Zielgerichtete Tumortherapie:

Medizin am Abend Berlin Fazit: Protein UBQLN4 beeinflusst DNA-Reparatur

Die Arbeitsgruppe um Univ.-Prof. Dr. Christian Reinhardt, Klinik I für Innere Medizin, hat ein Protein identifiziert, das den Reparaturweg von DNA-Schäden maßgeblich beeinflusst und einen neuen Ansatzpunkt für eine zielgerichtete Tumortherapie ermöglicht. 

Die Ergebnisse wurden am 03.01.2019 in der renommierten Fachzeitschrift Cell veröffentlicht. 
 
 (v.l.) Dr. Ron Jachimowicz und Univ.-Prof. Dr. Christian Reinhardt  Uniklinik Köln
 
Tagtäglich wird unsere DNA sowohl durch äußere als auch innere Faktoren beschädigt. 

• Bei der Entscheidung, wie Brüche in der DNA behoben werden sollen, müssen Zellen zwischen zwei unterschiedlichen Reparaturwegen wählen.
• Der eine Reparaturweg ist für die Zelle zwar mühelos aber störanfällig, der andere aufwändig und nicht immer möglich. 
• Das Urteil ist wichtig, denn eine falsche Entscheidung könnte weitere DNA-Schäden verursachen und zur Entstehung von Krebs führen.

Wissenschaftler der Uniklinik Köln fanden nun heraus, dass das Protein UBQLN4 die Entscheidung über das Einschlagen beider Reparaturwege maßgeblich steuert.

Der Verlust dieses Proteins begünstigt die fehlerfreie Reparatur, das übermäßige Vorhandensein unterdrückt diese. 

Die Abhängigkeit einer intakten, fehlerfreien Reparatur wird bereits heute in der Behandlung von Tumoren klinisch eingesetzt.

Mutationen in Genen der fehlerfreien Reparatur (z.B. BRCA1 oder BRCA2), die häufig in Ovar- und Mamma-Karzinomen auftreten, führen zu einem sehr guten Ansprechen auf PARP1-Inhibitoren.

„In zahlreichen aggressiven Tumoren der Lunge, der Haut, aber auch bei bösartigen Tumoren des Nervengewebes von Kindern haben wir eine erhöhte Menge von UBQLN4 in den Krebszellen gefunden“, sagt Dr. Ron Jachimowicz, Erstautor dieser Studie, die nun im renommierten Fachjournal Cell erschienen ist.

„Die daraus resultierende Hemmung der fehlerfreien Reparatur bietet uns möglicherweise einen molekularen Ansatzpunkt, um diese aggressiven Tumore in Zukunft mit PARP1-Inhibitoren effektiver zu behandeln.“

Das internationale Forscherteam bestehend aus Wissenschaftlern der Länder Spanien, Israel, USA und Deutschland wurde durch die Identifikation mehrerer, von Geburt an erkrankter Kinder auf das Protein UBQLN4 aufmerksam.

„Die Genanalyse ergab, dass bei diesen Kindern eine einzelne Mutation für das Vorliegen ihrer Erkrankung verantwortlich ist.

Diese Mutation im UBQLN4-Gen führte zum kompletten Verlust des Proteins“, sagt Prof. Reinhardt, Leiter dieser Studie. „UBQLN4 ist ein kleines Protein welches dabei hilft, andere Proteine zum Proteasom, der Abbaufabrik der Zelle, zu bringen“, so Prof. Reinhardt weiter. Um den genauen Mechanismus von UBQLN4 in der Reparatur von DNA-Schäden zu verstehen, verursachte sein Team absichtlich DNA-Schäden in isolierten Zellen der Patienten, als auch in genetisch veränderten Zellen und verfolgte die Reparatur der DNA-Schäden im Detail.

• „Wir konnten beobachten, wie der Verlust von UBQLN4 in der Zelle zu einer massiven Anreicherung von Proteinen führte, die an der fehlerfreien Reparatur beteiligt sind“, sagt Dr. Jachimowicz. 

Als direkte Ursache identifizierten die Wissenschaftler eine Interaktion von UBQLN4 mit dem Schlüsselprotein MRE11, das sobald es aktiviert wurde, den Startschuss für die fehlerfreie Reparatur gibt. 

„Ab dem Punkt ist der Prozess unumkehrbar. Wird dieser Reparaturweg gestartet, kann der fehleranfällige Weg nicht mehr ausgeführt werden“, so der Wissenschaftler.

Das Forscherteam konnte zeigen, dass UBQLN4 an MRE11 bindet und zu seinem Abbau führt.

Fehlt UBQLN4 jedoch in der Zelle, kommt es zu einer übermäßigen MRE11 Aktivierung und zu einer übermäßigen Auslösung der fehlerfreien Reparatur. 

Die fehlerfreie Reparatur kann allerdings nicht in diesem Ausmaß in jeder Zelle korrekt ausgeführt werden.

Die DNA-Schäden bleiben unrepariert und die Zelle geht schließlich in den Zelltod über.


„Wir waren nicht besonders überrascht als wir feststellten, dass aggressive Tumore vermehrt UBQLN4 produzieren und so möglicherweise durch die Hemmung der fehlerfreien Reparatur weitere Mutationen ansammeln“, sagt Prof. Reinhardt.

„Unsere Studie zeigt, dass UBQLN4 ein entscheidender Faktor in der Regulation der DNA-Schadensantwort ist. 

Die Arbeit weist auch auf die aufregende Möglichkeit hin, den vermeintlichen Überlebensvorteil von aggressiven Tumorzellen durch die erhöhte Menge an UBQLN4 als Achillesferse für die gezielte Therapie mit den bereits klinisch zugelassenen PARP1-Inhibitoren zu nutzen.“

Die Arbeiten an diesem Projekt wurden durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft und das Else-Kröner Forschungskolleg maßgeblich gefördert.

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Originalpublikation:

Zitation: Jachimowicz et al., UBQLN4 Represses Homologous Recombination and Is Overexpressed in Aggressive Tumors, Cell (2019),
DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.11.024

Dein erwachsenes Gehirn - Rückgratsynapsen

Medizin am Abend Berlin Fazit:  Stabile Wahrnehmung im erwachsenen Gehirn

Das erwachsene Gehirn hat gelernt, ein Bild der Umwelt aus Informationen der Sinnesorgane zu berechnen. 

Verändern sich die Eingangssignale, kann sich auch das erwachsene Gehirn anpassen. 

Ist die Störung behoben, kehrt es, im Idealfall, zu seinem ursprünglichen Zustand zurück. 

Wissenschaftler des Max-Planck-Instituts für Neurobiologie in Martinsried konnten in Mäusen zeigen, dass diese Eigenschaft auf der Fähigkeit einzelner Nervenzellen beruht: Einzelne Zellen sind in der Lage sich stark auf Veränderungen einzustellen und auch wieder ihren Ausgangszustand einzunehmen. 

• Dies könnte erklären, warum das erwachsene Gehirn trotz ständiger Veränderungen nicht kontinuierlich alles neu erlernen muss 

 
Aktive Nervenzellen der visuellen Großhirnrinde der Maus bei veränderten Sinneseindrücken. Weitere Informationen siehe www.neuro.mpg.de (c) MPI für Neurobiologie / Rose
 

• Alles, was wir über unsere Umwelt wissen, basiert auf Berechnungen unseres Gehirns. 

• Während das kindliche Gehirn die Regeln der Umwelt erst noch lernen muss, weiß das erwachsene Gehirn, was es erwarten kann, und verarbeitet Umweltreize weitgehend stabil. 

Doch auch das erwachsene Gehirn ist zeit seines Lebens in der Lage, auf Veränderungen zu reagieren, neue Erinnerungen zu bilden und zu lernen – es ist "plastisch". Forschungsergebnisse der letzten Jahre haben gezeigt, dass Veränderungen in den Nervenzellverbindungen die Grundlage dieser Plastizität sind.

• Wie kann das Gehirn seine Verbindungen jedoch kontinuierlich verändern und Neues lernen, ohne zum Beispiel die bestehende, stabile Berechnung der Umwelt zu gefährden? 

Dieser Frage nach dem Zusammenspiel von Plastizität und Stabilität sind nun die Martinsrieder Neurobiologen aus der Abteilung von Tobias Bonhoeffer auf den Grund gegangen.

Die Wissenschaftler haben untersucht, wie stabil die Verarbeitung von Sinneseindrücken im visuellen Cortex der Maus ist. Seit rund 50 Jahren ist bekannt, dass bei dem zeitweisen Verschluss eines Auges der für dieses Auge zuständige Gehirnbereich zunehmend Signale aus dem noch offenen Auge verarbeitet.

Eine Erkenntnis, die im Verwenden von Augenpflastern bei schielenden Kindern eine Anwendung findet.

"Dank neuer genetischer Farbstoffe ist es seit kurzem möglich, die Aktivitätssignale einzelner Nervenzellen über lange Zeiträume hinweg zuverlässig zu beobachten", berichtet Tobias Rose, der Erstautor der Studie. "Mit ein paar weiteren Verbesserungen konnten wir nun erstmals zeigen, was im Gehirn bei diesen Veränderungen passiert."

Durch das Mikroskop konnten die Wissenschaftler beobachten, dass rund zwei Drittel der Nervenzellen Signale aus dem anderen, offenen Auge übernehmen. 

"Das wirklich Spannende war jedoch, dass diese Zellen wieder zu ihrer Ursprungsaktivität zurückkehrten, sobald sie wieder Informationen von "ihrem" Auge erhielten", berichtet Tobias Rose.

Auch bei Wiederholung des Experiments veränderten sich genau dieselben Zellen. Aufgrund der großflächigen Veränderungen in den für die beiden Augen zuständigen Hirnbereichen hatten die Wissenschaftler eher vermutet, dass der Zellverband die erneut eintreffenden Informationen durch neue Verbindungen und das Rekrutieren von neuen Zellen kompensiert. "Es ist fast so, als könnten sich die einzelnen Zellen daran erinnern, wo sie welche Verbindungen vor dem Augenverschluss hatten, um diese dann wieder zu rekonstruieren", so Rose.

• Die Ergebnisse legen nahe, dass Nervenzellen, die auf Veränderungen reagieren, einzelne stabile Verbindungen haben, die ihnen eine Rückkehr in ihren ursprünglichen Zustand erlauben. 

Dies würde es dem erwachsenen Gehirn erlauben, sich an veränderte Umweltbedingungen anzupassen, ohne dass sich die Grundverdrahtung komplett verändert.

"Solche "Rückgratsynapsen" wurden vor einiger Zeit in theoretischen Studien postuliert", sagt Tobias Bonhoeffer.

"Sie konkret nachzuweisen, wird nun die nächste Herausforderung sein."

Doch dies ist nicht die einzige Aufgabe, die vor den Forschern liegt:

Ein Drittel der Zellen veränderte sich entweder gar nicht, oder verhielt sich im Widerspruch zu klassischen Theorien.

"Wir wissen noch nicht genau warum sich diese Zellen so verhalten, aber wir haben schon Ideen, die wir jetzt noch testen müssen", freut sich Tobias Bonhoeffer auf die weitere Forschung.

ORIGINALVERÖFFENTLICHUNG
Tobias Rose, Juliane Jaepel, Mark Hübener, Tobias Bonhoeffer
Cell-specific restoration of stimulus preference after monocular deprivation in visual cortex
Science, 10. Juni 2016

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Dr. Stefanie Merker
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Prof. Dr. Tobias Bonhoeffer
Abteilung "Synapsen – Schaltkreise – Plastizität"
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http://www.neuro.mpg.de/bonhoeffer/de - Webseite der Abteilung von Tobias Bonhoeffer

Biologische neuronale Netzwerke (BNN): Alzheimer oder Chorea Huntington

Medizin am Abend Berlin Fazit:   Angriff auf die Netzwerke im Gehirn

Was das Trennen von Verbindungen in neuronalen Netzen über deren Dynamik aussagt 

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Was passiert, wenn 90 Prozent der Verbindungen in einem neuronalen Netzwerk getrennt werden? 

„Nicht viel, solange die wichtigsten intakt bleiben“, sagt Simachew Abebe Mengiste. In seiner Publikation „Effect of edge pruning on structural controllability and observability of complex networks”, erschienen in „Scientific Reports“, einem Online-Magazin der Zeitschrift „Nature“, befasst sich der Doktorand des Bernstein Centers Freiburg (BCF) damit, was beim Angriff auf ein komplexes Netzwerk geschieht, indem er systematisch Verbindungen trennt.

Seine Erkenntnisse könnten helfen, die Mechanismen hinter neurodegenerativen Krankheiten sowie das Verhalten komplexer Netzwerke besser zu verstehen.






Grafik: Kiyoshi Takahase Segundo / ktsimage / www.stockami.com
Wie in einem Straßennetz können in einem neuronalen Netzwerk bis zu 90
Prozent aller Verbindungen unterbrochen werden – und trotzdem kann die
essentielle Netzwerkfunktion sichergestellt werden, solange die kritischen
Verbindungen intakt bleiben.

Netzwerke wie das Elektrizitätsnetz oder das Internet bestimmen den Alltag. Biologische neuronale Netzwerke (BNN) sind das komplexeste Beispiel solch interaktiver Systeme.

• Der Zustand der Nervenzellen im Gehirn, der Knotenpunkte des neuronalen Netzwerks, verändert sich im Lauf des Lebens stetig – auch im Hinblick auf das Muster ihrer Interaktionen über ihre Synapsen, die Kontaktstellen zwischen Neuronen. 

Mengiste erforscht, wie solche Systeme gesteuert und beobachtet werden können – insbesondere, wenn sie angegriffen werden, wie bei einer neurodegenerativen Erkrankung. Ziel ist es, jene Voraussetzungen zu verstehen, die für die strukturabhängige Steuerbarkeit eines Netzwerkes notwendig sind. „Steuerbarkeit bedeutet im Kontext dynamischer Systeme die Fähigkeit, ein Netzwerk aus seinem aktuellen in einen gewünschten Zustand zu überführen“, erläutert Mengiste.

Netzwerke sind in ihrer Struktur meist unbeständig. Darum besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass sich mit strukturellen Veränderungen auch die optimale Steuerungsstrategie ändert: „Betrachten wir zum Beispiel das Straßennetz in einer Stadt: Wenn Bauarbeiten stattfinden, müssen manche Straßen gesperrt werden. Dies ähnelt dem Kappen einer Verbindung in einem Netzwerk“, erklärt Mengiste. Um den Verkehrskollaps zu verhindern, sollten die Behörden sicherstellen, dass alle Stadtteile erreichbar bleiben. Darum sei es notwendig, die meistbefahrenen Straßen zu identifizieren und die Verkehrsführung anzupassen. „Mithilfe der strukturellen Steuerbarkeit können wir nicht nur die wichtigsten Verbindungen zwischen zwei Orten identifizieren, sondern auch berechnen, wie viele Straßen gesperrt werden könnten, während das Hauptnetzwerk trotzdem intakt bleibt.“

Wie die meisten Netzwerke in der Umwelt sind BNN im Hinblick auf das Kappen ihrer Verbindungen relativ widerstandsfähig.

Ist ihre Gesamtstruktur unbekannt, führt ein systematisches und progressives Unterbrechen von Verbindungen dazu, dass das Netzwerk seine Steuerung auf effiziente Art und Weise anpasst.

Ist die Netzwerkstruktur bekannt, kann Mengiste noch effizientere Strategien zur Unterbrechung von Verbindungen herleiten, die eine Steuerbarkeit entweder nicht beeinflussen oder das System lahmlegen können. „Die Erkenntnisse könnten dabei helfen, komplexe Netzwerke in ihrer Struktur zu erhalten und zu verstehen, die im Hinblick auf ihre kritischen Verbindungen empfindlich sind. Sie eröffnen zudem wirksame Angriffsstrategien auf schädliche Netzwerkdynamiken, wie sie bei der Verbreitung von Pandemien auftreten, indem sie zeigen, wie schädliche Strukturen effektiv vom System abgetrennt werden können.“

Diese Strategien könnten bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer oder Chorea Huntington, die zu absterbenden Neuronen und dem Ausfall von Synapsen führen, zum Einsatz kommen.

„Bei solchen Krankheiten verkümmern die Netzwerkstrukturen bis zu einem Punkt, an dem die natürlichen Kompensationsmechanismen den Verlust an Neuronen und Synapsen nicht weiter ausgleichen können“, sagt Mengiste.

„Informationen können ihr Ziel nicht mehr erreichen.“ Darum sei es nützlich, die Steuerungsstrukturen angegriffener Netzwerke neu zu analysieren und aufzuzeigen, wo zusätzliches Eingreifen notwendig wird.

Originalveröffentlichung:
Mengiste SA, Aertsen A, Kumar A (2015) Effect of edge pruning on structural controllability and observability of complex networks. Scientific Reports, http://www.nature.com/articles/srep18145.


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Simachew Abebe Mengiste
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Michael Veit
Bernstein Center Freiburg
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Rudolf-Werner Dreier Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau

360° TOP-Thema: Insulin-Therapie ist kein Kinderspiel! Diabetischen Ketoazidose (DKA)

Medizin am Abend Berlin Fazit:   Multinationale Studie zur Ketoazidose bei jungen Diabetikern

Besonders für Kinder und Jugendliche ist Diabetes eine große Herausforderung. Wenn – wie beim Diabetes vom Typ 1 – der Körper kein eigenes Insulin mehr produziert, muss das stoffwechselaktive Hormon in genauer Dosierung verabreicht werden. Wenn es nicht ausreichend zugeführt wird, besteht die Gefahr einer so genannten Diabetischen Ketoazidose. Wissenschaftler der Universität Ulm haben nun gemeinsam mit einem internationalen Forscherteam untersucht, wie verbreitet diese gefährliche Stoffwechselstörung unter Kindern und Jugendlichen mit Diabetes vom Typ 1 ist. Dafür wurden die Patientendaten von gut 50 000 jungen Diabetikern statistisch ausgewertet. 


Julia Hermann bei einer statistischen Datenanalyse
Foto: Elvira Eberhardt / Uni Ulm
 
Zuckerkrankheit klingt eigentlich viel zu harmlos. Besonders für Kinder und Jugendliche ist Diabetes eine große Herausforderung. Wenn – wie beim Diabetes vom Typ 1 – der Körper kein eigenes Insulin mehr produziert, muss das stoffwechselaktive Hormon in genauer Dosierung verabreicht werden. Das Insulin sorgt dafür, dass Muskel- und Nervenzellen Energie in Form von Zucker (Glucose) aus dem Blut aufnehmen können. Wenn nicht ausreichend Insulin zugeführt wird, besteht die Gefahr einer so genannten Diabetischen Ketoazidose. Wissenschaftler der Universität Ulm haben nun gemeinsam mit einem internationalen Forscherteam untersucht, wie verbreitet diese gefährliche Stoffwechselstörung unter Kindern und Jugendlichen mit Diabetes vom Typ 1 ist.

„Wird zu wenig Insulin injiziert, kann der Körper die Energie aus Kohlenhydraten nicht mehr verwerten und stellt auf eine verstärkte Fettverbrennung und Proteinverwertung um.

Für die Gesundheit der Patienten hat das auf Dauer gravierende Folgen.

Dies kann bis zur Bewusstlosigkeit führen, im schlimmsten Falle sogar zum Tod“, erklärt Professor Reinhard Holl, Leiter des Zentralinstituts für Biomedizinische Technik (ZIBMT) an der Universität Ulm. Der Wissenschaftler vom Institut für Epidemiologie und medizinische Biometrie hat gemeinsam mit Wissenschaftlern aus Großbritannien, Österreich und den USA eine großangelegte Studie zur so genannten Diabetischen Ketoazidose (DKA) vorgelegt.

Bei dieser gefährlichen Stoffwechselstörung kommt es aufgrund des Insulinmangels zur gesteigerten Fett- und Proteinverbrennung mit massiver Übersäuerung des Blutes durch Acetessigsäure und ß-Hydroxybuttersäure.

• Es bilden sich saure Ketonkörper, die nicht nur den Energiestoffwechsel beeinträchtigen, sondern auch den Gasaustausch im Blut stören.

Die Wissenschaftler haben dafür die Patientendaten von gut 50 000 Kindern und Jugendlichen mit Diabetes vom Typ 1 untersucht und dabei herausgefunden, dass fünf bis sieben Prozent der jungen Diabetiker, die länger als ein Jahr erkrankt waren, von dieser lebensgefährlichen Stoffwechselstörung betroffen waren. „Die hohen Zahlen haben uns überrascht, denn Blutzuckermessgeräte und Insulinpumpen oder -injektoren arbeiten heute so genau, dass von der medizinischen Versorgungstechnik her eine optimale Therapie eigentlich gewährleistet sein könnte“, so der Facharzt für Kinder-Diabetologie und -Endokrinologie Holl. Für die biometrische Analyse wurde auf umfangreiche Diabetesregister mit anonymisierten Patientendaten für Deutschland und Österreich, England und Wales sowie die USA zurückgegriffen. Aufbereitet und statistisch ausgewertet wurden die Daten von der Ulmer Statistikerin Julia Hermann am ZIBMT, die auch die Zusammenführung der Datenregister koordiniert hat.

Dabei stellte sich heraus, dass überdurchschnittlich viele Mädchen an der Diabetischen Ketoazidose erkrankt waren und dass auch die gesellschaftliche Integration eine gewisse statistische Rolle spielt.


So war bei den jungen weiblichen Patienten das DKA-Risiko um 23 Prozentpunkte höher als bei den jungen Patienten männlichen Geschlechts. 

Gehörten die jungen Diabetiker ethnischen Minderheiten an (wie in England, Wales oder den USA), oder hatten sie einen so genannten Migrationshintergrund (wie in Deutschland oder Österreich), war ihr Risiko sogar um 27 Prozentpunkte höher als bei Kindern und Jugendlichen mit Diabetes Typ 1, die der Mehrheitsgesellschaft zuzurechnen sind.

„Diese Studie gehört zu den größten multinationalen Untersuchungen in der Diabetes-Forschung und verschafft uns viele statistisch belastbare Ergebnisse, die letztendlich wertvolle Hinweise liefern können, um Therapien für Betroffene zu optimieren“, sagt Professor David M. Maahs vom Barbara Davis Center for Childhood Diabetes, Aurora (Denver, Colorado). Der Erstautor der Studie fordert in diesem Zusammenhang verbesserte Informations- und Betreuungsprogramme, die die Familien der Betroffenen enger mit einbeziehen. Laut Holl spielt auch das jeweilige Gesundheitssystem eine wichtige Rolle.

Dabei geht es um die Zugangswege zu diabetologischer Versorgung, um 24-Stunden-Notfall-Hotlines und schnell erreichbare Notfallzentren.

Besondere Sorge bereitet dem internationalen Forscherteam die hohe DKA-Rate bei Mädchen in der Pubertät.

„Wir gehen davon aus, dass vor allem die weiblichen Teenager absichtlich kein Insulin spritzen, um über die dadurch verstärkte Fettverbrennung Gewicht zu verlieren“, vermutet Professor Justin T. Warner. Der Mediziner vom Department of Child Health des Universitätsklinikums Cardiff in Wales (U.K.) ist gemeinsam mit Professor Reinhard Holl verantwortlich für die in der Fachzeitschrift Diabetes Care veröffentlichte Studie.

 „Wie gesundheitsschädlich, ja sogar lebensgefährlich der Verzicht auf eine angemessene Insulin-Therapie sein kann, wissen die wenigsten“, ergänzt der Ulmer Diabetologe Holl.

• Eine Ketoazidose zeigt sich anfangs mit Symptomen wie Atembeschwerden, Übelkeit, Durst, häufigem Wasserlassen und Schwäche. Im weiteren Verlauf kommt es zur Hyperventilation und zu Bewusstseinsstörungen bis hin zur Ohnmacht. Unbehandelt endet die Stoffwechselstörung meist tödlich.

Für die Zukunft erhoffen sich die Wissenschaftler weitere Erkenntnisse zum psychologischen und sozialen Hintergrund der Hoch-Risiko-Gruppen, um Präventionsprogramme zielgenau anpassen zu können. Finanziert wurde die internationale Studie im Rahmen des Kompetenznetzwerks Diabetes Mellitus des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF) und mit Fördermitteln aus den USA und Großbritannien. Grundlage für die statistische Untersuchung waren die Diabetes-Patienten Verlaufsdokumentation (DPV) für Deutschland und Österreich, das National Paediatric Diabetes Audit (NPDA) für England und Wales sowie das so genannte T1D Exchange Clinic Registry für die Vereinigten Staaten von Amerika.





Prof. Dr. Reinhard Holl  Foto: Elvira Eberhardt/ Uni Ulm


Medizin am Abend Berlin DirektKontakt:  

Prof. Dr. Reinhard Holl
Tel.: 0731 / 502-5314
E-Mail: reinhard.holl@uni-ulm.de
Andrea Weber-Tuckermann 
Universität Ulm


Rates of Diabetic Ketoacidosis: International Comparison With 49,859 Pediatric Patients With Type 1 Diabetes From England, Wales, the U.S., Austria, and Germany. Maahs DM, Hermann JM, Holman N, Foster NC, Kapellen TM, Allgrove J, Schatz DA, Hofer SE, Campbell F, Steigleder-Schweiger C, Beck RW, Warner JT, Holl RW; National Paediatric Diabetes Audit and the Royal College of Paediatrics and Child Health, the DPV Initiative, and the T1D Exchange Clinic Network. Diabetes Care. 2015 Aug 17. pii: dc150780. [Epub ahead of print]

Epileptische Anfälle in Nervenzellen

Medizin am Abend Fazit:   Eine Bremse gegen epileptische Anfälle in Nervenzellen

In jedem Augenblick werden an Billiarden Synapsen unseres Gehirns chemische Signale erzeugt, die einzelnen Nervenzellen feuern dabei bis zu 1000 mal in der Sekunde. Wie ihnen diese Höchstleistung gelingt ohne dabei epileptische Anfälle zu erzeugen, haben Wissenschaftler am Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie in Berlin nun ein Stück weit aufgeklärt. Das Ergebnis könnte zu einem besseren Verständnis nicht nur der Epilepsie, sondern auch anderer neurologischer Erkrankungen wie der Alzheimerschen Krankheit beitragen. 



Die Synapse ist die Verbindung zwischen zwei Nervenzellen und beinhaltet Vesikel gefüllt mit Neurotransmittern, die essentiell für die Signalweitergabe sind. Sie verschmelzen schnell mit der Zelloberfläche, entlassen die Neurotransmitter und müssen schnell und präzise recycelt werden, um ein Ungleichgewicht und neurologische Störungen zu verhindern.

 
Mit jedem elektrischen Impuls schüttet eine Nervenzelle Neurotransmitter in den synaptischen Spalt aus und trägt so das Signal weiter. Sie hält dafür einen Vorrat an Neurotransmittern bereit, die in winzige Membranbläschen (Vesikel) verpackt sind und auf Kommando mit der äußeren Membran verschmelzen. Um aber Sinneswahrnehmungen und kognitive Vorgänge in ihrer ganzen Bandbreite zu ermöglichen, werden die einzelnen Nervenzellen von Hunderten Stromstößen pro Sekunde durchpulst. Sie müssen daher nicht nur in hohem Tempo Neutransmitter ausschütten, sondern die Vesikel auch genauso schnell wieder recyceln. Wie dieser Vorgang so unglaublich schnell und präzise gelingt, wird von Neurowissenschaftlern und Zellbiologen seit Jahren intensiv erforscht.

Die Gruppe um Volker Haucke fand nun heraus, dass Wirbeltiere im Lauf der Evolution dafür ein Recyclingsystem entwickelt haben, bei dem unabhängig voneinander funktionierende Proteine den lebenswichtigen Prozess absichern. Die Wissenschaftler entwickelten dafür verschiedene Mausmodelle, denen die Sortierproteine (Stonin2 und SV2A/B) fehlten. Erst als alle drei Proteine ausgefallen waren, funktionierte das Recycling nur noch sehr eingeschränkt und Nervenreize wurden nur stark abgeschwächt weitergeleitet. Die Mäuse hatten motorische Störungen und epileptische Anfälle, weil die Funktion der häufig feuernden hemmenden Synapsen durch das gestörte Recycling besonders stark beeinträchtigt wird und damit die "Bremse" im Nervensystem verloren geht, die im gesunden Tier und auch beim Menschen epileptische Anfälle verhindert.

„Selbst geringe Störungen in der Signalübertragung können zu einem Ungleichgewicht im Gehirn und damit zu neurologischen Störungen führen“, erklärt die Erstautorin Natalie Kaempf. Mit der doppelten Sicherung könnten die Nervenzellen sich dagegen absichern.

Eines der in der Arbeit untersuchten Proteine (SV2A) ist auch der Angriffspunkt für ein bekanntes Epilepsie-Medikament, dessen Wirkmechanismus bislang noch kaum verstanden ist. Eine andere Arbeit weist zudem darauf hin, dass es auch an der Entstehung der Alzheimer-Erkrankung beteiligt ist. Die Erforschung des Vesikel-Recyclings könnte somit helfen, die Entstehung neurologischer Erkrankungen besser zu verstehen.

Kaempf, N., Kochlamazashvili, G., Puchkov, D., Maritzen, T., Bajjalieh, S. M., Kononenko, N. L. and Haucke, V. (2015) Overlapping functions of stonin 2 and SV2 in sorting of the calcium sensor synaptotagmin 1 to synaptic vesicles. Proc Natl Acad Sci, MS# 2015-01627R



Medizin am Abend DirektKontakt:

Volker Haucke Ph.D.
Professor of Molecular Pharmacology
Leibniz Institut für Molekulare Pharmakologie
Robert-Roessle-Strasse 10, 13125 Berlin, Germany
and CharitéCrossOver (CCO)
Virchowweg 6, 10117 Berlin, Germany
phone: 49-30-947 93 101
fax: 49-30-947 93 109
E-mail: haucke@fmp-berlin.de

Silke Oßwald
Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie (FMP)
Robert-Rössle-Str. 10, 13125 Berlin
phone: +49 30 94793104
e-mail: osswald(at)fmp-berlin.de
Saskia Donath Forschungsverbund Berlin e.V.
Birgit Herden

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