Bauchoperation und Eileiter

Wenn Bauchoperationen bei Frauen mit abgeschlossener Familienplanung genutzt werden, um die Eileiter zu entfernen, kann die Zahl der Eierstockkrebserkrankungen um etwa 15 Prozent gesenkt werden. 

Das würde das Gesundheitssystem jährlich um rund zehn Millionen Euro entlasten, so das Ergebnis der gesundheitsökonomischen Modellrechnung eines Forschungsteams am Universitätsklinikum Jena.

Jährlich wird bei ca. 7000 Frauen in Deutschland Eierstockkrebs festgestellt. 

Das geschieht häufig erst im fortgeschrittenen Stadium, denn die Erkrankung verursacht zunächst keine Beschwerden und es gibt keine wirksame Früherkennung. 

Die aggressiven Tumoren machen etwa ein Viertel der Krebserkrankungen der weiblichen Geschlechtsorgane aus und führen bei mehr als der Hälfte der Patientinnen innerhalb von fünf Jahren zum Tode. Die Eileiter spielen eine entscheidende Rolle bei der Entstehung von Eierstockkrebs: Beim Eisprung können Krebsvorstufen, die sich im Eileiter oder der Gebärmutter gebildet haben, auf die Eierstöcke übergehen.

Bereits seit 20 Jahren werden deshalb an der Jenaer Frauenklinik Patientinnen vor einer notwendigen Gebärmutterentfernung auch über die Möglichkeit der Eileiteroperation informiert. 

Dieses Angebot haben die Frauen nach ausführlicher Aufklärung fast ausnahmslos angenommen. Bei Patientinnen mit abgeschlossener Familienplanung bieten alle geplanten Unterleibseingriffe, wie z. B. eine Bauchspiegelung, die Gelegenheit zur vorsorglichen Entfernung der Eileiter, die auch als opportunistische Salpingektomie bezeichnet wird. Vor den Wechseljahren verbleiben die Eierstöcke wegen ihrer Rolle für die Hormonproduktion funktionstüchtig im Körper. „Unsere Daten zeigen, dass diese Maßnahme nicht nur das Auftreten von Eierstockkrebs signifikant senkt, sondern auch weitere Erkrankungen reduziert, die von den Eileitern ausgehen können – ohne zusätzliche Komplikationen“, so der ehemalige Klinikdirektor Prof. Dr. Ingo Runnebaum.

Die vorsorgliche Eileiterentfernung bei geplanten Bauchoperationen ist als Präventionsmaßnahme auch bereits gut etabliert, sie wird von vielen Frauenärztinnen und -ärzten angewandt. Das hatte eine frühere Befragung und die Auswertung medizinstatistischer Daten eines Forschungsteams der Jenaer Frauenklinik ergeben. Es gibt jedoch bislang keine Empfehlung der medizinischen Fachgesellschaften für die opportunistische Salpingektomie als Krebspräventionsmaßnahme. Der operative Mehraufwand wird nicht von den Kassen vergütet.

Das Jenaer Team lieferte jetzt weitere wissenschaftliche Argumente für die Sinnhaftigkeit der Maßnahme. Diese in einer auf Jahrzehnte angelegten prospektiven, kontrollierten Studie nachzuweisen, ist nicht realistisch. Die Gruppe zeigte die Vorteile vielmehr in einer gesundheitsökonomischen Modellrechnung. „Wir entwickelten ein mathematisches Modell in verschiedenen Szenarien, um die Auswirkungen auf die Erkrankungsraten für Eierstockkrebs und die damit verbundenen Kosten zu beziffern“, so die Medizininformatikerin Dr. Angela Kather.Je nachdem, ob die Eileiter nur bei Gebärmutterentfernungen oder Sterilisationen, im Rahmen von weiteren gynäkologischen Operationen oder bei allen geeigneten Bauchoperationen entfernt werden, würden sich die Eierstock-Krebsfälle um etwa fünf, zehn bzw. 15 Prozent verringern. „Da die Behandlung einer Patientin mehrere Tausend Euro pro Jahr kostet, ließen sich damit jährlich mehr als zehn Millionen Euro an Ausgaben im Gesundheitswesen einsparen“, ergänzt der Gesundheitsökonom und Direktor der Jenaer Klinikumsapotheke Prof. Dr. Michael Hartmann.

„Da die opportunistische Entfernung der Eileiter im Rahmen einer geplanten Operation durchgeführt wird, stellt sie kein zusätzliches Risiko dar. Im Gegensatz zu anderen präventiven chirurgischen Maßnahmen erfordert sie keine individuelle Risikoeinschätzung, sondern kann bei allen Frauen mit abgeschlossener Familienplanung eingesetzt werden“, betont Angela Kather. Die Ergebnisse fließen jetzt in die Überarbeitung der Fach-Empfehlungen und Leitlinien ein und bieten die Grundlage für die Berechnung einer möglichen Vergütung, damit die opportunistische Salpingektomie als Kassenleistung erstattet werden kann.

MaAB - Medizin am Abend Berlin Fortbildungen VOR ORT

Dr. Angela Kather
Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Fortpflanzungsmedizin, Universitätsklinikum Jena
Angela.Kather@med.uni-jena.de

Originalpublikation:
Kather A et al. Ovarian cancer prevention through opportunistic salpingectomy during abdominal surgeries: A cost-effectiveness modeling study. PLoS Med. 2025 Jan 30;22(1):e1004514. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004514

Anbahnende Demenz

Das DZNE untersucht unter der Mitwirkung von bundesweit rund 30 Facharztpraxen, ob spezielle Gedächtnistests auf dem Smartphone helfen können, leichte kognitive Beeinträchtigungen frühzeitig zu erkennen. 

Derlei Symptome können auf eine sich anbahnende Demenz hindeuten. Als digitales Hilfsmittel kommt dabei eine App des Magdeburger Start-Ups „neotiv“ zum Einsatz. Die damit erfassten Testergebnisse dienen der Diagnose in der Arztpraxis. Weiterer Projektpartner ist „Lilly Deutschland GmbH“: Das Pharmaunternehmen fördert die Versorgungsstudie mit 1,3 Millionen Euro.

Der Begriff „leichte kognitive Beeinträchtigungen“ umschreibt ein breites Spektrum an kognitiven Auffälligkeiten wie Gedächtnisprobleme oder Konzentrationsschwierigkeiten. Solche Symptome – als Fachbegriff auch „Mild Cognitive Impairment“ (MCI) genannt – können Vorboten einer Demenz sein. „Menschen mit MCI haben messbare kognitive Defizite, sind im Alltag aber wenig eingeschränkt“, erläutert Prof. Stefan Teipel, Demenzforscher am DZNE-Standort Rostock/Greifswald. „Es wird immer wichtiger, MCI rechtzeitig zu erkennen. Denn Menschen mit MCI haben ein erhöhtes Risiko für Demenz und neuartige Medikamente deuten sich an, die zumindest im Fall einer zugrundeliegenden Alzheimer-Krankheit den Krankheitsverlauf verzögern können, vorausgesetzt, die Behandlung beginnt frühzeitig. Untersuchungen zeigen gleichwohl, dass im Rahmen der medizinischen Grundversorgung weniger als zehn Prozent der MCI-Fälle erkannt werden. Wir müssen bei der Frühdiagnostik also besser werden.“

Testung zu Hause – Diagnose in der Praxis

In der aktuellen Versorgungsstudie wird untersucht, ob digitale Tests auf einem Mobilgerät niedergelassenen Fachärzten bei der Erkennung einer MCI helfen können. „Für die Diagnose von MCI gibt es bewährte Verfahren. Doch häufig sind diese Verfahren in der ambulanten Versorgung nicht ausreichend etabliert, so dass eine ergänzende digitale Testung hilfreich sein kann. Zumal sich diese bequem und selbstständig zu Hause durchführen lässt. In unserer Studie untersuchen wir diesen Ansatz mit Hilfe einer speziellen App. Sie ist ein digitales Medizinprodukt, das ärztlich verschrieben wird“, sagt Teipel. Diese App läuft auf Smartphones und Tablets und fordert einmal pro Woche zu einem interaktiven Gedächtnistest auf. Im aktuellen Forschungsprojekt geschieht dies über einen Zeitraum von insgesamt drei Monaten, wobei ein einzelner Test rund 20 Minuten in Anspruch nimmt. „Die App generiert ein Protokoll der Testergebnisse, das die Ärztin beziehungsweise den Arzt bei der Diagnosestellung unterstützt. Die App selbst erstellt keine Diagnose“, so Teipel.

Nutzen in der Regelversorgung

Die App mit dem Namen „neotivCare“ wurde vom Magdeburger Start-Up „neotiv“ auf der Grundlage langjähriger Forschung des DZNE entwickelt und ist als Medizinprodukt zugelassen. „In vorherigen Studien wurde bereits nachgewiesen, dass diese App Gedächtnisprobleme erkennen kann. In unserem Fall geht es nun um den Einsatz in der Regelversorgung. Wir wollen ermitteln, welchen Nutzen diese Art der Testung in der Praxis hat. Konkret, ob Verdachtsfälle auf MCI damit schneller erkannt und abgeklärt werden“, so Prof. Emrah Düzel, Demenzforscher am DZNE-Standort Magdeburg und Mitentwickler der App. Unterstützt wird das Projekt von der Lilly Deutschland GmbH mit einer Fördersumme von 1,3 Millionen Euro über zwei Jahre. Das US-amerikanische Unternehmen arbeitet bereits seit mehr als 35 Jahren an diagnostischen und therapeutischen Lösungen für Menschen mit Alzheimer-Krankheit.

Mehrstufiges Verfahren

Innerhalb von knapp zwei Jahren will das Forschungsteam um Teipel und Düzel etwa 300 Probanden mit kognitiven Auffälligkeiten in die Studie einschließen. In den teilnehmenden Praxen werden diese Personen zunächst nach herkömmlicher Methodik getestet und ihre kognitive Situation durch die zuständige Ärztin beziehungsweise Arzt beurteilt. Danach folgt die Testung mit der App. „Bei Verdacht auf MCI erfolgt im Allgemeinen eine Überweisung an eine Gedächtnisambulanz zur endgültigen Abklärung. Das ist die Vorgehensweise in der Regelversorgung. Wir möchten herausfinden, ob digitale Tests diesen Prozess in sinnvoller Weise unterstützen“, erläutert Teipel. „Insbesondere geht es darum, ob die Ergebnisse der digitalen Testung die ursprüngliche Diagnose und somit die Notwendigkeit einer Überweisung verändern oder nicht. Die Entscheidung trifft die betreuende Ärztin beziehungsweise Arzt aufgrund eigener Erfahrung und Expertise. Darüber hinaus geht es darum zu verstehen, welche Barrieren für den Einsatz digitaler Technologien Ärzte und Patienten wahrnehmen.“ Im nächsten Schritt werden alle Probanden in einem Studienzentrum des DZNE oder in einer Ambulanz aus dem Deutschen Netzwerk Gedächtnisambulanzen noch genauer untersucht. Die daraus folgende Diagnose gilt als Maßstab. „Anhand der verschiedenen Befunde wird sich zeigen, wie gut ein digitaler Test dabei helfen kann, MCI korrekt und frühzeitig zu erkennen – und wo Hindernisse für einen Einsatz in der Regelversorgung bestehen. Die Studienergebnisse sollten 2027 vorliegen“, so Teipel.“

Transparenzhinweis: Emrah Düzel, Demenzforscher am DZNE, ist auch Mitgründer und Chief Medical Officer von „neotiv“.

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Über das Deutsche Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE): Das DZNE ist eines der weltweit führenden Forschungszentren für neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson und ALS, die mit Demenz, Bewegungsstörungen und anderen schwerwiegenden Beeinträchtigungen der Gesundheit einhergehen. Diese Erkrankungen bedeuten enorme Belastungen für Betroffene und ihre Angehörigen, aber auch für die Gesellschaft und Gesundheitsökonomie. Das DZNE trägt maßgeblich zur Entwicklung neuer Strategien der Prävention, Diagnose, Versorgung, Behandlung und Pflege bei – und zu deren Überführung in die Praxis. Es hat bundesweit zehn Standorte und kooperiert mit Universitäten, Universitätskliniken und anderen Institutionen im In- und Ausland. Das DZNE wird staatlich gefördert, es ist Mitglied der Helmholtz-Gemeinschaft und der Deutschen Zentren der Gesundheitsforschung. https://www.dzne.de

Über neotiv: Die neotiv GmbH wurde 2017 gegründet und hat ihren Hauptsitz in Magdeburg. Das Digital Health-Unternehmen ist eine Ausgründung der OVGU Magdeburg in enger Kooperation mit dem Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE). Ziel des Unternehmens ist es, neuste Erkenntnisse der Neurowissenschaften in Produkte zu überführen, die in der Wissenschaft und im Gesundheitssystem Anwendung finden. Der Fokus liegt hierbei auf mobilen Apps für Smartphones und Tablets. Das Medizinprodukt neotivCare unterstützt Ärzte bei der medizinischen Einschätzung von selbst wahrgenommenen Gedächtnisproblemen ihrer Patient:innen , um eine mögliche Erkrankung, wie zum Beispiel Alzheimer, frühzeitig zu identifizieren. 

https://www.neotiv-care.com

Wirkung von oralem Vitamin D3 (Cholecalciferol) in einer Dosierung von 100.000 IU alle zwei Wochen

Cholecalciferol in einer Dosierung von 100.000 IU (internationale Einheiten) alle zwei Wochen zeigte beim klinisch isolierten Syndrom, der Erstmanifestation einer Multiplen Sklerose, einen Effekt, der mit dem einer krankheitsmodifizierenden Immuntherapie vergleichbar ist. 

Die Studie unterstreicht die Empfehlung, einen Vitamin-D-Mangel bei Menschen mit MS auszugleichen. 

Experten der DGN warnen jedoch davor, Vitamin D in hohen Dosierungen ohne ärztliche Überwachung einzunehmen.

Eine aktuelle randomisierte, Placebo-kontrollierte, multizentrische Studie aus Frankreich [1] überraschte mit einem positiven Ergebnis. 

Sie untersuchte die Wirkung von oralem Vitamin D3 (Cholecalciferol) in einer Dosierung von 100.000 IU alle zwei Wochen auf die Krankheitsaktivität bei Patientinnen und Patienten mit sogenanntem klinisch isoliertem Syndrom, dem mutmaßlich ersten Symptom einer Multiplen Sklerose (MS). Personen, deren Vitamin-D-Spiegel über 100 nmol/l lag, wurden aus Sicherheitsgründen nicht in die Studie aufgenommen.

Insgesamt 316 Personen mit klinisch isoliertem Syndrom (mittleres Alter, 34 [28-42] Jahre; 70 % weiblich) wurden randomisiert, 288 schlossen die Studie ab. Wie sich zeigte, führte die Vitamin-D-Gabe über zwei Jahre zu einer geringeren Krankheitsaktivität, definiert durch das Auftreten von MS-Schüben und/oder neuen oder Kontrastmittel-aufnehmenden Läsionen im MRT. Krankheitsaktivität wurde bei 94 Betroffenen (60,3 %) in der Vitamin-D-Gruppe und bei 109 (74,1 %) in der Placebogruppe beobachtet (HR: 0,66 [95%CI, 0,50-0,87]; p = 0,004). Die mediane Dauer bis zum Auftreten von Krankheitsaktivität war in der Vitamin-D-Gruppe signifikant länger (432 vs. 224 Tage; p = 0,003). Ebenso wiesen die Ergebnisse der Bildgebung auf einen positiven Effekt der Vitamin-D-Gabe hin: Bei nur 89 der behandelten Patientinnen und Patienten [57,1 %] gegenüber 96 der nicht-behandelten [65,3 %] zeigte sich MRT-Aktivität, neue Läsionen traten bei 72 vs. 87 Patientinnen und Patienten auf, Kontrastmittel-aufnehmende Läsionen bei 29 vs. 50.

In einer Subgruppenanalyse wurden aus der Studienpopulation gesondert 247 Personen ausgewertet, welche die McDonald-Diagnosekriterien für eine schubförmig remittierende Multiple Sklerose erfüllten, aber noch keine krankheitsmodifizierende Immuntherapien erhalten hatten. Bei ihnen konnten vergleichbare positive Effekte der Vitamin-D-Gabe beobachtet werden.

„Dieser Befund könnte bedeuten, dass Vitamin D die Krankheitsprogression nicht nur beim klinisch isolierten Syndrom, sondern auch in der Frühphase der MS signifikant verlangsamen kann“, erklärt Prof. Dr. Peter Berlit, Generalsekretär der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN). „Immerhin wurde in dieser Studie durch die Vitamingabe eine Schubratenreduktion erzielt wie unter einem Immuntherapeutikum. Daher muss dieser Therapieansatz weiter untersucht werden, möglicherweise auch in Kombination mit den etablierten krankheitsmodifizierenden Immuntherapien.“

Die vor wenigen Tagen publizierte S3-Leitinie zur Diagnose und Therapie der MS, NMOSD und MOG-IgG-assoziierten Erkrankungen [2] empfiehlt derzeit die Vitamin-D-Supplementierung nur, wenn ein Mangel besteht. Bei Normalwerten könne aber die Gabe bis in den hochnormalen Bereich von 50-125 nmol/l erwogen werden, die tägliche Dosis sollte dabei aber nicht 4.000 IU überschreiten.

„Es gibt Patientinnen und Patienten, die sogenannte Ultra-Hochdosis-Therapien von bis zu 100.000 IU Vitamin D pro Tag einnehmen. 

Von solchen hohen Dosen raten wir ab, da sie zu schweren Folgekrankheiten wie Nierenversagen oder Herzrhythmusstörungen führen können. 

In dieser Studie wurden alle 14 Tage 100.000 IU verabreicht, was einer täglichen Dosis von gut 7.000 IU entspricht. 

Und die Patientinnen und Patienten wurden vorab sorgfältig ausgewählt, Menschen mit Vitamin-D-Spiegeln über 100 nmol/l durften nicht teilnehmen, ebenso wie jene, bei denen eine Hyperkalzämie bekannt war“, erklärt Leitlinienautor Prof. Dr. med. Achim Berthele von der Klinik und Poliklinik für Neurologie der TU München. 

Der Experte warnt daher ausdrücklich davor, Vitamin D in hoher Dosierung ohne ärztliche Verschreibung einzunehmen. 

„Leider ist es so, dass solche positiven Studienergebnisse oft dazu führen, dass Betroffene in Eigenregie und ohne ärztliche Begleitung das Vitamin als Nahrungsergänzungsmittel in hohen Dosierungen einnehmen – doch davon raten wir dringend ab.“

Prof. Berthele gibt auch zu bedenken, dass eine randomisierte, doppelblinde Studie aus Neuseeland und Australien 2023 [3] keinen Nutzen einer Vitamin-D-Supplementierung mit täglicher Dosis von bis zu 10.000 IU im Hinblick auf die Konversion von einem klinisch isolierten Syndrom zu einer MS ergeben hatte. „Die Datenlage im Hinblick auf die Wirkung ist also zu diesem Zeitpunkt noch heterogen.“

Welche praktische Konsequenz sollten MS-Patientinnen und -Patienten seiner Meinung nach aus der neuen Studie ziehen? „Zum jetzigen Zeitpunkt würde ich niemandem, der auf eine krankheitsmodifizierende Immuntherapie eingestellt ist, dazu raten, diese wirksame Therapie abzubrechen und auf Vitamin D umzustellen.

 Eine Vitamin D-Substitution darf auch nicht den Beginn einer Immuntherapie mit dafür zugelassenen Medikamenten verzögern. Die Studie unterstreicht aber klar die Bedeutung einer Vitamin D-Bestimmung zum Krankheitsbeginn, denn Personen mit erniedrigten Vitamin D-Spiegeln profitierten am deutlichsten. Ein Vitamin D-Mangel sollte also ganz unabhängig von anderen therapeutischen Entscheidungen immer ausgeglichen werden."

Nach Ansicht des Experten bedarf es unbedingt weiterer Studien zum Stellenwert von Vitamin D, bevor Therapieregimes und Leitlinienempfehlungen verändert werden. „Es ist ein bisschen schade: Die Studie zeigt beeindruckende Ergebnisse, trifft aber unsere Behandlungsrealität nicht. Die Frage, ob Vitamin D eine 'klassische' Immuntherapie ersetzen kann, kann so nicht beantwortet werden. Wir brauchen mehr Daten zu den additiven Effekten einer Vitamin D-Behandlung in der ganz frühen Phase der MS und zu einer möglichen Wirkung in der präsymptomatischen Phase der Erkrankung.“

[1] Thouvenot E, Laplaud D, Lebrun-Frenay C et al.; D-Lay MS Investigators. High-Dose Vitamin D in Clinically Isolated Syndrome Typical of Multiple Sclerosis: The D-Lay MS Randomized Clinical Trial. JAMA. 2025 Mar 10. doi: 10.1001/jama.2025.1604. Epub ahead of print. PMID: 40063041.
[2] Hemmer B., Gehring K. et al. Diagnose und Therapie der Multiplen Sklerose, Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen und MOG-IgG-assoziierten Erkrankungen, S2k-Leitlinie, 2024, in: Deutsche Gesellschaft für Neurologie (Hrsg.), Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. Online: www.dgn.org/leitlinien (abgerufen am 13.03.2025)
[3] Butzkueven H, Ponsonby AL, Stein MS et al.; PREVANZ Investigators. Vitamin D did not reduce multiple sclerosis disease activity after a clinically isolated syndrome. Brain. 2024 Apr 4;147(4):1206-1215. doi: 10.1093/brain/awad409. PMID: 38085047; PMCID: PMC10994527.


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Originalpublikation:
doi: 10.1001/jama.2025.1604

Entzündungsbotenstoff IL-12

Das Immunsystem des Gehirns trägt über den Entzündungsbotenstoff IL-12 ursächlich dazu bei, dass sich Alzheimer verschlimmert. Den genauen Mechanismus beschreiben Forschende der Charité – Universitätsmedizin Berlin und des Max Delbrück Center jetzt in der Fachzeitschrift Nature Aging*.

Kombinationstherapie könnte den Verfall des Gehirns möglicherweise ausbremsen

Eigentlich sind Immunzellen des Gehirns, die Mikroglia, gute Wächter. Sie beseitigen Eindringlinge wie Mikroben, putzen Zellmüll weg – auch die typischen Plaques, die bei Alzheimer entstehen. Doch im alternden Gehirn sind die Mikroglia in den vielfältigsten Zellzuständen zu finden. Während manche weiterhin gut funktionieren, verlieren andere nach und nach ihre Schutzwirkung und beginnen, dauerhaft in geringen Mengen Entzündungsbotenstoffe zu produzieren.

Ein solcher Botenstoff ist Interleukin-12 (IL-12). Wie er das Entstehen und Fortschreiten der Demenz befeuert, konnten in akribischen Analysen die Teams um Prof. Frank Heppner, Direktor des Instituts für Neuropathologie der Charité, und um Prof. Nikolaus Rajewsky, Direktor des Berliner Instituts für Medizinische Systembiologie des Max Delbrück Center (MDC-BIMSB), zusammen mit weiteren Partnern aufdecken. Ihre Erkenntnisse könnte den Weg zu einer Kombinationstherapie ebnen und den Verfall des Gehirns möglicherweise verlangsamen.

„In der Alzheimer-Forschung wurde jahrzehntelang fast ausschließlich über die charakteristischen Ablagerungen von Amyloid-Beta und Tau diskutiert. Entzündungen galten als Nebeneffekt“, sagt Frank Heppner. „Dass Entzündungsprozesse kausal am Anfang der Kette stehen können, kommt erst allmählich in den Fokus.“ Sein Labor hatte bereits 2012 in der Fachzeitschrift Nature Medicine berichtet, dass eine Blockade der Botenstoffe IL-12 und IL-23 bei Mäusen für Alzheimer typische Hirnveränderungen deutlich reduzieren kann. „Aber wir konnten den Mechanismus nicht aufdröseln – wir kamen mit Standardtechniken nicht weiter“, sagt Frank Heppner. Einzelzellanalysen könnten entscheidende Hinweise geben, hoffte er und wandte sich an Nikolaus Rajewsky.

Verklebte und verhedderte Hirnzellen

Im Laufe ihres Lebens greift eine Zelle immer wieder auf Anweisungen zurück, die in ihrem Erbgut enthalten sind. Sie liest darin wie in einem Buch und erfährt so, wie sie auf äußere Einflüsse reagieren soll. Mit Einzelzellanalysen können Forschende sie dabei beobachten. Sie können für Tausende Zellen gleichzeitig rekonstruieren, welche Gene welche Zelle gerade abgelesen und in Proteine übersetzt hat. Das Ergebnis sind riesige Datenmengen, die mit Hilfe von künstlicher Intelligenz und maschinellem Lernen ausgewertet werden. Der Haken: Für eine Einzelzellsequenzierung muss man die Zellen in einer Gewebeprobe zunächst sauber voneinander trennen, ohne sie zu beschädigen oder ungewollt zu manipulieren. „Bei den alternden Mäusegehirnen – erst recht mit Alzheimerplaques – sind die Zellen aber so verklebt und verheddert, dass das quasi unmöglich ist“, sagt Rajewsky.

Mehrere Jahre hat sein Team ein Protokoll perfektioniert, das diese Hürde umschifft: Statt ganzer Zellen lösten die Forschenden die Zellkerne aus dem Hirngewebe und analysierten, welche RNA dort gerade vorlag. Im Abgleich mit publizierten Daten wie dem Allen Brain Atlas konnten sie nachvollziehen, wann das Protokoll ein repräsentatives Abbild aller Zellpopulationen ermöglichte. Letztlich sequenzierten sie die RNA aus mehr als 80.000 Zellkernen und entwickelten für die Analyse der Datenberge spezifische Workflows. Sie rekonstruierten außerdem die Kommunikation der Zellen untereinander. „Die beiden Teams haben immer wieder zusammengesessen und diskutiert, was diese hochkomplexen Daten bedeuten“, sagt Rajewsky. „Diese mühevolle Optimierung am Anfang hat sich gelohnt – die Zusammenhänge wären sonst nicht messbar gewesen.“

Wie IL-12 das Alzheimer-Gehirn schädigt

Der Entzündungsbotenstoff IL-12, den Ärzt:innen bislang vor allem von Autoimmunerkrankungen wie Morbus Crohn oder rheumatoider Arthritis kannten, spielt demnach eine zentrale Rolle bei der Entstehung von Alzheimer. Er schädigt zwei wichtige Zelltypen im Gehirn: zum einen die reifen Oligodendrozyten, die normalerweise die fettreiche Isolierschicht der Nervenfasern, das Myelin, produzieren. Die Isolierschicht ist entscheidend für eine schnelle Signalweiterleitung im Gehirn. Zum anderen dockt der Botenstoff bei bestimmten Nervenzellen, den Interneuronen, an und lässt sie absterben. Diese speziellen Nervenzellen sind für Kognition und Gedächtnis besonders wichtig. Ein Teufelskreis beginnt: Je mehr Mikroglia IL-12 produzieren, desto mehr Zellen sind geschädigt. Und die noch funktionalen Mikroglia sind damit abgelenkt, zusätzlichen Zellmüll wegräumen zu müssen, statt Alzheimer-Plaques abzubauen.

Den Mechanismus überprüften die Forschenden in mehreren Schritten bei Mäusen und an menschlichem Gewebe. Wenn das Team um Frank Heppner den Botenstoff in Zellkulturen und im Mausmodell blockierte, konnten sie die krankheitsbedingten Veränderungen eindämmen. Elektronenmikroskopische Aufnahmen am Max-Planck-Institut für Multidisziplinäre Naturwissenschaften in Göttingen belegten zudem, wie sich Myelin-Struktur und Nervenfaserdichte änderte, wenn bei Mäusen der IL-12-Signalweg vorhanden war oder fehlte.

Massenspektrometrische Analysen an der Universität Zürich bestätigten die veränderte Zusammensetzung der fettreichen Isolierschicht. Als das Team um Frank Heppner Autopsiegewebe von Alzheimer-Patient:innen untersuchte, bestätigte sich der Zusammenhang abermals. Je weiter die Krankheit fortgeschritten war, desto mehr IL-12 fanden sie. Zellkulturen mit menschlichen Oligodendrozyten reagierten außerdem extrem empfindlich auf IL-12.

Ansatz für eine Kombinationstherapie

„Wir haben jetzt ein sehr detailliertes Bild über den Mechanismus und die Einzelzelltechnologien waren dafür ein essentieller Katalysator. Offen ist eigentlich nur noch die Frage, welcher Zelltyp zuerst betroffen ist – die Oligodendrozyten, die Interneurone oder beide“, sagt Frank Heppner, der auch Wissenschaftler des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) ist. Besonders vielversprechend: Es gibt bereits auf dem Markt zugelassene Wirkstoffe, die IL-12 blockieren. Jetzt hofft das Team, dass klinische Kolleg:innen die Daten aufgreifen und eine klinische Studie starten. „Wenn sich die Wirkstoffe bewähren, wäre das ein neuer Pfeil im Köcher. Alzheimer hat nicht nur eine Ursache. Eine Achse der Erkrankung wird zumindest bei einem Teil der Patientinnen und Patienten über das Immunsystem mitgesteuert. Wenn wir den Verfall verlangsamen wollen, brauchen wir eine Kombinationstherapie“, sagt Heppner. Diese könne früh ansetzen. Denn IL-12 kann man als Biomarker im Blut oder in der Hirnflüssigkeit nachweisen.

*Schneeberger S et al. Interleukin-12 signaling drives Alzheimer’s disease pathology through disrupting neuronal and oligodendrocyte homeostasis. Nature Aging Mar 13. doi: 10.1038/s43587-025-00816-2

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Prof. Frank Heppner
Direktor des Instituts für Neuropathologie
Charité – Universitätsmedizin Berlin
T: +49 30 450 536 041
Email: frank.heppner@charite.de

Originalpublikation:
https://www.nature.com/articles/s43587-025-00816-2
Weitere Informationen finden Sie unter
https://neuropathologie.charite.de/
https://neuropathologie.charite.de/metas/person/person/address_detail/prof_dr_frank_heppner
https://www.mdc-berlin.de/de/n-rajewsky