klar. Da vor allem ältere Patienten betroffen waren, gingen die Ärzte davon aus, dass die Belastung durch die Krankheit die Herzkreislaufprobleme bei der dafür typischen Altersgruppe auslöst.

Veränderungen und SARS-COV-2 in allen Gefässen

Bei Untersuchungen der Gewebeproben von verstorbenen COVID-19-Patienten nach einer Autopsie fiel Pathologinnen und Pathologen am Universitätsspital Zürich nun auf, dass die Patientinnen und Patienten nicht nur an einer Entzündung der Lunge litten, sondern die Entzündung das gesamte Endothel verschiedenster Organe betraf. Zudem gelang es der Pathologin Prof. Zsuzsanna Varga mit dem Elektronenmikroskop, SARS-CoV-2 erstmals direkt im Endothel sowie den dort durch das Virus ausgelösten Zelltod nachzuweisen.

• Das Endothel ist eine Zellschicht, die eine Art Schutzschild in den Gefässen bildet und verschiedene Prozesse in den Mikrogefässen regelt und ausgleicht. 

• Ist dieser Regelungsprozess gestört, kann dies beispielsweise Durchblutungsstörungen in den Organen oder in Körpergewebe auslösen, die zum Zelltod und damit zum Absterben dieser Organe oder Gewebe führen.

Angriff des Virus auf die körpereigene Verteidigung

Die Forscherinnen und Forscher schlossen daraus, dass das Virus nicht wie bisher vermutet über die Lunge, sondern über die im Endothel vorkommenden ACE2-Rezeptoren die körpereigene Verteidigung direkt angreift, sich darüber verteilt und zu einer generalisierten Entzündung im Endothel führt, die dessen Schutzfunktion zum Erliegen bringt.

Das Virus löst also nicht nur eine Lungenentzündung aus, die dann ursächlich für weitere Komplikationen ist, sondern direkt eine systemische Endotheliitis, eine Entzündung des gesamten Endothels im Körper, die alle Gefässbetten erfasst: 

Herz-, Hirn-, Lungen- und Nierengefässe sowie Gefässe im Darmtrakt. 

Mit fatalen Folgen:

Es entstehen schwere Mikrozirkulationsstörungen, die das Herz schädigen, Lungenembolien und Gefässverschlüsse im Hirn und im Darmtrakt auslösen und zum Multiorganversagen bis zum Tod führen können.

Das Endothel jüngerer Patienten kommt mit dem Angriff der Viren meistens gut zurecht.

Anders die Patientinnen und Patienten, die an Bluthochdruck, Diabetes, Herzinsuffizienz oder koronaren Herzkrankheiten leiden; Erkrankungen, die gemeinsam haben, dass durch sie die endotheliale Funktion eingeschränkt ist. 

• Eine Infektion mit SARS-COV-2 gefährdet diese Patienten besonders, weil bei ihnen vor allem in der Phase, in der sich das Virus am stärksten vermehrt, die schon geschwächte Endothelfunktion noch weiter abnimmt.

Risikopatienten mit zweifacher Therapie retten

«Wir konnten mit unserer Untersuchung den Beweis für unsere Hypothese beibringen, dass COVID-19 nicht nur die Lunge sondern die Gefässe aller Organe betreffen kann.

COVID ist eine systemische Gefässentzündung, wir sollten das Krankheitsbild von nun als COVID-Endotheliitis beschreiben», fasst Prof. Frank Ruschitzka, Direktor der Klinik für Kardiologie, die Erkenntnisse zusammen, zu denen Kardiologen, Infektiologen, Pathologen und Intensivmediziner beigetragen haben.

Für Frank Ruschitzka folgt daraus auch, dass die Therapie bei COVID-19-Patienten an zwei Stellen ansetzen muss:

•  «Wir müssen die Vermehrung der Viren in deren vermehrungsreichster Phase hemmen und gleichzeitig das Gefässsystem der Patienten schützen und stabilisieren. 

• Dies betrifft vor allem unsere Patienten mit Herzkreislauferkrankungen und einer bekannt eingeschränkten Endothelfunktion sowie den bekannten Risikofaktoren für einen schweren Verlauf von COVID-19.»

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Prof. Dr. Frank Ruschitzka, Klinik für Kardiologie, Universitätsspital Zürich
Tel.: 044 255 86 20 (Medienstelle), frank.ruschitzka@usz.ch

Prof. Dr. Holger Moch, Institut für Pathologie und Molekularpathologie, Universitätsspital Zürich
Tel.: 044 255 86 20 (Medienstelle), holger.moch@usz.ch

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Originalpublikation:

Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. The Lancet.
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30937-5/fullt...

Die Durchfallerkrankungen und der Zelltod (Apoptose)

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Bakterien stoppen Selbstzerstörungsprogramm der Zelle

Um sich vermehren zu können, blockieren Durchfallerreger zelluläre Faktoren, die zum programmierten Zelltod führen / Veröffentlichung in Nature Microbiology 
 
Bestimmte Bakterien können einen Abwehrmechanismus des Immunsystems, den sogenannten programmierten Zelltod, außer Kraft setzen, indem sie die verantwortlichen Enzyme blockieren.

Bakterien von der Gattung Shigella, die Durchfallerkrankungen verursachen, benutzen Lipopolysacharide auf ihrer Oberfläche, um die Hauptvermittler des Zelltodes, die Caspasen, zu binden. 

Dadurch können die Bakterien sich innerhalb der Zelle vermehren.

Zu diesen Ergebnissen gelangte ein Team um Professor Dr. Hamid Kashkar vom Institut für Medizinische Mikrobiologie und Immunologie, Exzellenzcluster CECAD (Cellular Stress Responses in Aging-Associated Diseases) der Universität zu Köln. Ihre Forschungsergebnisse veröffentlichten die Molekularimmunologen im Aufsatz „Cytosolic Gram-negative bacteria prevent apoptosis by inhibition of effector caspases through LPS“ von Günther et al, der in der aktuellen Ausgabe von „Nature Microbiology“ erschienen ist.

Verschiedene bakterielle Krankheitserreger können unserem Immunsystem entkommen, indem sie sich innerhalb unserer Körperzellen (intrazellulär) aufhalten und vermehren.

Die intrazelluläre Vermehrung von Erregern führt am späteren Zeitpunkt zum Zusammenbruch der Zelle und zur Freisetzung von Mikroorganismen. 

Diese können die benachbarten Zellen infizieren, sich weiter vermehren und zum Gewebeschaden und infektiöser Erkrankung führen.

Doch der Körper hat eine Antwort auf diese Strategie der Bakterien:

Medizin am Abend Berlin ZuatzFachThema: Ehrenamtliche und Berufsbetreuer (BTHG) 

Der programmierte Zelltod, die sogenannte Apoptose, reagiert auf zellulären Stresssituationen unter anderem während der Infektion und führt zur schnellen Elimination der infizierten Zelle. 

• Durch das schnelle Selbstzerstörungsprogramm unserer Körperzellen können Krankheitserreger sich nicht vermehren und werden durch das Immunsystem erfolgreich beseitigt.

Bekannt war bisher, dass erfolgreiche Krankheitserreger wiederum die Apoptose effizient blockieren und sich auf diese Weise trotzdem intrazellulär vermehren können.

Der verantwortliche molekulare Mechanismus war allerdings weitestgehend nicht bekannt.


Dem Team von Professor Kashkar ist es nun gelungen zu zeigen, dass der Erreger der Shigellose, die die typische Ursache der akuten entzündlichen Durchfallerkrankung sind, die Apoptose verhindert, indem er bestimmte Enzyme, das sogenannte Caspasen, effizient blockiert. 

Dadurch kann die Caspase nicht mehr die Apoptose initiieren.

• Die Kölner Biologen konnten nachweisen, dass Lipopolysacharide (LPS), die ein Bestandteil der bakteriellen äußeren Membran sind, die Caspasen binden und sie blockieren. 

• Bakterien hingegen, die keine vollständige LPS besitzen, verursachen Apoptose.

• Sie können sich deshalb nicht mehr intrazellulär vermehren, werden von dem Immunsystem erfolgreich bekämpft und verursachen keine infektiöse Erkrankung. 

Die Arbeit von Kashkars Team entschlüsselt eine wichtige bakterielle Strategie, den schnellen Tod der Wirtszelle zu vermeiden und sich für die Vermehrung eine angemessene Nische zu etablieren.

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Professor Dr. Hamid Kashkar
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Zur Publikation:
DOI: 10.1038/s41564-019-0620-5

MaAB-Cardiolotse-Untersucher: Die Früherkennung eines Hirnschlags

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Forscher entwickeln neue MRT-Methode zur Früherkennung von Schlaganfällen

Neues MRT-Verfahren könnte für die frühzeitige Bestimmung einer zerebralen Ischämie in Echtzeit wegweisend sein 


Aufgrund des raschen Verlaufs einer Ischämie, erlaubt diese Methode die Erkennung möglicher Komplikationen deutlich früher und genauer als bisher.
Max-Planck-Institut für biologische Kybernetik
 
Eine internationale Forschungsgruppe am Max-Planck-Institut für biologische Kybernetik in Tübingen hat ein bildgebendes Verfahren entwickelt, das die Früherkennung eines Hirnschlags verbessert. Die Studie wurde nun in der US-amerikanischen Fachzeitschrift PNAS veröffentlicht und beschreibt eine Methode, die Kalzium-Ion-Veränderungen im Gehirn mit funktioneller Magnetresonanztomographie sichtbar macht.

Die Forschergruppe berichtet in ihrer Studie von einer hochauflösenden Hirnscan-Methode, die auf Basis sich verändernder Kalzium-Ion-Konzentrationen das Vorliegen und den Verlauf eines Schlaganfalls nachweisen kann. Für die Visualisierung wird ein eigens entwickelter Biomarker verwendet, mit dem sich die Veränderungen von Kalzium-Konzentrationen im Hirngewebe abbilden lassen.

Kalzium-Ion-Konzentrationen verändern sich je nach Aktivität der Nervenzellen. 

Das Verfahren ermöglicht eine Analyse mit dreidimensionalen Ansichten.

„Gewöhnliche Hirnscan-Methoden für die Diagnose zerebraler Ischämien beruhen auf Ultraschall oder Computertomographie. 

Allerdings sind diese medizinischen Verfahren für eine Früherkennung nicht empfindlich genug“, kommentiert Studien- und Forschungsleiter Goran Angelovski. 

„Wir sehen unseren Ansatz als wichtigen Schritt zur Entwicklung verlässlicher und präziser Diagnoseverfahren, die frühzeitigere Aussagen über Fehlfunktionen im Gehirn ermöglichen.

Kalzium ist ein zentraler Botenstoff von Hirnzellen. 

Eine Veränderung der Kalziumkonzentration erlaubt es, rechtzeitig Aufschlüsse über geschädigte Hirnregionen zum Zeitpunkt einer eintretenden Hirnverletzung zu geben.“

Ein Schlaganfall lässt sich generell als verminderte Blutversorgung des Hirngewebes erklären und ist gekennzeichnet von einer Unterversorgung von Hirnregionen mit Sauerstoff und Glukose. 

Zugleich entstehen Fehler bei der Herstellung von Adenosin-Triphosphat, einem zentralen Energieträger für die Zellen.

Eine solche Energiekrise im Gehirn löst eine Kaskade schädigender biochemischer und physiologischer Prozesse aus, die schließlich zu akutem oder verzögertem Zelltod führen.

Umgehende Maßnahmen der Durchblutungsförderung sind für die Gesundung bzw. Erhaltung geschädigten Hirngewebes sehr wichtig.

Aufgrund des raschen Verlaufs einer Ischämie, erlaubt diese Methode die Erkennung möglicher Komplikationen deutlich früher und genauer als bisher.

Zudem können mit diesem Verfahren weiterführende Aufschlüsse zu neurologischen Erkrankungen getroffen werden.

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Priv.-Doz. Dr. Goran Angelovski
+49 7071 601 916
goran.angelovski@tuebingen.mpg.de

Max-Planck-Ring 8
72076 Tübingen
Deutschland
Baden-Württemberg


Daniel Fleiter
Telefon: 07071 / 601-777
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Stephanie Bertenbreiter
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Originalpublikation:

www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1908503116

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Untersucher-Kreislauflabor: Atherosklerose - Differentialblutbild

Medizin am Abend Berlin MaAB - Fazit: Atherosklerose - Den Ursachen chronischer Entzündung auf der Spur

Bei Krankheiten wie Atherosklerose entgleist die Immunantwort. LMU-Forscher um Oliver Söhnlein zeigen, wie die Neutrophilen, Zellen der Immunantwort, den Tod gesunder Zellen initiieren, und haben ein Peptid entwickelt, das den fatalen Prozess stoppt. 
 
Oliver Söhnlein forscht am Institut für Prophylaxe und Epidemiologie der Kreislaufkrankheiten über die molekularen Mechanismen chronischer Entzündungen wie der Atherosklerose, bei denen die Immunabwehr aus dem Takt gerät.

In einer Studie, die aktuell im Fachmagazin Nature veröffentlicht ist, hat er zusammen mit einem internationalen Team die Rolle der Neutrophilen untersucht, Zellen des angeborenen Immunsystems.

• „Bei jeder Entzündung gibt es einen Kollateralschaden, da die Neutrophilen, Zellen der Immunabwehr, auch das Gewebe schädigen“, sagt Söhnlein. 

• Mit seinem Team zeigt er nun erstmals, wie die Neutrophilen diesen Gewebeschaden verursachen und einen zuvor noch nicht beschriebenen Zelltod auslösen. 

Zugleich haben die LMU-Forscher ein Peptid entwickelt, das diesen verhängnisvollen Prozess stoppen kann.

Bei Atherosklerose bilden sich Ablagerungen an der Innenwand von Gefäßen. 

• Zellen des Immunsystems wandern an die geschädigte Stelle und locken über Signalstoffe weitere Zellen an, bis die Immunabwehr entgleist. 

Gefährlich wird es, wenn sich die Ablagerung, auch Plaque genannt, von der Gefäßwand löst. 

Das kann zu einem Herzinfarkt oder Schlaganfall führen.

Die Neutrophilen spielen bei der Destabilisierung der Plaque eine ungute Rolle:

Sie werden von Muskelzellen, die direkt unter der Gefäßwand der Plaque sitzen, sozusagen festgehalten und aktiviert.

„Die Neutrophilen setzen ihre DNA und damit Histone frei, die stark geladen und zytotoxisch sind. 

Die Histone töten die benachbarten Zellen, im Fall der Atherosklerose sind das die glatten Muskelzellen“, erklärt Oliver Söhnlein.

Die Folge: 

• Die Plaque wird instabil, sobald sie von den Muskelzellen nicht mehr stabilisiert wird. 

• Dabei wird der Zelltod durch Löcher ausgelöst, die die Histone in die Membran der Muskelzellen machen. 

Durch die Löcher tritt Flüssigkeit in die Zelle ein bis diese platzt.

Mithilfe der Technik der „Molekularen Modellierung“ haben die LMU-Forscher bereits ein Peptid generiert, das an die Histone bindet und ihnen dadurch ihre toxische Funktion nimmt.

„Der Wirkmechanismus lässt sich auf andere Krankheiten mit chronischer Entzündung wie zum Beispiel Arthritis und chronische Darmentzündungen übertragen“, sagt Söhnlein.

Das Peptid wurde inzwischen zum Patent angemeldet.

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Professor Oliver Söhnlein
Institut für Prophylaxe und Epidemiologie der Kreislaufkrankheiten
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Originalpublikation:

Carlos Silvestre-Roig u.a.: “Externalized histone H4 orchestrates chronic inflammation by inducing lytic cell death”. In: Nature 2019

Bakterien mit dem Namen Clostridium difficile

Medizin am Abend Berlin Fazit: Gefaltetes Gift

Forscher zeigen, wie die Toxine des resistenten Bakteriums Clostridium difficile in Darmzellen eindringen  

• Die Therapie bakterieller Infektionen mit Antibiotika schädigt häufig die Darmflora und führt zu Durchfall und Darmentzündungen. 

• Oftmals sind Bakterien mit dem Namen Clostridium difficile, die gegen Antibiotika resistent sind, dafür verantwortlich. 

Eine Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Dr. Klaus Aktories vom Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie der Universität Freiburg hat in Zusammenarbeit mit Prof. Dr. Andreas Schlosser vom Rudolf-Virchow-Zentrum in Würzburg gezeigt, wie die giftigen Proteine des Keims in die Darmzellen eindringen.

Ihre Ergebnisse haben die Forscher in dem renommierten Journal „Proceedings of the National Academy of Sciences“ veröffentlicht.







Das Schaubild zeigt, wie das Toxin des Bakteriums Clostridium difficile mithilfe des Proteins TRiC in die Darmzelle eindringt. Quelle: Klaus Aktories

Medizin am Abend Berlin ZusatzFachThema: Anerkennung von Berufs - und Studienabschlüssen in Pflegeberufen 



Das Bakterium Clostridium difficile produziert im Darm Giftstoffe, die in die Zellen der Schleimhaut eindringen und deren Schrankenfunktion stören. 

Wie diese Toxine in den Zellen wirken, ist seit Langem bekannt:

• Sie übertragen Zucker auf Schalterproteine, die dadurch inaktiv werden. 

• In der Folge wird der Zusammenhang von Darmzellen gestört und es kommt zum Zelltod. 

Wie die vergleichsweise großen Proteine dieser Toxine in die Wirtszellen eindringen, war bisher nicht geklärt. 

• Bekannt war lediglich, dass die bakteriellen Giftstoffe an Rezeptoren auf der Oberfläche von Darmzellen binden und aus Bläschen im Zytoplasma, den so genannten Vesikeln, durch kleine Poren ins Zellinnere gelangen.

Wie die Arbeitsgruppe gezeigt hat, hängt die weitere Aufnahme der Toxine von dem Protein TRiC ab. 

Es faltet Eiweißstoffe, die in der Zelle als lange Ketten von Aminosäuren gebildet werden, und verhilft ihnen zu ihrer räumlichen Struktur. 

• Den Wissenschaftlern zufolge ist TRiC auch daran beteiligt, bakterielle Giftstoffe zu falten, die als lange Ketten durch Zellmembranen geschleust und dann im Inneren neu gefaltet werden müssen. 

Blockierten die Forscher TRiC durch einen Hemmstoff oder schalteten das Protein mit diesem genetisch aus, kam es zu keiner Vergiftung durch die Toxine.

Auch die Wirkung anderer bakterieller Giftstoffe, die alle die Fähigkeit haben, Zucker zu übertragen, hängen von TRiC ab. 

Die neuen Erkenntnisse können dabei helfen, Wirkstoffe gegen die Toxine zu entwickeln.

Gefaltetes Gift

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Originalpublikation:

Marcus Steinemann, Andreas Schlosser, Thomas Jank, and Klaus Aktories.
The chaperonin TRiC/CCT is essential for the action of bacterial glycosylating protein toxins like Clostridium difficile toxins A and B.
Proceedings of the National Academy of Sciences USA. pii: 201807658. doi: 10.1073/pnas.1807658115.
 

GenderMedizin in der Rettungsstelle: Mikroglia: Männliche und Weibliche Immunzellen

Medizin am Abend Berlin Fazit: Kleine Draufgänger im Gehirn

Mikroglia, die Immunzellen des Nervensystems, unterscheiden sich bei männlichen und weiblichen Mäusen. 

Auf welche Besonderheiten sie jeweils gestoßen sind, berichten Forscherinnen und Forscher des MDC in „Cell Reports“. Ihre Erkenntnisse könnten die Therapien neurologischer Erkrankungen verändern. 
 
 Die Mikroglia (pink) dient dem Gehirn auch als eine Art Müllabfuhr: Kleine, mit Proteinen ummantelte Latexkügelchen (türkis) werden von den Immunzellen des Gehirns rasch aufgenommen und verdaut. Bild: Susanne Wolf, MDC
 

• Wie eine winzige Armee überwacht die Mikroglia rund um die Uhr den Gesundheitszustand des Gehirns. 

• Wittern die Zellen mit ihren beweglichen Fortsätzen Krankheitserreger oder eine Verletzung, begeben sie sich sofort zum Katastrophenherd – und versuchen dort zu retten, was noch zu retten ist.

Das allerdings tun sie je nach Geschlecht ihres Besitzers auf sehr eigene Art und Weise.

„Wir waren wirklich überrascht, wie viele Unterschiede wir zwischen der Mikroglia weiblicher und männlicher Mäuse gefunden haben“, sagt eine der beiden Seniorautoren der im Fachblatt „Cell Reports“ veröffentlichten Studie, Dr. Susanne Wolf von der Arbeitsgruppe Zelluläre Neurowissenschaften am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) in Berlin.

Männliche Zellen sind allzeit bereit zum Handeln

Gemeinsam mit Kolleginnen und Kollegen der Berliner Charité sowie einer Forschungsgruppe aus Warschau hat Wolf anhand von Hirnschnitten und isolierten Zellen die Struktur und Funktion der Mikroglia untersucht.

„Dabei stellte sich heraus, dass es in den Gehirnen männlicher Mäuse mehr Mikroglia gibt“, sagt Wolf. Gleichzeitig seien die Zellkörper der männlichen Immunzellen größer.

Zudem haben sie und ihr Team ermittelt, welche Gene in den Zellen jeweils aktiv sind und welche Proteine aus ihnen gebildet werden. 

• „Wir sind dabei auf mehr als 1000 Gene und 300 bis 400 Proteine gestoßen, die bei den Geschlechtern unterschiedlich reguliert sind“, sagt Wolf. 

• Viele von ihnen seien in der männlichen Mikroglia aktiver – zum Beispiel solche, die an der Herstellung von Abwehrmolekülen beteiligt seien.

Und alles deute darauf hin, dass die männlichen Zellen auch anders agierten als die weiblichen, berichtet die Forscherin:

• „Die Mikroglia männlicher Tiere ist in permanenter Hab-Acht-Stellung, immer bereit zuzuschlagen und für Ordnung zu sorgen.“ 
• Schon im Ruhezustand lasse sich beispielsweise an den Membranen der männlichen Zellen eine höhere Spannung nachweisen. 
• Und auf der Zelloberfläche befänden sich mehr Proteine, die bei einer Entzündung andere Immunzellen, die T-Zellen, anlockten.

In einem weiteren Experiment versetzte das Team die Mikroglia mit dem Botenstoff ATP, der etwa bei Verletzungen des Gehirns vom Körper vermehrt bereitgestellt wird.

„Wir haben festgestellt, dass die männlichen Zellen auf ATP sehr viel entschiedener reagieren als die weiblichen – unter anderem durch stärkere Ionenströme und eine erhöhte Produktion bestimmter Proteine“, erläutert Wolf.

Die weibliche Mikroglia agiert nachhaltiger

Allerdings sei die männliche Mikroglia durch ihre ständige Alarmbereitschaft offenbar auch schneller erschöpft, sagt die Forscherin. 

„In den weiblichen Zellen sind Proteine und Gene, die für den Schutz der Zellen zuständig sind, zum Beispiel DNA-Reparaturgene, aktiver“, erläutert sie. 

„In den männlichen Zellen hingegen sehen wir eine erhöhte Aktivität bei Genen, die den programmierten Zelltod einleiten.“ 

Das bedeute, dass männliche Mikroglia schlechter vor Umwelteinflüssen geschützt sei und schneller bereit sei, das zelluläre Suizidprogramm zu starten.

„Es scheint fast so zu sein, als ob die männlichen Zellen eher als die weiblichen bereit wären, Risiken in Kauf zu nehmen“, ergänzt die Erstautorin der Studie, Dilansu Guneykaya vom MDC. „Sie reagieren fast immer schneller oder stärker, sind dadurch aber vermutlich auch schneller erschöpft.“

Dass das „draufgängerische“ Wesen der männlichen Mikroglia sich nicht in jedem Fall bezahlt macht, hat noch eine andere kürzlich in „Cell Reports“ veröffentlichte Studie gezeigt. „Die italienischen Forscherinnen und Forscher konnten nachweisen, dass die Zellen männlicher Mäuse mit einem künstlich ausgelösten Schlaganfall schlechter zurechtkommen als die Mikroglia weiblicher Tiere“, berichtet Wolf. „Implantierte man in das Gehirn der Mäusemänner jedoch weibliche Immunzellen, waren die Folgen des Gefäßverschlusses auch bei diesen Nagern weniger drastisch.“

Therapien sollten die Unterschiede stärker berücksichtigen

Schon im Jahr 2010 hätten eine Forscherin und ein Forscher im Fachblatt „Nature“ kritisiert, dass in neurowissenschaftlichen Studien viel mehr männliche als weibliche Tiere verwendet würden – und dass dies zu verzerrten Ergebnissen führen könne, sagt Guneykaya. „Unsere Studie bestätigt diese Vermutung nun ganz klar:

Die Gehirne beider Geschlechter agieren sehr unterschiedlich.“ 

Dies sei für die weitere Erforschung neurologischer und insbesondere auch psychiatrischer Erkrankungen unumgänglich zu wissen.

„An der Universität Groningen, mit der wir eng zusammenarbeiten, gibt es bereits Pläne, unsere an Mäusen durchgeführten Experimente mit menschlichem Gehirnmaterial, das frisch Verstorbenen entnommen wird, zu wiederholen“, berichtet Wolf. Doch auch schon jetzt müsse man sich bei Patientenstudien, in denen neue Medikamente gegen neurologische Erkrankungen getestet würden, der Tatsache bewusst sein, dass die Gehirne von Männern und Frauen auf den gleichen Wirkstoff sehr unterschiedlich reagieren könnten.

„Auch bei der Häufigkeit neurologischer Leiden finden sich ja Differenzen zwischen den Geschlechtern“, ergänzt Wolf. 

• So ist beispielsweise Autismus unter Jungen rund viermal so verbreitet wie unter Mädchen. 

• An Multipler Sklerose hingegen leiden rund doppelt so viele Frauen wie Männer. 

„Die Unterschiede sind da, werden aber bei der Behandlung noch nicht ausreichend berücksichtigt“, sagt Wolf. Mit ihrer Studie wolle sie dazu beitragen, dass sich das künftig ändere.


Das Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC)
Das Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC) wurde 1992 in Berlin gegründet. Es ist nach dem deutsch-amerikanischen Physiker Max Delbrück benannt, dem 1969 der Nobelpreis für Physiologie und Medizin verliehen wurde. Aufgabe des MDC ist die Erforschung molekularer Mechanismen, um die Ursachen von Krankheiten zu verstehen und sie besser zu diagnostizieren, verhüten und wirksam bekämpfen zu können. Dabei kooperiert das MDC mit der Charité – Universitätsmedizin Berlin und dem Berlin Institute of Health (BIH) sowie mit nationalen Partnern, z.B. dem Deutschen Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung (DHZK), und zahlreichen internationalen Forschungseinrichtungen. Am MDC arbeiten mehr als 1.600 Beschäftigte und Gäste aus nahezu 60 Ländern; davon sind fast 1.300 in der Wissenschaft tätig. Es wird zu 90 Prozent vom Bundesministerium für Bildung und Forschung und zu 10 Prozent vom Land Berlin finanziert und ist Mitglied in der Helmholtz-Gemeinschaft deutscher Forschungszentren. http://www.mdc-berlin.de/

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Originalpublikation:

Dilansu Guneykaya et al. (2018): „Transcriptional and Translational Differences of Microglia from Male and Female Brains.“ Cell Reports. doi:10.1016/j.celrep.2018.08.001 http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2018.08.001

 

Parkinsonerkrankung: Vitamin B3 für die Nervenzellen

Medizin am Abend Berlin Fazit: Parkinson: Vitamin B3 hat positive Wirkung auf geschädigte Nervenzellen

Eine Form des Vitamins kurbelt den Energiestoffwechsel in Nervenzellen an und schützt sie vor dem Absterben, berichten Tübinger Forscher. 

Der Wirkstoff könnte einen möglichen Therapieansatz darstellen. 

Vitamin B3 hat positive Wirkung auf geschädigte Nervenzellen Nervenzellen (lila), die aus Stammzellen von Parkinsonpatienten entwickelt wurden. Die Zellkerne sind blau, die Mitochondrien grün gefärbt. Copyright: Deleidi, 2018
 
Zittrige Hände, steife Muskeln und verlangsamte Bewegungen – das sind die typischen Symptome der Parkinsonerkrankung. Rund 220.000 Personen sind in Deutschland von der Krankheit betroffen, die zunehmend mit steigendem Alter auftritt. Sie beruht auf dem Verlust von Nervenzellen im Gehirn und ist bislang nicht heilbar. Ein Forschungsteam um Dr. Dr. Michela Deleidi am Hertie-Institut für klinische Hirnforschung und der Universität Tübingen berichtet nun, dass der Wirkstoff Nicotinamid-Ribosid einen möglichen Therapieansatz darstellen könnte. Es handelt sich dabei um eine Form des Vitamins B3. Erste Ergebnisse im Labor waren vielversprechend:

„Das Mittel kurbelt den defekten Energiestoffwechsel in betroffenen Nervenzellen wieder an und schützt sie vor dem Absterben“, erklärt Deleidi. Die Wissenschaftler veröffentlichten die Studie in der aktuellen Ausgabe der Zeitschrift Cell Reports.

Beschädigte Kraftwerke führen zum Zelltod

Wie Parkinson entsteht, ist noch nicht genau geklärt.  

• Klar ist, dass zunehmend dopaminhaltige Nervenzellen in der Region der schwarzen Substanz (Substantia nigra) im Gehirn absterben.  

• In jüngster Zeit festigt sich die Erkenntnis, dass in den betroffenen Nervenzellen die Mitochondrien beschädigt sind. 

Mitochondrien funktionieren wie kleine Kraftwerke in den Zellen und sind für die Produktion von Energie verantwortlich. 

Sind sie defekt, kann das zum Tod der Zelle führen. 

„In unserer Studie wollten wir untersuchen, ob die beschädigten Mitochondrien nur eine Begleiterscheinung oder Auslöser der Parkinsonerkrankung sind“, sagt Studienleiterin Deleidi.

Um das herauszufinden, entnahmen die Forscher in einer internationalen Zusammenarbeit Zellen aus der Haut von Parkinsonpatienten. Diese stimulierten sie so, dass zunächst Stammzellen aus ihnen entstanden, die sich dann zu Nervenzellen weiterentwickelten. Die Zellen hatten einen Defekt im sogenannten GBA-Gen, dem häufigsten Risikogen für Parkinson. Wie bei „echten“ Nervenzellen waren die Funktion ihrer Mitochondrien und ihre Energieproduktion beeinträchtigt.

Frischekur für Zellkraftwerke

Die Wissenschaftler versuchten nun, die Bildung von neuen Mitochondrien anzuregen. Dabei spielt das Coenzym NAD eine wichtige Rolle. Die Wissenschaftler fütterten die Zellen mit Nicotinamid-Ribosid, einer Form des Vitamins B3 und Vorstufe des Coenzyms. Dadurch stieg die Konzentration von NAD in den Zellen an. Das Ergebnis: „Der Energiehaushalt in den Nervenzellen verbesserte sich stark. Es bildeten sich neue Mitochondrien und die Energieproduktion erhöhte sich.“

Um die Wirkung des Vitamins in einem lebenden Organismus zu beobachten, untersuchten die Forscher im nächsten Schritt Fliegen mit einem GBA-Gendefekt. Wie bei Parkinsonpatienten sterben bei ihnen dopaminreiche Nervenzellen ab und sie haben mit steigendem Alter zunehmend Probleme beim Laufen und Klettern. Deleidi und ihre Kollegen teilten die Fliegen in zwei Gruppen. Bei einer reicherten sie das Futter mit dem Vitamin an, bei der anderen nicht. „Der Wirkstoff erzielte auch hier eine positive Wirkung: Bei den behandelten Fliegen starben viel weniger Nervenzellen ab als bei den unbehandelten.“ Darüber hinaus blieb bei ihnen das Bewegungsvermögen länger erhalten.

Möglicher Therapieansatz

• „Unsere Ergebnisse legen nahe, dass der Verlust von Mitochondrien tatsächlich eine bedeutende Rolle bei der Entstehung von Parkinson spielt“, fasst Deleidi zusammen. 

„Die Gabe von Nicotinamid-Ribosid könnte ein neuer Therapieansatz sein.“ 

Ob das Vitamin tatsächlich bei Parkinson helfen kann, müssen weitere Studien zeigen. In Zukunft planen die Forscher, den Wirkstoff an Patienten zu untersuchen. „Andere Studien haben gezeigt, dass er von gesunden Versuchspersonen gut vertragen wird und auch bei ihnen den Energiestoffwechsel ankurbelt“, so Deleidi.

Originalpublikation
Schöndorf DC et al. (2018): “The NAD+ precursor, nicotinamide riboside, rescues mitochondrial defects and neuronal loss in iPSC and fly models of Parkinson’s disease“, Cell Reports, 23(10)
doi: 10.1016/j.celrep.2018.05.009

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Überstandene Chemotherapie - Therapie der Unfruchtbarkeit bei Frauen

Medizin am Abend Berlin Fazit: Fruchtbar bleiben trotz Chemotherapie?

Eine der größten Beeinträchtigungen der Lebensqualität nach überstandener Chemotherapie ist die Unfruchtbarkeit. 

Forschern der Goethe-Universität und der Universität Tor Vergata in Rom ist es nun gelungen, den Mechanismus für die Unfruchtbarkeit durch Chemotherapie bei Frauen zu entschlüsseln und erste Ansätze für die Therapie aufzuzeigen. 

Medizin am Abend Berlin ZusatzFachThema: Medikamentenfehler 

• Der Wirkmechanismus vieler Chemotherapeutika beruht auf der Schädigung der DNA. 

Da Krebszellen sich häufiger teilen als die meisten gesunden Zellen, reagieren sie empfindlicher auf DNA-schädigende Substanzen. 

Medizin am Abend Berlin ZusatzFachThema: Leitlinienprogramm-Onkologie 

Eine Ausnahme bilden die weiblichen Eizellen. 

• Um Gendefekte beim Nachwuchs möglichst gering zu halten, leiten sie bei DNA-Schädigungen den programmierten Zelltod ein. 

Diesen Vorgang, auch Apoptose genannt, steuert in Eizellen das Protein p63. 

Es liegt in einer Eizell-spezifischen Form in hoher Konzentration in den Eizellen vor, fungiert als Qualitätskontrollfaktor und spielt bei der Entstehung von Unfruchtbarkeit eine Schlüsselrolle.

• Im Gegensatz zu Männern, die stetig neue Spermien produzieren, werden Frauen mit einer begrenzten Anzahl an Eizellen geboren. Ist dieser Pool erschöpft, beginnen die Wechseljahre. 

Gleiches gilt, wenn die Eizellen durch eine Chemotherapie dezimiert sind: 

1. Die Patientinnen kommen dann bereits viel früher in die Wechseljahre. 
2. Das ist nicht nur mit Unfruchtbarkeit verbunden, sondern auch mit anderen hormon-abhängigen Problemen wie Osteoporose.

Die Wissenschaftler um Prof. Volker Dötsch vom Institut für Biophysikalische Chemie der Goethe-Universität konnten nun den Mechanismus aufklären, der zum vorzeitigen Absterben der Eizellen während einer Chemotherapie führt. 

 p63 liegt in nicht-geschädigten Eizellen in einer inaktiven Konformation vor. 

• DNA-Schäden durch systemische Radio- oder Chemotherapie bewirken, dass p63 mit Phosphatgruppen modifiziert und in die aktive Konformation überführt wird. 

Aktives p63 wiederum schaltet ein zelluläres Programm an, das den Zelltod der Eizelle einleitet. 

Wie in der Online-Ausgabe des Journals „Nature Structural and Molecular Biology“ berichtet, gelang es den Forschern nun, die molekularen Details der Aktivierung aufzudecken und alle am p63 Aktivierungsmechanismus beteiligten Enzyme zu identifizieren.

Dadurch eröffnet diese Studie neue Ansätze für eine mögliche Therapie. Wurden die identifizierten Schlüsselenzyme durch Inhibitoren blockiert, blieben die Eizellen von Mäusen unter der Einwirkung von Chemotherapeutika intakt. „Diese Erkenntnis bildet nun die Grundlage für die Entwicklung potenzieller Medikamente, die Eizellen während einer Chemotherapie auch im Menschen schützen und somit die vorzeitigte Einleitung der Wechseljahre unterdrücken sollen“, so Prof. Dötsch.

Publikation: Tuppi M., Kehrloesser S., Coutandin D.W. et al. Oocyte DNA damage quality control requires consecutive interplay of CHK2 and CK1 to activate p63, in: Nature Structural and Molecular Biology. DOI: 10.1038/s41594-018-0035-7

In durch Radio-/Chemotherapie geschädigten Eizellen wird das inaktive dimere p63 erst durch CHK2 modifiziert. Diese Modifikation dient dann als Erkennungssequenz für CK1, welches weitere Stellen in p63 phosphoryliert und damit die Tetramerisierung und Aktivierung bewirkt. Aktives p63 leitet im Anschluss die Apoptose von Eizellen ein.
Quelle: Modifiziert von Tuppi et al. DOI: 10.1038/s41594-018-0035-7

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Nekroptose: Entzündungsantwort des Körpers

Meizin am Abend Berlin Fazit: Den Zelltod hinauszögern, um die Entzündungsreaktion einzudämmen

Zellen, die sich einer Nekroptose, also einem regulierten Absterben unterziehen, sind nicht immer unmittelbar dem Tode geweiht. In einem aktuellen Beitrag im hochangesehenen Fachjournal Cell beschreibt ein internationales Forscher-Team um Privat-Dozent Dr. Andreas Linkermann, Nephrologe am Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, die Wirkung des sogenannten ESCRT-III-Komplexes. 

Er hilft bei der Erhaltung der Plasmamembran betroffener Zellen und trägt so zu deren Überleben bei. 

So wird Zeit gewonnen, um bestimmte Eiweiße zu bilden, die dann helfen, die Entzündungsantwort des Körpers in der betroffenen Region zu begrenzen. 
 
Privat-Dozent Dr. Andreas Linkermann, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden.
Foto: Uniklinikum Dresden

• Diese Erkenntnisse haben auch Potential beispielsweise für die Transplantationsmedizin. 

Zu den aktuellen Ergebnissen trug wesentlich eine seit fünf Jahren bestehende enge Kooperation der Arbeitsgruppe von Andreas Linkermann mit dem Labor von Prof. Douglas Green, St. Jude Children´s Hospital, Memphis, TN, USA, bei.

Alle Formen der Nekrose (dem Einreißen der Plasmamembran) stellen unvermeidbar den stärksten bekannten Stimulus für Entzündungsreaktionen dar.

Diese begründen unter anderem Abstoßungsreaktionen und Autoimmunerkrankungen. 

Die beispielsweise durch die chirurgische Organ-Entnahme im Rahmen einer Transplantation ausgelöste Aktivität des Nekroptose-Signalwegs ist nun mit Hilfe eines Antikörpers erstmals in humanem Gewebe direkt in Transplantatbiopsien nachweisbar.

Selbst zu diesem Zeitpunkt können die ESCRT-III-Proteine das Zerreißen der Plasmamembran noch verhindern.

Dies zeigt den Forschern das Potential einer Nekroptose-blockierende Medikation an.

Solche Medikamente werden bereits in klinischen Studien getestet.

Der Nephrologe PD Dr. Linkermann sieht hier einen wesentlichen Fortschritt: „Sollte es gelingen, im Rahmen der Nierentransplantation die Nekroptose zu verhindern, so ist zu erwarten, dass Entzündungszellen nicht mehr in das Transplantat einwandern können. Dies ist gleichbedeutend mit einer verringerten Rate von Abstoßungsreaktionen.“

Diese stellen die häufigste Ursache für den Verlust von Nierentransplantaten dar. 

Aber nicht nur aus der Perspektive der Patienten auf der Transplantationswarteliste spielt dieser Mechanismus eine zentrale Rolle – er hat auch Bedeutung bei anderen Erkrankungen wie Herzinfarkt, Schlaganfall, Bauchspeicheldrüsenentzündung, Blutvergiftung und Krebserkrankungen.

Publikation
Cell. 2017 Apr 6;169(2):286-300.e16. ESCRT-III Acts Downstream of MLKL to Regulate Necroptotic Cell Death and Its Consequences. Gong YN, Guy C, Olauson H, Becker JU, Yang M, Fitzgerald P, Linkermann A*, Green DR*. - * shared senior authorship. DOI: 10.1016/j.cell.2017.03.020

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