Forschende des Instituts für Pharmakologie und Toxikologie der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) haben einen zentralen genetischen Steuerungsmechanismus entdeckt, der bei Herzschwäche aus dem Gleichgewicht gerät.
Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „Signal Transduction and Targeted Therapy“ veröffentlicht.
Bei einer Herzschwäche, auch Herzinsuffizienz genannt, kann das Herz den Körper nicht mehr ausreichend mit Blut versorgen. Häufig entsteht die Erkrankung über Jahre hinweg, zum Beispiel durch Bluthochdruck oder andere dauerhafte Belastungen des Herzmuskels. Das Herz versucht zunächst, diese Mehrarbeit auszugleichen, indem es kräftiger arbeitet und sich infolge dessen vergrößert. Langfristig führt diese Anpassung jedoch zu strukturellen Veränderungen im Herzgewebe und die Pumpfunktion verschlechtert sich zunehmend. Bislang war weitgehend unklar, welche Prozesse im Herzmuskel dabei ablaufen und gezielt behandelt werden können.
Ein Forschungsteam um Prof. Dr. Laura Zelarayán, Leiterin der Forschungsgruppe „Entwicklungspharmakologie“ am Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Universitätsmedizin Göttingen (UMG), hat gemeinsam mit Dr. Eric Schoger, ehemaliger Postdoktorand, und Rosa Kim, Doktorandin, herausgefunden, dass das Eiweiß KLF15 eine wichtige Steuerungsfunktion im Herzmuskel übernimmt und bei Herzschwäche deutlich an Aktivität verliert. Gleichzeitig entwickelten die Forschenden einen Ansatz, diesen Mechanismus gezielt wieder zu aktivieren.
Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „Signal Transduction and Targeted Therapy“ aus dem Nature Portfolio veröffentlicht.
Originalpublikation:
Schoger E. et al. Enhancing KLF15 activity in cardiomyocytes: a novel approach to prevent pathological reprogramming and fibrosis via nuclease-deficient dCas9VPR. Signal Transduction and Targeted Therapy (2026). DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-026-02593-9
Genetischer Schalter
Im gesunden Herzen arbeiten Herzmuskelzellen effizient: Sie produzieren Energie und ziehen sich rhythmisch zusammen, um Blut durch den Körper zu pumpen. Unter dauerhafter Belastung gerät dieses Gleichgewicht jedoch durcheinander. Bestimmte Gene werden anders reguliert als im gesunden Zustand. Gene, die für einen stabilen Energiestoffwechsel wichtig sind, werden weniger aktiv. Gleichzeitig werden Programme eingeschaltet, die sonst vor allem aus der frühen Entwicklungsphase des Herzens bekannt sind. Dieser Vorgang wird als „pathologische Reprogrammierung“ bezeichnet und trägt wesentlich zur Verschlechterung der Herzfunktion bei.
Die Göttinger Forschenden konnten zeigen, dass dabei ein wichtiger genetischer „Schalter“ eine zentrale Rolle spielt: der sogenannte Transkriptionsfaktor KLF15. Transkriptionsfaktoren sind Eiweiße, die im Zellkern bestimmen, welche Gene aktiv sind und welche nicht. Mit modernen Einzelzellanalysen fanden die Forschenden heraus, dass die Aktivität von KLF15 in erkrankten Herzmuskelzellen deutlich abnimmt. Dadurch geraten zentrale genetische Steuerungsprozesse aus dem Gleichgewicht.
Präziser Eingriff mit moderner Gentechnologie
Anstatt das fehlende Eiweiß künstlich zu ersetzen, wählte das Team einen anderen Ansatz:
Mithilfe einer speziellen Variante der CRISPR-Technologie aktivierten sie gezielt das körpereigene KLF15-Gen in Herzmuskelzellen wieder stärker.
„Diese Methode, CRISPR-Aktivierung genannt, verändert das Erbgut nicht. Sie sorgt vielmehr dafür, dass ein natürlicher Gen-Schalter wieder angemessen eingeschaltet wird“, sagt Prof. Zelarayán, Letztautorin der Studie.
In einem Tiermodell, bei dem das Herz dauerhaft belastet war, zeigte sich eine deutliche Schutzwirkung. Tiere mit reaktiviertem KLF15 entwickelten eine weniger krankhafte Herzvergrößerung, ihre Pumpfunktion blieb stabiler und sie überlebten länger als unbehandelte Kontrolltiere. Der Ansatz zeigt, dass sich die Herzfunktion durch gezielte Aktivierung körpereigener Schutzmechanismen stabilisieren lässt.
Weniger Narbenbildung im Herzen
„Die Wirkung beschränkt sich dabei nicht nur auf die Herzmuskelzellen selbst.
Auch Bindegewebszellen im Herzen, sogenannte Fibroblasten, reagieren positiv“, so Prof. Zelarayán. Fibroblasten sind maßgeblich an der Bildung von Narbengewebe beteiligt, das die Herzfunktion zusätzlich einschränkt. Durch die Reaktivierung von KLF15 wurde vermehrt ein schützendes Signalprotein namens AZGP1 gebildet. Dieses hemmt die Aktivierung der Fibroblasten und kann so die Entstehung von krankhaftem Narbengewebe im Herzen reduzieren.
Zusätzliche Untersuchungen an menschlichem Herzgewebe bestätigten die Bedeutung der Ergebnisse. In Proben von Patient*innen mit verschiedenen Formen der Herzmuskelerkrankung waren die Mengen des KLF15 deutlich vermindert. Die Studie zeigt damit erstmals, dass sich ein gestörter genetischer Steuerungsmechanismus im Herzen gezielt normalisieren lässt – mit positiven Auswirkungen auf Struktur und Funktion des Organs.
„Langfristig könnte dieser Ansatz neue Perspektiven für die Behandlung der Herzinsuffizienz eröffnen und sich auch auf weitere molekulare Zielstrukturen übertragen lassen, insbesondere bei Erkrankungen, die nicht auf einzelne Genveränderungen zurückgehen, sondern auf eine Fehlregulation ganzer genetischer Programme“, sagt Prof. Zelarayán.
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Prof. Dr. Laura Zelarayán, Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Telefon 0551 / 39- 68186, laura.zelarayan@med.uni-goettingen.de
Originalpublikation:
Schoger E. et al. Enhancing KLF15 activity in cardiomyocytes: a novel approach to prevent pathological reprogramming and fibrosis via nuclease-deficient dCas9VPR. Signal Transduction and Targeted Therapy (2026). DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-026-02593-9
