Professor Dr. Tobias Welte: Europäische Leitlinie zur stationären Behandlung von COVID-19- Patientinnen und-Patienten

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Erste europaweite Leitlinie zur stationären Behandlung von COVID-19-Erkrankten

MHH-Pneumologe ist Co-Autor und Vertreter für Deutschland 

 

 Professor Dr. Tobias Welte bei der Vorbereitung einer Medikation. Copyright: Karin Kaiser / MHH.

Mit dem Beginn der Corona-Pandemie startete auch die fieberhafte Suche nach Impfstoffen und wirksamen Medikamenten gegen das Virus SARS-CoV-2. In der Forschung laufen die Aktivitäten auf Hochtouren. Täglich werden hunderte neue wissenschaftliche Arbeiten über das Virus und die Erkrankung COVID-19 veröffentlicht. Jetzt hat die European Respiratory Society (ERS) erstmals eine europäische Leitlinie zur stationären Behandlung von COVID-19- Patientinnen und-Patienten herausgegeben. Professor Dr. Tobias Welte, Direktor der Klinik für Pneumologie der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH), ist Co-Autor und Vertreter der Leitlinie in Deutschland.

Pragmatische Handlungsanweisungen

Der Schwerpunkt der ERS-Leitlinie liegt auf der medikamentösen Therapie im Krankenhaus.

 „Die Empfehlungen sind für alle Phasen der stationären Therapie sehr eindeutig“, erklärt Professor Welte. 

So wird beispielsweise davon abgeraten, bei hospitalisierten Patienten den Wirkstoff Remdesivir einzusetzen – nach Datenlage der Leitlinie ist er nicht effektiv. Ob Remdesivir in einer sehr frühen Phase der Erkrankung, bei weitgehend symptomfreien Patienten im ambulanten Bereich, eine Rolle spielen kann, ist noch nicht abschließend geklärt“, erläutert Professor Welte. „ In der späten Phase von COVID-19 kann das Immunsystem der Betroffenen fehlerhafte, oft überschießende Entzündungsprozesse auslösen.  

Dagegen wird Cortison angewandt, dies wird in den Leitlinien ausdrücklich empfohlen.  

• Bei sehr kranken Patientinnen und Patienten wird darüber hinaus aber zusätzlich die Gabe von Antikörpern gegen den Botenstoff Interleukin 6 empfohlen.“

Im gesamten Verlauf der COVID-19 -Erkrankung könne es zu Blutgerinnseln im Kapillarsystem der Lunge kommen, erklärt Professor Welte. „In diesem Fall lautet die Empfehlung, wie üblich ein Mittel zur Blutverdünnung, beispielswiese Heparin, einzusetzen. Ob zusätzlich gerinnungshemmende Wirkstoffe, wie beispielsweise Thrombozyten-Aggregationshemmer wie ASS verabreicht werden sollten, muss noch geklärt werden.“ Neben medikamentösen Empfehlungen enthalten die Leitlinien auch Empfehlungen zur Sauerstoffgabe und Beatmung von COVID-19- Patientinnen und -Patienten. Die Leitlinie ist mit kommentierenden Zwischentexten versehen. Darin sieht der Pneumologe einen großen Vorteil: „Die pragmatischen Handlungsanweisungen sind für alle an der Behandlung Beteiligten verständlich.“

Ständige Aktualisierung

In die ERS-Leitlinie sind nicht nur unzählige veröffentlichte wissenschaftliche Arbeiten eingeflossen, sondern auch Studien, die erst demnächst publiziert werden. Bei der Erstellung der Leitlinien wurde das sogenannte GRADE-System angewandt. Bei dieser Methodik erfolgt eine Qualitätsbewertung der Studien nach ihrer Evidenz, diese Qualität wiederum hat Auswirkungen auf die Stärke einer Empfehlung. Da jeden Tag neue wissenschaftliche Erkenntnisse über das Virus und die Erkrankung gewonnen werden, wird auch die ERS-Leitlinie stetig aktualisiert. Professor Welte rechnet schon in einigen Wochen mit einer neuen Fassung. Er hofft, dass die Leitlinie in möglichst vielen Kliniken implementiert wird. Erfreulicherweise unterscheiden sich die jetzt für Europa herausgegebenen Empfehlungen der ERS in keinem Punkt wesentlich von den kürzlich im Deutschen Ärzteblatt veröffentlichten Deutschen Leitlinien.

Die European Respiratory Society ist die größte wissenschaftliche und klinische Organisation für Lungen- und Bronchialheilkunde in Europa. Die ERS-Leitlinie wurde im European Respiratory journal veröffentlicht.

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Die Originalarbeit mit dem Titel „Management of Hospitalized Adults with Coronavirus Disease (COVID-19): A European Respiratory Society Living Guideline” finden Sie unter:
https://erj.ersjournals.com/content/early/2021/03/07/13993003.00048-2021

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Paradoxen Embolien und Schlaganfall: Prophylaxe eines erneuten Schlaganfalls Acetylsalicylsäure/ASS genauso gut geeignet ist wie Antikoagulanzien.

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Schlaganfall-Rezidivprophylaxe bei offenem Foramen ovale mit ASS

Relativ oft kann die Ursache eines Schlaganfalls nicht geklärt werden. 

• Nicht selten haben diese Patienten als Zufallsbefund im Herzultraschall einen „Vorhofseptumdefekt“ bzw. persistierendes Foramen ovale (PFO), das zu paradoxen Embolien und somit zu Schlaganfällen prädisponieren kann. 

• Eine Studie [1] zeigte nun, dass bei den Betroffenen zur Prophylaxe eines erneuten Schlaganfalls Acetylsalicylsäure/ASS genauso gut geeignet ist wie Antikoagulanzien.

Ein sogenanntes offenes (oder persistierendes) Foramen ovale (PFO) ist eine kleine Öffnung in der Scheidewand des rechten und linken Herzvorhofes (Vorhofseptum). 

• Vorgeburtlich ist das Foramen ovale notwendig, damit das Blut nicht durch die Lunge fließt (die ja noch nicht arbeitet), sondern direkt vom venösen Gefäßsystem in das arterielle gepumpt wird. 

Meistens verschließt sich das Foramen nach der Geburt. 

• Gelegentlich persistiert es aber auch und wird dann häufig zufällig entdeckt (als Herzgeräusch oder als Zufallsbefund bei einer Herzultraschalluntersuchung). 

Ein PFO bereitet normalerweise keine Beschwerden, kann aber zu Schlaganfällen prädisponieren, da kleine Blutgerinnsel (Thromben), die sich irgendwo im Venensystem (z. B. in den Beinen) unbemerkt bilden können, dann mit dem Blutstrom in Hirnarterien gelangen können. 

Dort kann ein solches Gerinnsel eine Hirnembolie (ischämischer Schlaganfall) auslösen. 

• Wenn bei Schlaganfallpatientinnen und -patienten keine andere Emboliequelle gefunden wird („ESUS: embolic stroke of undetermined source“), kann ein PFO die Ursache sein.

• Zur Prophylaxe erneuter Schlaganfälle kann ein PFO interventionell verschlossen werden. 

Dafür gibt es gute wissenschaftliche Evidenz [2]. Eine andere Möglichkeit ist eine medikamentöse, gerinnungshemmende Therapie. 

• Diese kann mit Antikoagulanzien (direkte Hemmung plasmatischer Gerinnungsfaktoren bzw. deren Co-Faktoren) oder mit Hemmern der Blutplättchen (Thrombozytenaggregationshemmer, z. B. Acetylsalicylsäure/ASS) erfolgen. 

• Dabei ist nach der bisherigen Datenlage bei Patienten mit ESUS und PFO die Antikoagulation gegenüber der Plättcheninhibition zu bevorzugen [3].

Um die Evidenzlage zu verbessern, analysierte eine aktuelle Studie [1] Daten einer präspezifizierten Subgruppe der „RE-SPECT ESUS“-Studie [4, 5]. Über 5.000 ESUS-Patienten (mit und ohne PFO) waren zu gleichen Teilen randomisiert worden und erhielten zur sekundären Schlaganfallprophylaxe entweder das direkte orale Antikoagulans Dabigatran (150 oder 110 mg zweimal täglich) oder täglich 1x100 mg ASS. Primärer Endpunkt war die Rate der Schlaganfall-Rezidive. Außerdem wurde die Rate ischämischer Schlaganfälle von Patienten mit versus ohne PFO erfasst.

Ein PFO war bei 680/5.388 Patienten (12,6%) vorhanden – bei 319/2694 in der Dabigatran-Gruppe, (11,8%) und bei 361/2694 (13,4%) in der ASS-Gruppe. In der PFO-Subgruppe war (gegenüber der Gruppe ohne PFO) das mittlere Alter niedriger und der Anteil an Patienten <60 Jahren größer. Die Patienten der PFO-Subgruppe hatten weniger schwere Schlaganfälle und weniger vorbestehende Schlaganfall-Risikofaktoren. Das Risiko für ein Schlaganfallrezidiv war in den Gruppen Dabigatran versus ASS (mit/ohne PFO) statistisch nicht signifikant unterschiedlich (ca. 3-5%). In der PFO-Subgruppe zeigte die Metaanalyse aller vorhandenen (einschließlich der neuen) Daten ebenfalls keine signifikanten Unterschiede für das Antikoagulans versus ASS hinsichtlich des Risikos eines erneuten ischämischen Schlaganfalls (OR 0,7).

„Zusammenfassend bedeutet das, dass bei Schlaganfall-Patienten mit einem PFO die Antikoagulation nicht wirksamer war als ASS“, kommentiert DGN-Pressesprecher Prof. Dr. med. Hans-Christoph Diener, Essen. 

„Somit ist letztendlich auch die Empfehlung der Favorisierung von oralen Antikoagulanzien gegenüber der Plättchenhemmung zu überdenken; zumal ASS insgesamt weniger Nebenwirkungen hat und deutlich kostengünstiger ist.“

Literatur
[1] Diener HC, Chutinet A, Easton JD et al. Dabigatran or Aspirin After Embolic Stroke of Undetermined Source in Patients With Patent Foramen Ovale Results From RE-SPECT ESUS. Stroke 2021 Mar;52(3):1065-1068
doi: 10.1161/STROKEAHA.120.031237. Epub 2021 Jan 28.
[2] Diener H.-C., Grau A., Baldus S. et al., Kryptogener Schlaganfall und offenes Foramen ovale, S2eLeitlinie, 2018; in: Deutsche Gesellschaft für Neurologie (Hrsg.), Leitlinien für Diagnostik und Therapie
in der Neurologie. Online: www.dgn.org/leitlinien (abgerufen am 04.03.2021) https://dgn.org/wp-content/uploads/2012/11/030142_LL_Kryptogener_Schlaganfall_20...
[3] Kuijpers T, Spencer FA, Siemieniuk RAC et al. Patent foramen ovale closure, antiplatelet therapy or anticoagulation therapy alone for management of cryptogenic stroke? A clinical practice guideline. BMJ 2018; 362: k2515
[4] Diener HC, Sacco RL, Easton JD et al. RE-SPECT ESUS Steering Committee and Investigators. Dabigatran for prevention of stroke after embolic stroke of undetermined source. N Engl J Med 2019; 380: 1906–1917
[5] Diener HC, Easton JD, Granger CB et al. RE-SPECT ESUS Investigators. Design of Randomized, Double-Blind, Evaluation in Secondary Stroke Prevention Comparing the Efficacy and Safety of the Oral Thrombin Inhibitor Dabigatran Etexilate vs. Acetylsalicylic Acid in Patients With Embolic Stroke of Undetermined Source (RE-SPECT ESUS). Int J Stroke 2015; 10: 1309–1312

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Originalpublikation:

https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.120.031237

Autismus-Spektrum-Störung“ (ASS): Unter- Überkonnektivitäten

Medizin am Abend Berlin Fazit: Autismus: Hirnaktivitäten als Biomarker

Forscher aus Jülich, der Schweiz, Frankreich, den Niederlanden und Großbritannien haben bestimmte Aktivitätsmuster im Gehirn von Menschen mit Autismus entdeckt. 

Diese konsistenten Muster sogenannter funktioneller Konnektivität könnten langfristig als Biomarker für Therapien eingesetzt werden. 

Die Idee: 

Mediziner könnten künftig untersuchen, ob bestimmte Behandlungen die Hirnmuster in Richtung gesunder Muster verschieben und damit einen verbesserten Gesundheitszustand erzielen. 

Die Ergebnisse der Studie, die mehr als 800 Autisten in vier Kohorten berücksichtigt, wurden im Fachjournal "Science Translational Medicine" veröffentlicht. 
 
Autismus gibt der Wissenschaft noch immer viele Rätsel auf:

Die Krankheit mit tiefgreifenden Entwicklungsstörungen ist weder heilbar, noch sind die Ursachen vollständig geklärt.

Für das gesamte Spektrum autistischer Störungen wird der Oberbegriff „Autismus-Spektrum-Störung“ (ASS) verwendet. "In unserer Studie konnten wir ein generelles Muster der Hirn-Konnektivität für ASS identifizieren", erklärt Dr. Jürgen Dukart vom Institut für Neurowissenschaften und Medizin (INM 7) und Letztautor der Studie. Die Ergebnisse könnten dazu beitragen, bisherige Therapieformen zu optimieren oder neue Behandlungswege zu finden.

• Verändert sich die Aktivität der Nervenzellen in zwei oder mehreren Hirnregionen zeitlich synchron, gehen Wissenschaftler davon aus, dass sie Netzwerke bilden und miteinander kommunizieren. 

Sie sprechen dann von einer funktionellen Konnektivität, die sie mittels funktioneller Magnetresonanztomografie (fMRT) auch bildlich erfassen können. Vor diesem Hintergrund haben Wissenschaftler in den vergangenen zehn Jahren immer wieder die funktionelle Gehirnaktivität von Autisten untersucht. "Das Problem: Jede der Studien hat eigene Verfahren eingesetzt. Das hat zu sehr unterschiedlichen Ergebnissen geführt. Eine Übereinstimmung gibt es da kaum", erklärt Dukart.

Anders nun die aktuelle Studie, die Daten von insgesamt über 800 Autisten berücksichtigt und auswertet: "Wir haben für alle vier Versuchsgruppen eine identische Analyse- und Vorverarbeitungsmethode angewendet", erklärt Dukart. So konnten die Forscher ihre Ergebnisse aus der größten Kohorte in den anderen Gruppen replizieren: "Bestimmte Effekte tauchen konsistent in allen vier Gruppen auf und unterscheiden sich von den Mustern der gesunden Kontrollprobanden", so der Wissenschaftler. Damit könnten diese Konnektivitäts-Muster langfristig in der Therapie als Biomarker, also als messbare biologische Parameter für die Gehirnkonnektivität, eingesetzt werden: "In einer therapeutischen Behandlung müsste es gelingen, die Konnektivitäts-Muster medizinisch so zu beeinflussen, dass sie sich dem gesunden Kontrollmuster annähern", erklärt Dukart. Dafür seien aber weitere Studien notwendig, in denen dieser Biomarker für veränderte funktionelle Konnektivität bei Autisten noch intensiver untersucht werden soll.

• Die Forscher fanden heraus, dass die funktionelle Konnektivität im Gehirn der Autisten insgesamt im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden nicht mehr oder weniger stark ist, sondern sich räumlich verschiebt. 

Diese Verschiebung verursacht im Gehirn sogenannte lokale Unter- und Überkonnektivitäten, die laut Studie mit ASS-Symptomen wie Sprachstörungen und Beeinträchtigungen im alltäglichen Leben zusammenhängen.

"Das lässt sich am Beispiel des Flugverkehrs veranschaulichen:

Fällt ein großer Flughafen wie Frankfurt aus, werden die Flüge auf andere, kleinere Flughäfen umgeleitet.

So bleibt die Anzahl der Flüge in der Summe zwar gleich, aber die Aktivität der einzelnen Flughäfen verändert sich:

• Bestimmte Flughäfen verlieren an Bedeutung, das entspricht dem Zustand der lokalen Unterkonnektivität bei Autisten. 

• Hingegen werden andere Flughäfen wichtiger, sie stehen für lokale Überkonnektivität", schildert Dukart. 

• So belegt die Studie, dass bestimmte Hirn-Regionen, die bei gesunden Probanden stark mit einander verbunden sind, bei Autisten eine geringere Konnektivität aufweisen – und zwar auf Kosten von anderen Regionen, die dann wiederum stärker verbunden sind. 

"Das bezeichnen wir in der Publikation als Verschiebungen in der Konnektivität", erklärt Dukart.

Den genauen Zusammenhang zwischen diesen Konnektivitätsverschiebungen und den ASS-Symptomen wollen die Jülicher Forscher in weiteren Studien intensiver untersuchen.

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Originalpublikation:

"Patients with autism spectrum disorders display reproducible functional connectivity alterations", Science Translational Medicine, 27 Feb 2019, Vol. 11, Issue 481,
DOI: 10.1126/scitranslmed.aat9223

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Thrombose/Embolie-Gefahr: Metastasierung des Pankreaskarzinom (Bauchspeicheldrüsendkrebs)

Medizin am Abend Berlin Fazit: Thrombozyten im Tumorwachstum

Die Wissenschaftlerin Dr. med. univ. Monika Hämmerle, PhD, vom Institut für Pathologie, hat erfolgreich eine Max-Eder-Nachwuchsgruppenförderung der Deutschen Krebshilfe eingeworben. 

 Für ihr Projekt erhält sie über vier Jahre rund 700.000 Euro. 

Die Medizinische Fakultät der Martin-Luther Universität Halle-Wittenberg und das Institut für Pathologie unterstützen das Vorhaben mit zusätzlichen Mitteln. 

• Erforscht werden soll die Rolle von Thrombozyten (Blutplättchen) im Tumorwachstum und der Metastasierung des Pankreaskarzinoms (Bauchspeicheldrüsenkrebs) mit spezieller Berücksichtigung des Tumorimmunmikromilieus, das heißt des unmittelbaren Umfelds eines Tumors. 

 
„Das Ziel ist die Charakterisierung von Thrombozyten als wichtige Regulatoren der Aktivität von tumormodulierenden Immunzellen.

Insbesondere das Pankreaskarzinom ist durch ein stark immunsuppressives Mikromilieu gekennzeichnet, das das Tumorwachstum eher begünstigt.

Die Hypothese besteht darin, dass Thrombozyten hier regulierend eingreifen und die Zusammensetzung von Immunzellen im Mikromilieu verändern.

So könnten durch die Reduktion der Thrombozyten-Zahlen im Blut immunologisch kalte zu immunologisch heißen Tumoren umgewandelt werden, die in der Folge besser auf Immuntherapien ansprechen“, sagt Hämmerle.

Nun soll unter anderem mit modernsten Methoden wie RNA-Sequenzierungen, multispektraler Bildanalyse und CRISPR/Cas9-basierter Genom-Editierung („Gen-Schere“) in Verbindung mit translationalen Studien auf molekularer Ebene die biologische Bedeutung der Thrombozyten und des Gerinnungssystems für Tumorwachstum und Metastasierung aufgeklärt werden.

Weiterhin soll in vorklinischen Studien die Rolle der Thrombozyten bei der Regulation des lokalen Immunmikromilieus untersucht und die klinische Wirksamkeit von gerinnungshemmenden Medikamenten in Kombination mit sogenannten Immun-Checkpoint-Inhibitoren evaluiert werden.

„Das Pankreaskarzinom ist trotz intensiver Forschung immer noch eine Krebsart mit besonders ungünstiger Prognose mit einer durchschnittlichen Fünf-Jahres-Überlebensrate von unter zehn Prozent.

• Rund 30 bis 40 Prozent der Pankreaskarzinompatientinnen und -patienten zeigen eine Thrombozytose, eine Erhöhung der Blutplättchenzahl im Blut, welche mit einem signifikant schlechteren Überleben assoziiert ist. 

Dies ist aber nicht nur bedingt durch das erhöhte Risiko für Thrombosen und Embolien. 

Wir konnten zeigen, dass Thrombozyten aktive Akteure in verschiedenen Stadien der Tumorprogression sind“, sagt sie und verweist auf Publikationen aus den Jahren 2015, 2016 und 2017, an denen sie maßgeblich beteiligt war. Bisherige Erkenntnisse deuten laut Hämmerle darauf hin, dass Thrombozyten als Krebsbiomarker sowie als therapeutisches Ziel genutzt werden könnten.

In Zukunft könnte es eine Kombination aus Anti-Thrombozyten-Therapie, das kann sogar die bekannte Acetylsalicylsäure (ASS) sein, und Immuntherapie geben. Studien dazu seien in den USA bereits für andere Tumorarten geplant.

Hämmerles Forschung ist eng angelehnt an die Pankreasforschung der Universitätsmedizin Halle (Saale) und drückt sich in Kooperationen mit den Universitätskliniken für Viszerale, Gefäß- und Endokrine Chirurgie sowie für Innere Medizin I, dem Institut für Molekulare Medizin, aber auch mit dem Institut für Medizinische Immunologie aus.

Die Medizinerin, die von der österreichischen Seite des Bodensees stammt, hat von 2001 bis 2007 in Innsbruck Medizin studiert und danach bis 2013 ein internationales PhD-Programm an der Medizinischen Universität Wien absolviert. Die Facharztausbildung für Pathologie hat sie am Pathologischen Institut des Universitätsklinikums Heidelberg begonnen, wo sie auch am Deutschen Krebsforschungszentrum in einer Nachwuchsgruppe weiter forschen konnte. Gefördert durch ein Forschungsstipendium der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) hatte sie dann die Möglichkeit in den USA, am renommierten MD Anderson Cancer Center in Houston, Texas, ihr Fachwissen im Bereich der translationalen Onkologie weiter zu vertiefen.

Seit Januar 2017 ist Hämmerle Weiterbildungsassistentin für Pathologie in Halle und wird dieses Jahr noch ihre Facharztprüfung absolvieren. Seit Sommer 2017 nimmt sie zudem am Clinician-Scientist-Programm der Universitätsmedizin Halle (Saale) teil.


„Für das renommierte Max-Eder-Nachwuchsgruppenprogramm der Deutschen Krebshilfe ausgewählt zu werden ist ein große Ehre und riesige Chance. Die Förderung gibt mir die Freiheit meine eigenen Forschungsinteressen weiter zu verfolgen und neue Therapiekonzepte zu entwickeln. Ich freue mich darauf, meine eigene Arbeitsgruppe aufzubauen und die Forschungsideen zusammen mit den Pankreasexperten vor Ort in der Praxis zu erproben. Die Medizinische Fakultät und das Institut für Pathologie haben mich in meinem Vorhaben von Anfang an sehr unterstützt.“, sagt Hämmerle.

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Dr. Monika Hämmerle
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Jens Müller M.A. Medizinische Fakultät / UKH
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CAVE: Reha-Ambulanz: Standarddosis ASS Aspirin: Körpergewicht beachten

Medizin am Abend Berlin Fazit: Schlaganfall-Prävention: Standarddosis ASS bei schwereren Menschen weniger wirksam

Die Wirksamkeit von Acetylsalicylsäure (ASS, „Aspirin“) zur Vorbeugung von Herzinfarkten und Schlaganfällen hängt stark vom Körpergewicht ab. 

Eine Publikation im renommierten Fachmagazin „The Lancet“ lässt vermuten, dass lediglich ein Bruchteil der Risikopatienten mit der Standarddosis von 75 bis 100 Milligramm ASS ausreichend geschützt ist. 

• Ab einem Körpergewicht von 70 Kilogramm, so zeigte die Analyse von zehn Studien, sind niedrige ASS-Dosen weniger wirksam. 

• Gleichzeitig scheinen leichtere Menschen nicht von höheren Dosen zu profitieren. 

 
Die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) und die Deutsche Schlaganfall-Gesellschaft (DSG) appellieren vor diesem Hintergrund für neue Studien mit dem alten Medikament. 
 
"Die derzeit praktizierte ‚One Dose Fits All‘-Strategie muss neu bewertet werden“, sagt Prof. Hans-Christoph Diener, Seniorprofessor für Klinische Neurowissenschaften an der Medizinischen Fakultät der Universität Duisburg-Essen.

Weltweit nimmt etwa eine Milliarde Menschen regelmäßig ASS in einer fixen Dosierung ein, um damit einem Herzinfarkt, einem Schlaganfall oder anderen vaskulären Ereignissen vorzubeugen.

• Der dadurch erreichte Schutz vor kardiovaskulären Ereignissen ist jedoch relativ gering. 

Ein möglicher Grund könnte die nicht optimal ans Körpergewicht angepasste Dosierung sein, vermutete ein internationales Team um Prof. Peter M. Rothwell (Oxford) und überprüfte diese Hypothese anhand von zehn großen Studien zur Primärprävention und vier Studien zur Sekundärprophylaxe nach Schlaganfall mit Aspirin.

Standarddosis wirkt nur bei Leichtgewichten

Exakt 117.279 Menschen hatten an diesen Studien teilgenommen. Sie wurden anhand des Körpergewichts in Schritten von je zehn Kilogramm und anhand der Körpergröße in Schritten von je zehn Zentimetern in verschiedene Gruppen eingeteilt. Dabei stellte sich heraus, dass niedrig dosiertes ASS (75–100 Milligramm täglich) bei Menschen zwischen 50 und 69 Kilogramm das Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis um durchschnittlich 25 Prozent reduzierte. 

• Schon ab 70 Kilogramm zeigte sich aber kein eindeutiger Nutzen mehr, und die Sterblichkeit bei einem ersten Ereignis war für Personen ab 70 Kilogramm sogar um ein Drittel erhöht.

• Umgekehrt war hoch dosiertes ASS (≥ 325 Milligramm täglich) nur bei relativ schweren Menschen ab 70 Kilogramm geeignet, um Herzinfarkte und Schlaganfälle zu verhindern, nicht aber bei denjenigen mit einem Gewicht unterhalb der 70-Kilogramm-Schwelle.

Vor allem Männer nicht ausreichend geschützt

„Zu einem alten Medikament wie Aspirin solche neuen Aspekte zu finden ist überraschend“, so Professor Armin Grau, 1. Vorsitzender der Deutschen Schlaganfall-Gesellschaft (DSG).

„Jahrzehntelang haben wir ASS in einheitlichen Dosierungen verschrieben.

Jetzt belegen die Analysen von Rothwell und Mitarbeitern überzeugend, dass das Körpergewicht einen erheblichen Einfluss auf die optimale Dosis in der Primär- und Sekundärprophylaxe des Schlaganfalls besitzt“, so der Direktor der Neurologischen Klinik am Klinikum der Stadt Ludwigshafen und ergänzt:  

„Etwa 80 Prozent aller Männer und die Hälfte aller Frauen wiegen mehr als 70 Kilogramm. 

Wir müssen davon ausgehen, dass sehr viele Menschen in der Primär- und Sekundärprophylaxe unterversorgt sind.“

Die Neurologen halten vertiefende Forschungen für dringend notwendig – auch im Hinblick auf eine eventuelle Neubewertung der derzeit gültigen Leitlinienempfehlungen. 

„Wünschenswert wäre eine randomisierte Studie in der Sekundärprävention nach transienter ischämischer Attacke und ischämischem Insult bei Personen mit einem Körpergewicht von über 70 Kilogramm“, so Diener.

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sieht sich als neurologische Fachgesellschaft in der gesellschaftlichen Verantwortung, mit ihren rund 9000 Mitgliedern die neurologische Krankenversorgung in Deutschland zu sichern. Dafür fördert die DGN Wissenschaft und Forschung sowie Lehre, Fort- und Weiterbildung in der Neurologie. Sie beteiligt sich an der gesundheitspolitischen Diskussion. Die DGN wurde im Jahr 1907 in Dresden gegründet. Sitz der Geschäftsstelle ist Berlin. www.dgn.org

Präsident: Prof. Dr. med. Gereon R. Fink
Stellvertretende Präsidentin: Prof. Dr. med. Christine Klein
Past-Präsident: Prof. Dr. med. Ralf Gold
Geschäftsführer: Dr. rer. nat. Thomas Thiekötter



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Originalpublikation:

Rothwell PM et al.: Effects of aspirin on risks of vascular events and cancer according to bodyweight and dose: analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet. 2018 Jul 12. pii: S0140-6736(18)31133-4

 

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Aspirin-Resistenz (HTPR) - Verklumpungshemmung durch ASS

Medizin am Abend Berlin Fazit: Thrombosen-Vorbeugung: Zusätzlicher entzündungshemmender Effekt von Aspirin entdeckt

Die Plättchen-hemmende Wirkung von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (ASS, Aspirin) trägt offenbar auch zu einer zusätzlichen Entzündungshemmung bei, berichten Kardiologen aus Düsseldorf. 

Diese positive Wirkung könnte bei der Entscheidung über die jeweils optimale Vorbeugung von Thrombosen bedeutsam sein. 
 


Die regelmäßige Einnahme von niedrig-dosiertem Aspirin (Acetylsalicylsäure; ASS) spielt eine wichtige Rolle in der Sekundärprävention einer Koronaren Herzerkrankung (KHK) und ist Bestandteil der Plättchenhemmung nach Stent-Implantation.

Allerdings bestehen deutliche individuelle Unterschiede in der Wirkung der ASS auf die Hemmung der Verklumpung von Blutplättchen (Thrombozyten-Funktionshemmung). 

• Eine eingeschränkte Wirkung („High on-treatment platelet reactivity“, HTPR; „Aspirin-Resistenz“), steht mit einer höheren Häufigkeit von Stent-Thrombosen und höherer Sterblichkeit in Zusammenhang.

Ob die Wirkung der ASS gegen systemische Entzündungen mit der verklumpungshemmenden Wirkung verbunden ist, war unklar und wurde von der Düsseldorfer Forschergruppe an 402 KHK-Patienten unter Dauertherapie mit 100 Milligramm ASS pro Tag untersucht. 

Zur Erfassung der antientzündlichen Wirkung wurden die C-Reaktive Protein (CRP)-Level von Patienten mit ausreichender ASS-Wirkung mit jenen von Patienten mit HTPR verglichen.

Die untersuchte Patientengruppe hatte ein Alter von durchschnittlich 73 Jahren, 27 Prozent waren übergewichtig, 27 Prozent waren aktive Raucher, 6 Prozent hatten Bluthochdruck und 17 Prozent Diabetes mellitus Typ II.

Patienten mit unzureichender Verklumpungshemmung durch ASS (HTPR) zeigten signifikant höhere Werte des Entzündungsmarkers CRP im Vergleich zu Patienten mit ausreichender ASS-Wirkung.

Studien-Koautorin Dr. Annemarie Mohring (Universitätsklinikum Düsseldorf):

„Verschiedene Studien lieferten bereits Hinweise darauf, dass ASS eine antientzündliche Wirkung hat.

Wir konnten nun zeigen, dass eine suffiziente Thrombozytenfunktions-Hemmung durch ASS maßgeblich für die Entzündungshemmung ist. 

Das unterstreicht, dass niedrig-dosiertes ASS Effekte vermittelt, welche über eine reine Hemmung der Thrombozyten-Aggregation hinausgehen.

Dies sollte bei der Entscheidung über das optimale antithrombotische Regime bedacht werden.“

Quelle: ESC 2017 Abstract P1781, Poehl et al. Inhibition of chronic inflammation by low-dose aspirin medication. European Heart Journal (2017) 38 (Supplement) 710

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Prof. Dr. Eckart Fleck Deutsche Gesellschaft für Kardiologie - Herz- und Kreislaufforschung e.V.

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Die Deutsche Gesellschaft für Kardiologie – Herz und Kreislaufforschung e.V. (DGK) mit Sitz in Düsseldorf ist eine wissenschaftlich medizinische Fachgesellschaft mit über 10.000 Mitgliedern. Ihr Ziel ist die Förderung der Wissenschaft auf dem Gebiet der kardiovaskulären Erkrankungen, die Ausrichtung von Tagungen und die Aus-, Weiter- und Fortbildung ihrer Mitglieder. 1927 in Bad Nauheim gegründet, ist die DGK die älteste und größte kardiologische Gesellschaft in Europa. Weitere Informationen unter www.dgk.org.

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Myokardinfarkt: Präventation nach Myokardinfarkt (Akuten Koronarsysndrom) und atherothrombotische Ereignisse

Medizin am Abend Berlin Fazit:  Ticagrelor zur Prävention nach Myokardinfarkt

Zulassungserweiterung / Nachteile stellen Vorteile bei der Mortalität nicht infrage 

Medizin am Abend Berlin ZusatzFachThema: Gemeinsamer Bundesausschuss  

 
Den Zusatznutzen von Ticagrelor für Patientinnen und Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) bereits 2011 in seiner allerersten Dossierbewertung untersucht, als das Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG) gerade in Kraft getreten war. 

• Damals zeigte sich, dass der Wirkstoff Betroffenen mit einem leichteren Herzinfarkt ohne typische EKG-Veränderungen oder mit einer instabilen Angina pectoris einen beträchtlichen Zusatznutzen bietet. 
• Für schwerere Herzinfarkte fehlten entsprechende Belege.

Nun wurde die Zulassung erweitert:

• Ticagrelor darf gemeinsam mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (ASS) auch bei bestimmten Patienten eingesetzt werden, deren Myokardinfarkt mindestens ein Jahr zurückliegt, und zwar zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse nach einer einjährigen Anfangstherapie. 

Das IQWiG hat untersucht, ob der Wirkstoff auch für dieses Anwendungsgebiet Vorteile gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie aufweist.

Demnach gibt es einen Hinweis auf einen Zusatznutzen mit dem Ausmaß „gering“.

Myokardinfarkt muss ein bis drei Jahre zurückliegen

Die Zulassungserweiterung gilt für Erwachsene mit einem hohen Risiko für ein weiteres atherothrombotisches Ereignis, deren Myokardinfarkt ein bis drei Jahre zurückliegt. 

• Als Risikofaktoren gelten dabei ein Alter von mindestens 65 Jahren, ein medikationsbedürftiger Diabetes mellitus, mehr als ein vorangegangener Myokardinfarkt, eine koronare Herzkrankheit, die mehr als ein Gefäß betrifft, oder eine chronische Nierenfunktionsstörung.

• Ticagrelor wird dann gleichzeitig mit ASS zur Prävention eingenommen, und zwar in einer Dosierung von 60 mg, während es in der Anfangstherapie (Myokardinfarkt weniger als ein Jahr zurückliegend) mit 90 mg dosiert wird. 

Als zweckmäßige Vergleichstherapie hat der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) eine ASS-Monotherapie unter Fortführung der Basistherapie des Myokardinfarkts und Maßnahmen zum Erreichen einer angemessenen Lebensführung festgelegt.

Nutzenbewertung auf Basis der PEGASUS-Studie

Die Bewertung erfolgte auf Basis der dreiarmigen randomisierten Studie PEGASUS-TIMI 54. Alle Teilnehmer erhielten ASS als Basistherapie unverblindet, außerdem – verblindet – Ticagrelor in den Dosierungen 60 mg und 90 mg oder Placebo. Für die Nutzenbewertung wurden Daten aus dem 60-mg-Arm und dem Placebo-Arm verglichen. Etwa drei Viertel dieser Patientinnen und Patienten entsprachen der Zulassung und bildeten damit die für die Bewertung relevante Teilpopulation.

Vorteile bei Mortalität und Morbidität, aber auch Nachteile

Bei der Gesamtmortalität zeigt sich ein Hinweis auf einen Zusatznutzen der Kombination gegenüber der ASS-Monotherapie. 

Auch bei den Morbiditätsendpunkten „kardiovaskuläre Mortalität, nicht tödlicher Myokardinfarkt und nicht tödlicher Schlaganfall“ sowie „Myokardinfarkt“ finden sich Hinweise auf einen Zusatznutzen.

Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden in der Studie nicht erhoben.

In der Endpunktkategorie Nebenwirkungen gibt es sowohl beim Abbruch wegen unerwünschter Ereignisse (inklusive Blutungen) als auch bei den schweren Blutungen jeweils einen Hinweis auf einen höheren Schaden und bei den Dyspnoen einen Beleg für einen höheren Schaden durch Ticagrelor.

Diese Nachteile stellen die Vorteile, insbesondere bei der Gesamtmortalität, nicht gänzlich infrage.

Zusammenfassend gibt es zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei Risikopatienten mit einem Myokardinfarkt in der Vorgeschichte einen Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen von Ticagrelor in Kombination mit ASS gegenüber der ASS-Monotherapie.

G-BA beschließt über Ausmaß des Zusatznutzens

Die Dossierbewertung ist Teil der frühen Nutzenbewertung gemäß AMNOG, die der G-BA verantwortet. Nach Publikation der Dossierbewertung führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren durch und fasst einen abschließenden Beschluss über das Ausmaß des Zusatznutzens.

Einen Überblick über die Ergebnisse der Nutzenbewertung des IQWiG gibt folgende Kurzfassung. Auf der vom IQWiG herausgegebenen Website gesundheitsinformation.de finden Sie zudem allgemein verständliche Informationen.

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