Medizin am Abend Berlin Fazit: Pharmakologischer Generalschlüssel zur Beruhigung von Nervenaktivität entdeckt
Forscherteam aus Berlin und Kiel entdeckt neuen pharmakologischen
Mechanismus in Kaliumkanälen, mit diesem kann zu hohe elektrische
Aktivität in Nerven- oder Muskelzellen eingedämmt werden.
Die Ergebnisse
sind in dem renommierten Wissenschaftsjournal Science publiziert.
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Elektrische Signale bilden die Grundlage vieler Lebensvorgänge – sie
ermöglichen, dass das Herz schlägt, und dass wir denken, sehen, hören,
schmecken, riechen oder tasten können.
- Überschießende elektrische
Aktivität von Nervenzellen oder Muskelzellen kann aber auch schädlich
sein und zu Epilepsie, Herzarrhythmien, Bluthochdruck, Migräne und
anderen Schmerzzuständen führen.
Elektrische Signale entstehen durch das gezielte
Öffnen und Schließen
von Ionenkanälen, das sind Poren in der Zellmembran, durch die
elektrisch geladene Teilchen (
wie z.B. Natriumionen und Kaliumionen)
transportiert werden.
Es ist deshalb nicht verwunderlich, dass viele
Medikamente auf Ionenkanäle wirken und dass insbesondere Medikamente,
die überschießende elektrische Aktivität reduzieren, von großem
pharmakologischem Interesse sind.
Dabei liegt der Forschungsschwerpunkt
auf einer besonderen Klasse der Ionenkanäle, den sogenannten
Kaliumkanälen.
Im menschlichen Körper gibt es etwa
80 verschiedene
Varianten von Kaliumkanälen und viele von ihnen haben die Aufgabe,
überschießende elektrische Aktivität in Nervenzellen und Muskelzellen zu
unterdrücken.
Ohne diese elektrische Beruhigung würden Zellen durch
Übererregung absterben.
Wissenschaftler*innen am Physiologischen Institut der Medizinischen
Fakultät der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU) und am
Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) haben
jetzt einen neuartigen Mechanismus entdeckt und pharmakologisch
beeinflusst und konnten somit, wie mit einem Generalschlüssel bestimmte
Ionenkanäle gleichzeitig öffnen und dadurch überschießende Aktivität in
Zellen unterdrücken.
Dr. Han Sun (FMP) bestimmte anhand von Molekulardynamik-Simulationen in
Kombination mit Röntgenkristallographischen und funktionellen
Mutgenese-Daten, wo sich die negativ geladenen Aktivatoren in den
Kanälen befinden. „Interessanterweise befindet sich die negativ geladene
Gruppe der Aktivatoren direkt unter dem Selektivitätsfilter, wo sie mit
Kaliumionen unter dem Filter interagiert,“ sagt Dr. Sun. Mit Hilfe von
aufwendigen Computersimulationen, die sie zum Teil beim Norddeutschen
Verbund für Hoch- und Höchstleistungsrechnen (HLRN) durchführte, konnte
der Ionenfluss durch den Selektivitätsfilter simuliert werden. Aus
dieser Analyse konnten die Forscher den Mechanismus entschlüsseln, mit
dem negativ geladene Aktivatoren die Kanäle öffnen und den Ionenfluss
beschleunigen. „Dieser Mechanismus ist überraschenderweise für eine
Reihe verschiedener wichtiger neuroprotektiver Kanäle universell gültig
und könnte einen Ausgangspunkt für rationale Medikamentenentwicklung
darstellen,“ ergänzt Dr. Sun.
Die Kieler Arbeitsgruppe „Ionenkanäle“ um Professor Thomas Baukrowitz
untersuchte die molekulare Biophysik von Ionenkanälen, also jene
Prozesse, die zum Öffnen und Schließen von Ionenkanälen in der Zelle
führen.
„Kaliumkanäle sind für uns Grundlagenforscher deshalb so
interessant, weil sie vielseitig regulierbar sind: Sie lassen sich durch
Spannung, Temperatur oder mechanischen Stress öffnen – aber auch durch
den Einsatz bestimmter Substanzen“, erklärt Prof. Baukrowitz. Solche
Substanzen befinden sich in einem Teststadium und sind noch nicht für
Versuchsreihen oder den Pharmamarkt zugelassen. In ihrer Publikation mit
internationaler Beteiligung entdeckten die Kieler Forschenden, dass
eine Reihe schon lange bekannter Substanzen (Versuchspharmaka) nicht wie
ursprünglich gedacht spezifisch auf eine Sorte von Kaliumkanäle wirken,
sondern gleichzeitig viele unterschiedliche Kaliumkanäle öffnen.
Diese
sogenannte Polypharmakologie (Vielfachwechselwirkung) war bis dahin für
Kaliumkanäle unbekannt. Teilweise wurden die in dieser Arbeit
verwendeten Substanzen am FMP in der Arbeitsgruppe von Dr. Marc Nazaré
synthetisiert.
„Ähnlich einem Generalschlüssel öffnen die Substanzen alle Kaliumkanäle
mit diesem Klappenmechanismus gleichzeitig“ erzählt Dr. Schewe aus Kiel.
Prof. Baukrowitz ergänzt „Die Versuchssubtanzen zweckentfremdeten
gewissermaßen die natürliche Funktionsweise der Kanalpore, um diese zu
öffnen.
Dass dieser Klappenmechanismus in verschiedenen Sorten von
Kaliumkanälen auf sehr ähnliche Weise funktioniert, war so nicht bekannt
und liefert ein besseres Verständnis der Funktionsweise von
Kaliumkanälen.“
Das Wissen darum, wie die Testpharmaka in Kaliumkanälen wirken, könnte
beispielsweise Pharmaunternehmen helfen, effizientere neue Medikamente
zu entwickeln, insbesondere bei solchen, die zur Behandlung von
Krankheiten wie
Epilepsie, Herzrhythmusstörungen (Arrhythmien),
Gefäßverengungen oder verschiedenen Schmerzzuständen zum Einsatz kommen.
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Dr. Han Sun
Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP)
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Originalpublikation:
Quelle:
Schewe M, Sun H, Mert Ü, Mackenzie A, Pike ACW, Schulz F, Constantin C,
Vowinkel KS, Conrad LJ, Kiper AK, Gonzalez W, Musinszki M, Tegtmeier M,
Pryde DC, Belabed H, Nazare M, de Groot BL, Decher N, Fakler B,
Carpenter EP, Tucker SJ, Baukrowitz T., A pharmacological master key
mechanism that unlocks the selectivity filter gate in K+ channels.,
Science. 2019 Feb 22;363(6429):875-880. doi: 10.1126/science.aav0569.
