Prof. Dr. Peter Kühnen: Das Sättigungsgen - Risiko für Übergewicht?

Medizin am Abend Berlin - MaAB - Fazit: Nicht nur Lebensstil und Gene: Weiterer Einflussfaktor für Übergewicht entdeckt

Was bestimmt, ob wir fettleibig werden? 

Neben dem Lebensstil wirkt sich auch die Veranlagung aus, die Gene aber können den ererbten Hang zum Übergewicht nicht vollständig erklären. 

Eine Studie der Charité – Universitätsmedizin Berlin in Science Translational Medicine* zeigt jetzt, dass auch eine Art Formatierung des DNA-Codes eines Sättigungsgens mit einem leicht erhöhten Risiko für Fettleibigkeit einhergeht – zumindest bei Frauen. 

Diese sogenannte epigenetische Markierung wird bereits in der frühen Embryonalphase etabliert. 

 

Aus menschlichen Stammzellen hergestellte Nervenzellen (rot und grün). In orange markierten Zellen ist das Sättigungsgen POMC aktiv. Blau: Zellkerne. © Charité | Lara Lechner

Übergewicht, insbesondere starkes, steigert das Risiko für eine Reihe von schwerwiegenden Krankheiten wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes und Krebs. Das Gesundheitsproblem wächst: Weltweit nimmt die Zahl übergewichtiger Menschen zu, in Deutschland geht man davon aus, dass zwei von drei Männern (60 Prozent) und knapp die Hälfte der Frauen (45 Prozent) zu viele Kilos auf die Waage bringen.

Was aber bestimmt, ob Menschen übergewichtig werden? 

Klar ist: Neben dem Lebensstil spielt Veranlagung eine große Rolle. Bei eineiigen Zwillingen ähnelt sich der Body-Mass-Index (BMI) zu 40 bis 70 Prozent. Auch wenn sie nicht in der gleichen Familie aufwachsen, bleibt diese große Ähnlichkeit bestehen. Mittlerweile sind mehrere Genvarianten bekannt, die das Gewicht beeinflussen – und damit das Risiko, Fettleibigkeit (Adipositas) zu entwickeln. Zusammengenommen können sie jedoch die beobachtete Erblichkeit nicht erklären. Forschende vermuteten deshalb, dass es zusätzliche, nichtgenetische Faktoren geben muss, die sich auf den Hang zum Übergewicht auswirken.

Sättigungsgen wird nicht abgeändert, sondern formatiert

Einen solchen haben Forschende um Prof. Dr. Peter Kühnen, Direktor der Klinik für pädiatrische Endokrinologie der Charité, in ihrer aktuellen Studie nun identifiziert. 

Demnach steigt das Risiko für Fettleibigkeit bei Frauen um etwa 44 Prozent, wenn an dem für das Sättigungsgefühl verantwortlichen Gen POMC (Proopiomelanocortin) besonders viele Methylgruppen haften. 

Methylgruppen sind kleine chemische Einheiten, mit denen der Körper die Buchstaben des DNA-Codes markiert, um Gene an- oder auszuschalten, ohne die DNA-Buchstabenfolge zu ändern.

Ein Vergleich: Die Wirkung ähnelt der Hervorhebung eines Abschnitts in einem Text, ohne dass der Text umgeschrieben wird. Bezeichnet wird diese Art der „DNA-Formatierung“ als epigenetische Markierung.

Für die Studie hatte das Forschungsteam die „Formatierung“ des POMC-Gens bei mehr als 1.100 Menschen analysiert.  

Bei adipösen Frauen mit einem BMI über 35 fanden sich mehr Methylgruppen an dem Sättigungsgen als bei normalgewichtigen Frauen.

„Eine Erhöhung des Adipositas-Risikos um 44 Prozent entspricht etwa dem Effekt, den man auch bei einzelnen Genvarianten beobachtet hat“, sagt Studienleiter Prof. Kühnen. „Im Vergleich wirken sich sozioökonomische Faktoren allerdings deutlich stärker aus, sie können das Risiko um das Zwei- bis Dreifache erhöhen. Warum der Effekt der Methylierung nur bei Frauen zum Tragen kommt, wissen wir noch nicht.“

Das POMC-Gen wird bereits sehr früh in der embryonalen Entwicklung „formatiert“, wie die Forschenden durch einen Vergleich von Methylierungsmustern bei jeweils mehr als 30 eineiigen und zweieiigen Zwillingen nachwiesen. Während die „Formatierung“ des Sättigungsgens bei eineiigen Zwillingen in den meisten Fällen übereinstimmte, korrelierte sie bei zweieiigen Zwillingen kaum. 

„Das deutet darauf hin, dass die epigenetische Markierung des POMC-Gens schon kurz nach dem Verschmelzen von Ei- und Samenzelle etabliert wird, noch bevor sich die befruchtete Eizelle in zwei Zwillingsembryonen aufteilt“, erklärt Lara Lechner, Erstautorin der Studie von der Klinik für pädiatrische Endokrinologie.

Die ganz frühe Phase einer Schwangerschaft ist also bereits entscheidend.

Was beeinflusst die Formatierung?

Doch was beeinflusst, wie stark das Sättigungsgen methyliert wird – und damit das Risiko für Übergewicht? 

Vergangene Studien hatten darauf hingedeutet, dass sich die An- oder Abwesenheit bestimmter Nährstoffe, die als Lieferanten für Methylgruppen dienen, möglicherweise auf epigenetische Prozesse auswirken könnten. 

• Zu diesen Nährstoffen zählen beispielsweise Betain, Methionin oder Folsäure, die für gewöhnlich über die Nahrung aufgenommen werden. 

Eine neu entwickelte Methode erlaubte es den Charité-Wissenschaftler:innen nun erstmals, im Labor mithilfe von einzelnen menschlichen Stammzellen nachzuahmen, wie das Methylierungsmuster in der Embryonalentwicklung festgelegt wird und welchen Einfluss Nährstoffe darauf haben.

„Unsere und auch andere Studien zeigen einerseits, dass Folsäure, Betain und andere Nährstoffe sich in begrenztem Maße auf den Umfang der Methylierung auswirken“, sagt Prof. Kühnen. „Wir haben dabei beobachtet, dass das ‚DNA-Formatierungssystem‘ insgesamt recht stabil ist und kleinere Schwankungen im Nährstoffangebot von den Zellen kompensiert werden. Auf der anderen Seite gibt es Hinweise, dass sich die Variabilität dieser ‚Formatierung‘ zufällig entwickelt. Das bedeutet, dass man zumindest aktuell noch nicht von außen beeinflussen kann, ob eine Person mehr oder weniger Methylierung in der POMC-Region aufweist.“

Medikamentöse Hilfe potenziell möglich

Zumindest theoretisch könnte man Frauen, die aufgrund einer Methylierung des POMC-Gens ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Fettleibigkeit haben, medikamentös beim Abnehmen unterstützen. Darauf deuten erste Ergebnisse an vier hochadipösen Frauen und einem Mann mit eben dieser „Formatierung“ des Sättigungsgens hin. Sie erhielten einen spezifischen Wirkstoff, der in die Entstehung des Hungergefühls eingreift und für die Adipositas-Behandlung von Menschen mit einem mutierten, also fehlerhaften POMC-Gen zugelassen ist. Innerhalb von drei Monaten nach Start der Behandlung empfanden die fünf Patient:innen weniger Hunger und verloren im Schnitt sieben Kilogramm, also rund fünf Prozent ihres Körpergewichts. Einige von ihnen setzten die Behandlung länger fort und nahmen weiter ab.

„Diese Ergebnisse zeigen zunächst einmal, dass sich ein epigenetisch verändertes POMC-Gen überhaupt potenziell medikamentös adressieren lässt“, sagt Prof. Kühnen. „Weitere große kontrollierte Studien müssen zeigen, ob und wie wirksam und sicher die Behandlung mit dem Wirkstoff auch über einen längeren Zeitraum wäre. Insgesamt könnte ein solches Medikament jedoch nur Teil einer umfassenden Behandlungsstrategie sein.“

Über die Studie
Studienleiter Prof. Dr. Peter Kühnen ist Direktor der Klinik für pädiatrische Endokrinologie der Charité. Für seine Arbeiten zur Normalisierung des Körpergewichts hat der Heisenberg-Professor 2020 den mit 50.000 Euro dotierten Paul-Martini-Preis erhalten. Die aktuelle Studie ist im Rahmen eines Consolidator Grants des Europäischen Forschungsrats (ERC) entstanden, den Prof. Kühnen zur Untersuchung der Rolle der epigenetischen Variabilität beim Entstehen von Stoffwechsel- und endokrinen Erkrankungen eingeworben hat (E-VarEndo). Zusätzlich gefördert wurde die Arbeit unter anderem durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft, das SPARK-BIH-Programm des Berlin Institute of Health in der Charité (BIH) und ein BIH Promotionsstipendium.

*Lechner L et al. Early-set POMC methylation variability is accompanied by increased risk for obesity and is addressable by MC4R agonist treatment. Sci Transl Med 2023 Jul 19. doi: 10.1126/scitranslmed.adg1659 

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Originalpublikation:

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Untersucher-CAVE Kreislauflabor/HKL: GenderMedizin Aortenklappenstenose

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Gene in Frauen- und Männerherzen reagieren unterschiedlich auf Herzklappenfehler

Wenn die Herzklappe zwischen Aorta und linker Herzkammer verengt ist, also eine Aortenklappenstenose vorliegt, sind bei Männern andere Gene aktiv als bei Frauen. 

Das konnten Wissenschaftler des Deutschen Zentrums für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK) an der Charité – Universitätsmedizin Berlin erstmals zeigen. 

Zukünftige Forschungsarbeiten lassen sich mit diesen Ergebnissen genauer planen und könnten so zu individuell abgestimmten Therapien für Frauen und Männer führen. 
 

• „Bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen gibt es ausgeprägte Unterschiede zwischen Männern und Frauen“, sagt Professor Dr. Georgios Kararigas, DZHK-Wissenschaftler, der seine Studie an der Charité durchführte. 

Ein Beispiel ist die Aortenklappenstenose. 

• Sie verläuft bei männlichen Patienten schlechter als bei weiblichen. 

Eine verengte Herzklappe ruft zwar bei beiden Geschlechtern ein ungesundes übermäßiges Herzwachstum hervor, die sogenannte Hypertrophie. 

Sie beeinträchtigt die Herzfunktion und kann schlimmstenfalls zu einer Herzschwäche führen.

Bei Männern laufen dieses Wachstum und die damit verbundenen Umbauprozesse jedoch ungünstiger ab als bei Frauen.

„Es gibt hier ein ungelöstes klinisches Problem, dessen molekulare Ursachen wir erforscht haben“, so Kararigas.

• Die Forscher wiesen erstmals nach, dass in Herzmuskelzellen von männlichen Patienten mit einer Aortenklappestenose andere Gene aktiv sind als bei erkrankten Frauen. 

Dabei handelte es sich um Gene, die mit krankhaften Umbauprozessen im Herz verknüpft sind.

 Ebenso auffällig anders reguliert waren zwei Gene, die für Entzündungsfaktoren codieren.

„Das ist neu, denn bisher war wenig darüber bekannt, dass entzündliche Vorgänge für die Herzfunktion von Patienten mit Aortenklappenstenose bedeutend sein könnten“, so Kararigas.

• Die Analyse der klinischen Daten ergab, dass Patienten, in deren Proben die Entzündungsgene aktiver waren, auch eine schlechtere Herzfunktion hatten. Dabei handelte es sich immer um Männer.

Für ihre Pilotstudie analysierten Kararigas und sein Team die Genexpression in einzelnen Herzmuskelzellen. Das unterscheidet ihre von vorangegangenen Arbeiten, in denen die unterschiedlichen Zelltypen des Herzgewebes nicht getrennt voneinander untersucht wurden. Die analysierten Zellen stammen aus Herz-Biopsien von 17 weiblichen und 17 männlichen Patienten, die eine Ersatz-Herzklappe erhielten.

Zu wenig Frauen in klinischen Studien

Die Ergebnisse der Studie deuten darauf hin, dass Umbauprozesse in weiblichen und männlichen Herzen über andere Mechanismen ablaufen.

„Unser bisheriges Wissen über die Mechanismen bei Herzkrankheiten basiert auf Studien, an denen überwiegend männliche Patienten teilgenommen haben.

Wir fragen uns jetzt, inwieweit diese Ergebnisse tatsächlich auch für Frauen relevant sind, da in ihren Herzen scheinbar ganz andere Prozesse aktiv sind“, so Kararigas.

Größere Studien, die seine Ergebnisse untermauern, aber auch Studien speziell mit weiblichen Patienten hält er für dringend nötig.

Davon profitieren würden Frauen und Männer.

Neben den biologischen Unterschieden durch Geschlechtshormone und -chromosomen, gibt es auch soziokulturelle Einflüsse. 

All diese Faktoren zusammen bewirken, dass manche Krankheiten je nach Geschlecht unterschiedlich verlaufen.

Kararigas wünscht sich, dass diese Unterschiede in klinischen Studien stärker berücksichtigt werden, damit Männer und Frauen optimal medizinisch versorgt werden können.

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Originalpublikation:

Originalarbeit: Gaignebet L, Kańduła MJ, Lehmann D, Knosalla C, Kreil DP, Kararigas G. Sex-specific human cardiomyocyte gene regulation in left ventricular pressure overload. Mayo Clin Proc 2020; https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2019.11.026

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Anorexia nervosa: Magersucht

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Magersucht kann in den Genen liegen

Anorexia nervosa, besser bekannt als Magersucht, ist nach Angaben des National Center of Excellence for Eating Disorders, USA, die psychiatrische Erkrankung mit der höchsten Sterblichkeitsrate. 

Im Rahmen einer internationalen Studie unter Beteiligung der Medizinischen Fakultät der Universität Duisburg-Essen konnte jetzt aufgezeigt werden, dass die Erkrankung auch genetische Ursachen haben kann. 

Hierüber berichtet jetzt das renommierte Wissenschaftsmagazin Nature Genetics. 
 
Betroffene, die an Anorexia nervosa erkranken, führen ihrem Körper dauerhaft zu wenig Nahrung zu. 

• Manche verweigern Nahrungsaufnahme fast vollständig. 
• In der Folge entsteht zum Teil gravierendes Untergewicht, das bis zum Tod führen kann. 

Lange Zeit vermutete man die Ursachen der Magersucht ausschließlich in der Psyche der Erkrankten.

Im Rahmen der gerade publizierten internationalen Studie ist es den beteiligten Wissenschaftlern nun erstmals gelungen, insgesamt acht genetische Varianten zu identifizieren, die eindeutig mit Anorexia nervosa assoziiert sind.  

• „Die identifizierten genetischen Faktoren beeinflussen auch den Bildungserfolg, den Stoffwechsel und die körperliche Aktivität. 

Das könnte beispielsweise mit erklären, warum Menschen mit Anorexia nervosa häufig unter einer Hyperaktivität leiden“, erklärt Prof. Johannes Hebebrand von der Klinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie des Kindes- und Jugendalters am LVR-Klinikum Essen, der an der Studie mitgewirkt hat.

• Bislang ist die Erfolgsbilanz der Behandlung von Magersucht vergleichsweise schlecht und auch nach einer erfolgreichen Therapie verlieren Betroffene nicht selten erneut gefährlich stark an Gewicht. 

„Dies mag auch daran liegen, dass metabolische Auslöser nicht in Betracht gezogen wurden“, erklärt Prof. Anke Hinney aus der genannten Klinik.

„Die nun gewonnenen Erkenntnisse können zu neuen Therapien führen, die nicht nur an der Psyche, sondern auch am Stoffwechsel der Patienten ansetzen.

Basis der vom King's College London aus geleiteten internationalen Studie bildete die Untersuchung der Daten von knapp 17.000 Patienten an rund 100 Einrichtungen in 17 Ländern.


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Originalpublikation:

* Genome-wide association study identifies eight risk loci and implicates metabo-psychiatric origins for anorexia nervosa, Nature Genetics, 2019; doi: 10.1038/s41588-019-0439-2
https://www.nature.com/articles/s41588-019-0439-2

Dein Gewitter im Gehirn .- chronische Epilepsie: Die Calciuzmkanalporen

Medizin am Abend Berlin Fazit: Epilepsie: Dreiecksbeziehung im Gehirn

Wenn es im Gehirn zu einem epileptischen Anfall kommt, dann geraten die Nervenzellen aus ihrem gewohnten Takt und feuern in einem sehr schnellen Rhythmus. 

Ursache ist ein komplexes Zusammenspiel verschiedener Faktoren. 

Wissenschaftler der Universität Bonn haben nun die wichtige Rolle eines Beteiligten entdeckt: α2δ4 (alpha2delta4). Es handelt sich dabei um einen zentralen Player zwischen den Nervenzellen, der als ein Puzzlestein an der Entwicklung von Epilepsien maßgeblich beteiligt und ein möglicher Ansatzpunkt für Therapien ist. 

Die Ergebnisse erscheinen nun in „The Journal of Neuroscience“. 

 
 Erforschen die Ursache von Epilepsien (von links): Prof. Dr. Dirk Dietrich, Prof. Dr. Susanne Schoch und Dr. Karen van Loo im Institut für Neuropathologie des Universitätsklinikums Bonn. (c) Foto: Katharina Wislsperger/UKB

• Bei einem epileptischen Anfall feuern die Nervenzellen gleichzeitig in einem sehr schnellen Rhythmus – wie bei einem Gewitter im Gehirn. 

Krampfanfälle sind dann die Folge. 

Aus einem solchen kurzen Anfall kann sich langfristig durch Veränderungen im Gehirn eine chronische Epilepsie entwickeln.

„Bei der Suche nach neuen Therapien geht es vor allem auch darum, die allmähliche Ausbildung solcher schweren Anfallsformen zu verhindern“, sagt Prof. Dr. Albert J. Becker vom Institut für Neuropathologie des Universitätsklinikums Bonn (UKB).

Wenn es zu einem epileptischen Anfall kommt, sind auch Gene und deren Regulation beteiligt.

Gene sind Blaupausen der DNA. 

Von ihnen werden bei der Transkription Abschriften erstellt, die an unterschiedliche Orte in den Nervenzellen gelangen und deren Funktion beeinflussen.

Wie die Wissenschaftler der Universität Bonn bereits vor einigen Jahren zeigen konnten, regelt der Transkriptionsfaktor Early growth response 1 (Egr1) die Calciumkanäle in den Nervenzellen hoch.

• Calcium kann dann vermehrt in die Poren der Nervenzellenkanäle einströmen. Dadurch beginnen diese, im Gleichtakt zu feuern – ein epileptischer Anfall beginnt.

Fahndung nach Epilepsie-Genen

„Allerdings ist das Geschehen deutlich komplexer, wie wir nun herausgefunden haben“, sagt Dr. Karen M. J. van Loo, Nachwuchsgruppenleiterin am UKB. „Es sind weitere Faktoren beteiligt.“ Wie bei einer Rasterfahndung suchte die Wissenschaftlerin mit ihren UKB-Kollegen Prof. Dr. Dirk Dietrich von der Neurochirurgie und Prof. Dr. Sandra Blaess vom Institut für Rekonstruktive Neurobiologie mit bioinformatischen Methoden nach weiteren Epilepsie-Genen, die an den Anfällen beteiligt sind.

Anschließend beobachteten die Forscher an menschlichem Gewebe, das bei der operativen Entfernung von Epilepsieherden aus den Gehirnen von Patienten gewonnen wurde, und Mäusen das Zusammenspiel der epilepsieauslösenden Faktoren.

Im Wesentlichen geht es um die Dreiecksbeziehung aus dem bereits bekannten Transkriptionsfaktor Egr1 sowie den spezialisierten Calciumkanal-Poren Cav3.2 und α2δ4 (alpha2delta4). Van Loo: „Vor allem die Rolle von α2δ4 wurde bislang deutlich unterschätzt.“ Die Wissenschaftler sorgten bei den Mäusen durch eine Hochregulierung des Transkriptionsfaktors dafür, dass deren Nervenzellen im Gehirn deutlich mehr α2δ4 produzierten. „Je mehr α2δ4 vorhanden war, desto stärker war die Anfallsneigung“, fasst Prof. Dr. Susanne Schoch-McGovern vom Institut für Neuropathologie des Universitätsklinikums Bonn die Ergebnisse zusammen. Dieser Zusammenhang bestätigte sich auch bei den Untersuchungen mit menschlichem Hirngewebe.

Wie das Antiblockiersystem beim Auto

Die Nervenzellen im Gehirn schützen sich normalerweise durch einen stabilen Rhythmus vor einem epileptischen Anfall. 

„Das lässt sich mit dem Antiblockiersystem beim Auto vergleichen, das ebenfalls vor einem Überreagieren schützt“, sagt Becker.

Verschiedene Sensoren messen, ob ein Rad blockiert und dosieren dadurch optimiert die Bremskraft des Fahrzeugs.

Wird α2δ4 hochreguliert, fällt dadurch in dem Nervenzellennetzwerk im übertragenen Sinn das Antiblockiersystem aus und das Gaspedal wird dabei voll durchgetreten:

Der gewohnte Nervenzellenrhythmus gerät aus dem Takt und beschleunigt – ein epileptischer Anfall bahnt sich an.

„Es reicht nicht aus, sich einzelne Moleküle im Gehirn anzusehen, um den Ausbruch eines epileptischen Anfalls zu verstehen“, sagt Karen van Loo.

„Vielmehr ist das ganze Netzwerk zu betrachten.“

Die Wissenschaftler sehen die Calciumkanalporen α2δ4 und Cav3.2 in Kombination mit dem Transkriptionsfaktor Egr1 als einen vielversprechenden therapeutischen Ansatzpunkt, um möglicherweise den Ausbruch von Epilepsien zu hemmen.

„Es ist aber noch intensive Forschung erforderlich“, betont Susanne Schoch-McGovern.

Die Studie wurde im Rahmen des Sonderforschungsbereichs SFB 1089 und der Forschungsgruppe 2715 von der Deutschen Forschungsgemeinschaft gefördert.

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Originalpublikation:

Karen M.J. van Loo, Christine K. Rummel, Julika Pitsch, Johannes Alexander Müller, Arthur F. Bikbaev, Erick Martinez-Chavez, Sandra Blaess, Dirk Dietrich, Martin Heine, Albert J. Becker, Susanne Schoch: Calcium channel subunit α2δ4 is regulated by early growth response 1 and facilitates epileptogenesis, „The Journal of Neuroscience“, DOI: https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1731-18.2019

Die Darmflora - Der Verdauungstrakt

Medizin am Abend Berlin Fazit: Regeneration im Verdauungstrakt

• Im menschlichen Darm tummeln sich Milliarden nützlicher Bakterien. 

• Eine Therapie mit Antibiotika zerstört oft die meisten von ihnen. 

Ob und wie sich die Darmflora anschließend erholt, hat ein Forschungsteam unter Beteiligung des MDC untersucht. Die Ergebnisse sind im Fachblatt „Nature Microbiology“ publiziert. 


Elektronenmikroskopische Aufnahme von kultivierten Escherichia coli auf einem Objektträger, nachträglich koloriert Bild: CC-BY-2.0 NIAID, verändert von Sofia Forslund, MDC
 
Der Verdauungstrakt des Menschen beherbergt ein Universum winzigster Lebewesen.

Grob geschätzt finden sich im Darm so viele Bakterien, wie es Menschen auf der Erde gibt. 

Fast immer dienen die Keime dem Wohl ihres Gastgebers. Sie helfen mit, die Nahrung zu verdauen, produzieren Vitamine und trainieren das Immunsystem. Zudem schützen sie, allein durch ihre Anwesenheit, vor krankheitserregenden Artgenossen.

Doch der Mikrokosmos im Darm, das Mikrobiom, ist ein störanfälliges Gebilde. „

Gerät es aus dem Gleichgewicht, drohen Infektionen, Übergewicht und Diabetes sowie entzündliche und neurologische Erkrankungen“, sagt Dr. Sofia Forslund, die im Mai dieses Jahres vom European Molecular Biology Lab (EMBL) in Heidelberg ans Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) in Berlin wechselte und die komplizierten Wechselwirkungen zwischen Mensch und Mikrobiom erforscht.

Antibiotika hinterlassen im Darm dauerhafte Spuren

In der jetzt in „Nature Microbiology“ veröffentlichten Studie hat Forslund gemeinsam mit Kollegen und Kolleginnen aus Dänemark, Deutschland und China untersucht, wie sich eine Therapie mit Breitband-Antibiotika auf das Zusammenspiel der Darmbakterien auswirkt. 

•  „Wir konnten zeigen, dass sich das Mikrobiom ein halbes Jahr nach der Medikamentengabe fast vollständig erholt hatte“, berichtet die schwedische Forscherin. 
• Aber eben nur fast: „Einige empfindliche Bakterienarten blieben dauerhaft verschwunden“, sagt Forslund.

Für die Untersuchung verabreichte das Team um die MDC-Forscherin und zwei Wissenschaftler der Universität Kopenhagen zwölf gesunden, jungen Männern, die sich zur Teilnahme an der Studie bereiterklärt hatten, über vier Tage hinweg einen Cocktail aus drei Antibiotika: Meropenem, Gentamicin and Vancomycin. Gewöhnlich kommen diese Wirkstoffe vor allem dann zum Einsatz, wenn gängigere Antibiotika nicht mehr wirken, weil die Bakterien gegen sie bereits resistent geworden sind.

Manche Bakterienarten überlebten die Medikamentengabe

Anschließend untersuchten die Forscherinnen und Forscher das Mikrobiom ihrer Probanden sechs Monate lang. Mittels DNA-Sequenzierung bestimmten sie zum einen, welche Bakterienarten sich im Darm der Männer aufhielten, und zum anderen, welche Gene in den Bakterien vorhanden waren. Besonderes Augenmerk legte das Team dabei auf die Resistenz-Gene, mit denen sich die Keime gegen Medikamente zur Wehr setzen. „Unsere Studie ist vermutlich die erste, die den Einfluss von Antibiotika auf die Gene von Bakterien untersucht hat“, sagt Forslund.

Zunächst einmal habe sich gezeigt, dass der Darm trotz der Verabreichung dreier stark wirksamer Antibiotika nicht vollständig steril geworden sei, berichtet die Forscherin. Unter den verbliebenen Bakterien entdeckte das Team sogar einige bislang unbekannte und noch nicht näher charakterisierte Arten. Andere Keime schrumpften und verwandelten sich zu Sporen – einer Lebensform, in der Bakterien bei schlechten Bedingungen viele Jahre verharren können, ohne ihre ursprünglichen Eigenschaften zu verlieren.

• Zuerst tauchten krankmachende Keime auf

Die anschließende Wiederbesiedelung des Darms erfolgte stufenweise.

„Ganz ähnlich, wie wenn sich ein Wald nach einem Brand langsam wieder erholt“, sagt Forslund.

Zuerst tauchten allerdings vermehrt Bakterien auf, die krankmachende Eigenschaften besitzen, Enterococcus faecalis and Fusobacterium nucleatum beispielsweise.

Gleichzeitig konnte das Team in den Mikroorganismen besonders viele Virulenzfaktoren ausmachen – also Strukturen und Stoffwechselprodukte, die dem Menschen eher schaden. „Diese Beobachtung erklärt gut, warum die meisten Antibiotika Magen-Darm-Störungen hervorrufen“, sagt Forslund.

Mit der Zeit normalisierte sich die Darmflora wieder. Die schlechten Keime wurden mehr und mehr durch gute Bakterien wie beispielsweise die Milchsäure produzierenden Bifidobakterien ersetzt, die Krankheitserreger fernhalten. Nach sechs Monaten war das Mikrobiom der Probanden nahezu wieder das alte. Es fehlten jedoch nicht nur ein paar der früher vorhandenen Arten. „Auch die Anzahl der Resistenz-Gene hatte sich in den Bakterien erwartungsgemäß erhöht“, berichtet Forslund. Bakterienarten, die nach der Antibiotikagabe am schnellsten wieder auftaucht waren, wiesen aber erstaunlicherweise nicht die meisten Resistenz-Gene auf. „Diese Erbanlagen spielen anscheinend eher langfristige eine Rolle dabei, den Darm wieder zu besiedeln“, sagt die Forscherin.

Auch das Mikrobiom der Lunge soll weiter erforscht werden

Aufgrund des offenbar dauerhaften Verlusts einzelner Arten und der erhöhten Zahl der Resistenz-Gene zeige die Studie einmal mehr, wie wichtig es sei, Antibiotika mit Bedacht zu verabreichen, betont Forslund. Zudem müsse man weiter erforschen, wie es künftig besser gelingen könne, das empfindliche Mikrobiom vor Schäden durch Antibiotika zu schützen.

Dazu möchte die Wissenschaftlerin beitragen. Am MDC läuft unter ihrer Leitung derzeit zum Beispiel eine Beobachtungsstudie, mit der Forslund herausfinden will, wie sich längerfristige Gaben von Antibiotika auf die Artenvielfalt im Darm auswirken – und ob ein stärkerer Schwund an Spezies das Risiko von Übergewicht und Stoffwechselerkrankungen erhöht. Darüber hinaus will sie erforschen, wie oft Darmbakterien während einer Antibiotikagabe ihre Resistenz-Gene untereinander austauschen. Auch eine Studie, die den Einfluss dieser Medikamente auf das Mikrobiom der Lunge untersucht, ist bereits in Planung.

Über das Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC)

Das Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC) wurde 1992 in Berlin gegründet. Es ist nach dem deutsch-amerikanischen Physiker Max Delbrück benannt, dem 1969 der Nobelpreis für Physiologie und Medizin verliehen wurde. Aufgabe des MDC ist die Erforschung molekularer Mechanismen, um die Ursachen von Krankheiten zu verstehen und sie besser zu diagnostizieren, verhüten und wirksam bekämpfen zu können. Dabei kooperiert das MDC mit der Charité – Universitätsmedizin Berlin und dem Berlin Institute of Health (BIH) sowie mit nationalen Partnern, z.B. dem Deutschen Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung (DHZK), und zahlreichen internationalen Forschungseinrichtungen. Am MDC arbeiten mehr als 1.600 Beschäftigte und Gäste aus nahezu 60 Ländern; davon sind fast 1.300 in der Wissenschaft tätig. Es wird zu 90 Prozent vom Bundesministerium für Bildung und Forschung und zu 10 Prozent vom Land Berlin finanziert und ist Mitglied in der Helmholtz-Gemeinschaft deutscher Forschungszentren. www.mdc-berlin.de

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Originalpublikation:

Albert Palleja et al. (2018): "Recovery of gut microbiota of healthy adults following antibiotic exposure.“ Nature Microbiology 3. doi: 10.1038/s41564-018-0257-9 http://dx.doi.org/10.1038/s41564-018-0257-9

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Testosteron:Werte Vor- und nach der Geburt? Autismus-Spektrum

Medizin am Abend Berlin Fazit: Testosteron aktiviert Risiko-Gene für Autismus

Wissenschaftler finden Erklärung für höheres Erkrankungsrisiko bei Jungen / Veröffentlichung in "Frontiers in Molecular Neuroscience" 
 

• Autismus tritt viermal häufiger bei Jungen als bei Mädchen auf. 

Wissenschaftler der Abteilung Molekulare Humangenetik des Universitätsklinikums Heidelberg haben dafür nun erstmals eine Erklärung gefunden:

Ihre Untersuchungen an menschlichen Zellen und Gehirnbereichen von Mäusen zeigten, dass das männliche Geschlechtshormon Testosteron in der Zeit vor und nach der Geburt bestimmte Risiko-Gene im Gehirn deutlich stärker aktiviert. 

• Bisher war nur bekannt, dass Defekte in diesen speziellen Genen ein starker Risikofaktor für das Auftreten der neuronalen Entwicklungsstörung sind. 

Die neuen Ergebnisse lassen nun darauf schließen, dass sich diese Gendefekte möglicherweise stärker auf das Gehirn männlicher als weiblicher Individuen auswirken. Die Ergebnisse sind aktuell in der Fachzeitschrift „Frontiers in Molecular Neuroscience“ erschienen.

Bei Autismus ist die Entwicklung der Nervenzellen im Gehirn gestört. 

Eines von 68 Kindern (rund 1,5 Prozent) ist betroffen.

• Die typischen Symptome machen sich bereits früh bemerkbar, so dass die Diagnose meist vor dem dritten Lebensjahr gestellt wird. 

• Autistische Menschen haben Schwierigkeiten in der sozialen Interaktion, in der Kommunikation und Wahrnehmungsverarbeitung und zeigen oft intensive, spezielle Interessen und Fähigkeiten, sowie sich wiederholende (repetitive) und eng beschränkte (restriktive) Verhaltensmuster. 

Diese Merkmale autistischen Verhaltens können jedoch von Patient zu Patient stark variieren – man spricht deshalb von einem Autismus-Spektrum.

Obwohl in den vergangenen Jahren zahlreiche – hauptsächlich genetische – Risikofaktoren für das Auftreten einer autistischen Störung entdeckt wurden, sind die genauen Entstehungsmechanismen noch unklar. „Nun haben wir einen ersten Hinweis, warum – jedenfalls in Bezug auf eine wichtige Gruppe der zahlreichen Risiko-Gene – Jungen ein so deutlich höheres Autismus-Risiko haben als Mädchen“, sagt Seniorautorin Prof. Dr. Gudrun Rappold, Direktorin der Abteilung Molekulare Humangenetik. Die Tests ihrer Arbeitsgruppe ergaben, dass im jungen Gehirn männlicher Mäuse bestimmte Gene namens SHANK1, 2 und 3 verstärkt in Proteine übersetzt werden und dass dies durch höhere Mengen des Geschlechtshormons Testosteron beeinflusst wird. Die Heidelberger Arbeitsgruppe erforscht die SHANK-Gene seit Jahren, denn Defekte in diesen Abschnitten der Erbinformation spielen eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Autismus und anderen psychischen Erkrankungen.

Mehr Testosteron – mehr Shank-Protein – höhere Durchschlagskraft von Gendefekten

Für die Tests verwendete das Team eine Zellkultur aus kindlichen Hirntumoren (Neuroblastom) als Modell für sich entwickelnde Nervenzellen.

Die Wissenschaftler entdeckten in diesen Zellen, dass die Aktivierung der SHANK-Gene von der Bindung des Testosterons an einen sogenannten Androgen-Rezeptor abhängt.

Wurde dieser Rezeptor blockiert, entfiel die starke Aktivierung der Risiko-Gene.

„Das konnten wir bei Untersuchungen an Gehirnbereichen junger Mäuse, bei denen dieser Androgen-Rezeptor nicht gebildet wird, bestätigen:

Bei ihnen wurden diese Gene deutlich schwächer aktiviert als bei Kontroll-Tieren mit intakten Rezeptoren“, erklärt Dr. Simone Berkel, die diese Studie zusammen mit dem Doktoranden Ahmed Eltokhi durchführte.

Die Forscher untersuchten zudem die Shank-Proteinmenge im Gehirn junger männlicher und weiblicher Mäusen vor und nach der Geburt.

Bei männlichen Tieren, die von Natur aus mehr Testosteron in Blut und Gehirn haben, fanden sich auch deutlich höhere Mengen an Shank-Proteinen als bei weiblichen Tieren.

 „Wir gehen davon aus, dass die größere Menge an Shank-Protein im männlichen Gehirn die ,Durchschlagskraft´ von Defekten in den SHANK-Genen erhöhen und daher zu einem höheren Autismus-Risiko führen“, folgert Rappold.

 

Testosteron aktiviert Risiko-Gene für Autismus

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Prof. Dr. Gudrun A. Rappold
Abteilung Molekulare Humangenetik
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Originalpublikation:

Berkel S, Eltokhi A, Fröhlich H, Porras-Gonzalez D, Rafiullah R, Sprengel R, Rappold GA: Sex hormones regulate SHANK gene expression. Front Mol Neurosci. 2018 Sep 25;11:337. doi: 10.3389/fnmol.2018.00337. eCollection 2018

Eltokhi A, Rappold G, Sprengel R. Distinct Phenotypes of Shank2 Mouse Models Reflect Neuropsychiatric Spectrum Disorders of Human Patients With SHANK2 Variants. Front Mol Neurosci. 2018 Jul 19;11:240. doi: 10.3389/fnmol.2018.00240. eCollection 2018. Review
 

Folgen des Zigarettenkonsum: Entzündungen und die Neubildung von Blutgefäßen

Medizin am Abend Berlin Fazit: Wie Rauchen unsere Gene beeinflusst

Rauchen ist schädlich, das ist bekannt. 

Doch erst nach und nach wird klar, was genau der blaue Dunst in unserem Körper bewirkt. 

Wissenschaftler des Deutschen Zentrums für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK) am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE) haben nun neue molekulare Details über die Folgen des Zigarettenkonsums aufgedeckt: 

Das Gen für einen Rezeptor, der an Entzündungen und der Neubildung von Blutgefäßen beteiligt ist, wird bei Rauchern häufiger abgelesen als bei Nichtrauchern. 


 Erstautorin Tina Haase Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf


Für die Untersuchung wertete DZHK-Wissenschaftlerin Tina Haase, Doktorandin in der Arbeitsgruppe von Professorin Tanja Zeller, beide aus der Klinik und Poliklinik für Allgemeine und Interventionelle Kardiologie des Universitären Herzzentrums Hamburg des UKE, die Daten von 1.292 Probanden einer großen populations-basierten Studie aus. Davon waren 593 Personen Nichtraucher, 477 ehemalige Raucher und 221 Raucher.

• Bei Rauchern war das Gen für den G-Protein-gekoppelten Rezeptor 15 (GPR15) wesentlich aktiver als bei Nichtrauchern. 
• Die Genaktivität ging dabei stark mit der Anzahl der pro Jahr gerauchten Zigaretten einher: Je mehr jemand rauchte, desto stärker wurde das Gen für GPR15 abgelesen.

Die gute Nachricht ist, dass sich dieser Prozess wieder umkehren lässt. 

Wer mit dem Rauchen aufgehört hatte, wies nach einiger Zeit auch wieder eine geringere Aktivität des GPR15-Gens auf. 

Bei Personen, die unvermindert weitergeraucht hatten, blieb die Aktivität des Gens jedoch unverändert hoch.

Diese langfristigen Auswirkungen des Rauchens haben die Forscher anhand der Daten, welche zu Beginn der Studie und nach fünf Jahren erhoben wurden, untersucht. Bei den ausgewerteten Daten der Ex-Raucher zeigte sich außerdem, dass die Abnahme der GPR15-Aktivität mit den Jahren seit dem Zigarettenverzicht einherging und in den ersten Jahren am stärksten abfiel.

GPR15 ist sowohl an der Neubildung von Blutgefäßen als auch an Entzündungsvorgängen beteiligt. Seine genaue Rolle bei diesen Vorgängen versteht man aber noch nicht. „Rauchen ist einer der Hauptrisikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Zum Teil werden die Erkrankungen durch Entzündungsvorgänge verursacht. Die Regulation und Funktion von GPR15 im Herz-Kreislauf-System zu untersuchen, ist daher sehr interessant“, sagt Haase.

Rauchen hinterlässt Spuren auf der Erbsubstanz

Zu Beginn der Untersuchungen war bereits bekannt, dass eine chemische Veränderung an einer bestimmten Region im GPR15-Gen mit dem Rauchen verknüpft ist.  

Dabei handelt es sich um eine Methylierung, also das Anhängen einer kleinen Methylgruppe an bestimmte Bausteine der Erbsubstanz.  

Diese kleinen Veränderungen können beeinflussen, wie stark verpackt und damit wie aktiv bestimmte DNA-Abschnitte sind.

Haase und ihre Kollegen interessierten sich für das gesamte GPR15-Gen und konnten drei neue Regionen identifizieren, die bei Nichtrauchern stärker methyliert sind als bei Rauchern. 

Wenn man mit dem Rauchen wieder aufhört, nimmt die Methylierung an diesen Regionen stetig zu, parallel zur sinkenden Aktivität des GPR15-Gens. 

„Es ist daher gut möglich, dass Rauchen die Methylierung des GPR15-Gens senkt, wodurch das Gen verstärkt abgelesen wird“, vermutet Haase.

Rauchverhalten exakt beurteilen

Gelegenheitsraucher, reiner Party-Raucher, Stress-Kettenraucher – wieviel jemand raucht, ist gar nicht so einfach zu messen.

Momentan werden dafür Fragebögen eingesetzt. ,

Haase sieht hier eine mögliche Anwendung ihrer Ergebnisse:

Da GPR15 in Abhängigkeit der Menge der gerauchten Zigaretten reguliert wird, könnte die GPR15-Genaktivität als Biomarker eingesetzt werden, um das Rauchverhalten zukünftig genauer zu erfassen. 

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren lassen sich außerdem prinzipiell sehr gut medikamentös beeinflussen.

„Daher ist GPR15 ein spannendes Target, gerade für die Therapie von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Aber das ist noch ferne Zukunftsmusik“, sagt die junge Wissenschaftlerin.

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Tina Haase, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE)
Universitäres Herzzentrum Hamburg GmbH (UHZ)
Klinik und Poliklinik für Allgemeine und Interventionelle Kardiologie
E-Mail: t.haase@uke.de

Christine Vollgraf Deutsches Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung e.V.

Oudenarder Straße 16
13347 Berlin
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Telefon: 030 3465 52902
E-Mail-Adresse: christine.vollgraf@dzhk.de

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Originalpublikation:

Novel DNA Methylation Sites Influence GPR15 Expression in Relation to Smoking.
Haase T, Müller C, Krause J, Röthemeier C, Stenzig J, Kunze S, Waldenberger M, Münzel T, Pfeiffer N, Wild PS, Michal M, Marini F, Karakas M, Lackner KJ, Blankenberg S, Zeller T.
Biomolecules. 2018 Aug 20;8(3). pii: E74. DOI: 10.3390/biom8030074.

GenderMedizin in der Rettungsstelle: Mikroglia: Männliche und Weibliche Immunzellen

Medizin am Abend Berlin Fazit: Kleine Draufgänger im Gehirn

Mikroglia, die Immunzellen des Nervensystems, unterscheiden sich bei männlichen und weiblichen Mäusen. 

Auf welche Besonderheiten sie jeweils gestoßen sind, berichten Forscherinnen und Forscher des MDC in „Cell Reports“. Ihre Erkenntnisse könnten die Therapien neurologischer Erkrankungen verändern. 
 
 Die Mikroglia (pink) dient dem Gehirn auch als eine Art Müllabfuhr: Kleine, mit Proteinen ummantelte Latexkügelchen (türkis) werden von den Immunzellen des Gehirns rasch aufgenommen und verdaut. Bild: Susanne Wolf, MDC
 

• Wie eine winzige Armee überwacht die Mikroglia rund um die Uhr den Gesundheitszustand des Gehirns. 

• Wittern die Zellen mit ihren beweglichen Fortsätzen Krankheitserreger oder eine Verletzung, begeben sie sich sofort zum Katastrophenherd – und versuchen dort zu retten, was noch zu retten ist.

Das allerdings tun sie je nach Geschlecht ihres Besitzers auf sehr eigene Art und Weise.

„Wir waren wirklich überrascht, wie viele Unterschiede wir zwischen der Mikroglia weiblicher und männlicher Mäuse gefunden haben“, sagt eine der beiden Seniorautoren der im Fachblatt „Cell Reports“ veröffentlichten Studie, Dr. Susanne Wolf von der Arbeitsgruppe Zelluläre Neurowissenschaften am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) in Berlin.

Männliche Zellen sind allzeit bereit zum Handeln

Gemeinsam mit Kolleginnen und Kollegen der Berliner Charité sowie einer Forschungsgruppe aus Warschau hat Wolf anhand von Hirnschnitten und isolierten Zellen die Struktur und Funktion der Mikroglia untersucht.

„Dabei stellte sich heraus, dass es in den Gehirnen männlicher Mäuse mehr Mikroglia gibt“, sagt Wolf. Gleichzeitig seien die Zellkörper der männlichen Immunzellen größer.

Zudem haben sie und ihr Team ermittelt, welche Gene in den Zellen jeweils aktiv sind und welche Proteine aus ihnen gebildet werden. 

• „Wir sind dabei auf mehr als 1000 Gene und 300 bis 400 Proteine gestoßen, die bei den Geschlechtern unterschiedlich reguliert sind“, sagt Wolf. 

• Viele von ihnen seien in der männlichen Mikroglia aktiver – zum Beispiel solche, die an der Herstellung von Abwehrmolekülen beteiligt seien.

Und alles deute darauf hin, dass die männlichen Zellen auch anders agierten als die weiblichen, berichtet die Forscherin:

• „Die Mikroglia männlicher Tiere ist in permanenter Hab-Acht-Stellung, immer bereit zuzuschlagen und für Ordnung zu sorgen.“ 
• Schon im Ruhezustand lasse sich beispielsweise an den Membranen der männlichen Zellen eine höhere Spannung nachweisen. 
• Und auf der Zelloberfläche befänden sich mehr Proteine, die bei einer Entzündung andere Immunzellen, die T-Zellen, anlockten.

In einem weiteren Experiment versetzte das Team die Mikroglia mit dem Botenstoff ATP, der etwa bei Verletzungen des Gehirns vom Körper vermehrt bereitgestellt wird.

„Wir haben festgestellt, dass die männlichen Zellen auf ATP sehr viel entschiedener reagieren als die weiblichen – unter anderem durch stärkere Ionenströme und eine erhöhte Produktion bestimmter Proteine“, erläutert Wolf.

Die weibliche Mikroglia agiert nachhaltiger

Allerdings sei die männliche Mikroglia durch ihre ständige Alarmbereitschaft offenbar auch schneller erschöpft, sagt die Forscherin. 

„In den weiblichen Zellen sind Proteine und Gene, die für den Schutz der Zellen zuständig sind, zum Beispiel DNA-Reparaturgene, aktiver“, erläutert sie. 

„In den männlichen Zellen hingegen sehen wir eine erhöhte Aktivität bei Genen, die den programmierten Zelltod einleiten.“ 

Das bedeute, dass männliche Mikroglia schlechter vor Umwelteinflüssen geschützt sei und schneller bereit sei, das zelluläre Suizidprogramm zu starten.

„Es scheint fast so zu sein, als ob die männlichen Zellen eher als die weiblichen bereit wären, Risiken in Kauf zu nehmen“, ergänzt die Erstautorin der Studie, Dilansu Guneykaya vom MDC. „Sie reagieren fast immer schneller oder stärker, sind dadurch aber vermutlich auch schneller erschöpft.“

Dass das „draufgängerische“ Wesen der männlichen Mikroglia sich nicht in jedem Fall bezahlt macht, hat noch eine andere kürzlich in „Cell Reports“ veröffentlichte Studie gezeigt. „Die italienischen Forscherinnen und Forscher konnten nachweisen, dass die Zellen männlicher Mäuse mit einem künstlich ausgelösten Schlaganfall schlechter zurechtkommen als die Mikroglia weiblicher Tiere“, berichtet Wolf. „Implantierte man in das Gehirn der Mäusemänner jedoch weibliche Immunzellen, waren die Folgen des Gefäßverschlusses auch bei diesen Nagern weniger drastisch.“

Therapien sollten die Unterschiede stärker berücksichtigen

Schon im Jahr 2010 hätten eine Forscherin und ein Forscher im Fachblatt „Nature“ kritisiert, dass in neurowissenschaftlichen Studien viel mehr männliche als weibliche Tiere verwendet würden – und dass dies zu verzerrten Ergebnissen führen könne, sagt Guneykaya. „Unsere Studie bestätigt diese Vermutung nun ganz klar:

Die Gehirne beider Geschlechter agieren sehr unterschiedlich.“ 

Dies sei für die weitere Erforschung neurologischer und insbesondere auch psychiatrischer Erkrankungen unumgänglich zu wissen.

„An der Universität Groningen, mit der wir eng zusammenarbeiten, gibt es bereits Pläne, unsere an Mäusen durchgeführten Experimente mit menschlichem Gehirnmaterial, das frisch Verstorbenen entnommen wird, zu wiederholen“, berichtet Wolf. Doch auch schon jetzt müsse man sich bei Patientenstudien, in denen neue Medikamente gegen neurologische Erkrankungen getestet würden, der Tatsache bewusst sein, dass die Gehirne von Männern und Frauen auf den gleichen Wirkstoff sehr unterschiedlich reagieren könnten.

„Auch bei der Häufigkeit neurologischer Leiden finden sich ja Differenzen zwischen den Geschlechtern“, ergänzt Wolf. 

• So ist beispielsweise Autismus unter Jungen rund viermal so verbreitet wie unter Mädchen. 

• An Multipler Sklerose hingegen leiden rund doppelt so viele Frauen wie Männer. 

„Die Unterschiede sind da, werden aber bei der Behandlung noch nicht ausreichend berücksichtigt“, sagt Wolf. Mit ihrer Studie wolle sie dazu beitragen, dass sich das künftig ändere.


Das Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC)
Das Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC) wurde 1992 in Berlin gegründet. Es ist nach dem deutsch-amerikanischen Physiker Max Delbrück benannt, dem 1969 der Nobelpreis für Physiologie und Medizin verliehen wurde. Aufgabe des MDC ist die Erforschung molekularer Mechanismen, um die Ursachen von Krankheiten zu verstehen und sie besser zu diagnostizieren, verhüten und wirksam bekämpfen zu können. Dabei kooperiert das MDC mit der Charité – Universitätsmedizin Berlin und dem Berlin Institute of Health (BIH) sowie mit nationalen Partnern, z.B. dem Deutschen Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung (DHZK), und zahlreichen internationalen Forschungseinrichtungen. Am MDC arbeiten mehr als 1.600 Beschäftigte und Gäste aus nahezu 60 Ländern; davon sind fast 1.300 in der Wissenschaft tätig. Es wird zu 90 Prozent vom Bundesministerium für Bildung und Forschung und zu 10 Prozent vom Land Berlin finanziert und ist Mitglied in der Helmholtz-Gemeinschaft deutscher Forschungszentren. http://www.mdc-berlin.de/

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E-Mail-Adresse: annette.tuffs@mdc-berlin.de

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Originalpublikation:

Dilansu Guneykaya et al. (2018): „Transcriptional and Translational Differences of Microglia from Male and Female Brains.“ Cell Reports. doi:10.1016/j.celrep.2018.08.001 http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2018.08.001

 

Epigentische Veränderung: Botenstoff Dopamin + Intelligenz + Antrieb + Motivation,

Medizin am Abend Berlin Fazit: Nimmt die Umwelt Einfluss auf die Gene im Gehirn?

Gibt es einen Zusammenhang zwischen der Aktivität bestimmter Gene im Gehirn und Leistungsunterschieden bei Intelligenztests? 

Wissenschaftler der Charité – Universitätsmedizin Berlin haben nachgewiesen, dass sich Änderungen am Bauplan eines bestimmten Gens negativ auf die individuellen Testleistungen auswirken. 

Demnach haben Umweltfaktoren über sogenannte epigenetische Veränderungen des Erbguts mehr Einfluss auf die Intelligenz als bisher angenommen wurde. Die Studie wurde im Fachjournal Translational Psychiatry* veröffentlicht. 
 

• Umwelteinflüsse, zum Beispiel Stress und belastende Erfahrungen, können die Aktivität von Genen beeinflussen und zu individuellen Strukturveränderungen am Erbmaterial führen. 

Mit diesen sogenannten epigenetischen Veränderungen passt sich das Erbgut an die Anforderungen seiner Umwelt an.

Die Information, ob und unter welchen Umständen ein Gen aktiv ist, kann zusammen mit dem Erbmaterial an die nächste Generation von Zellen weitergegeben werden.

Das internationale Team um Dr. Jakob Kaminski und Prof. Dr. Andreas Heinz von der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie am Campus Charité Mitte hat in seiner Studie die Intelligenztests von fast 1500 Jugendlichen mit den epigenetischen Veränderungen des Gehirns der Probanden verglichen.

Für die Studie wurden jene Gene untersucht, die im Nervensystem für die Signalübertragung mit dem Botenstoff Dopamin von Bedeutung sind. 

• Dopamin spielt eine wichtige Rolle im Belohnungssystem des Gehirns. 

Es steuert maßgeblich den Antrieb und die Motivation einer Person. 

• Die Forscher konnten in ihrer Studie zeigen, dass die epigenetische Regulation der Signalübertragung mit Dopamin und die individuelle Leistung in Intelligenztests zusammenhängen. 

Durch die Modifizierung des Dopamin-Rezeptorgens wird dieses Gen von der Zelle stummgeschaltet.

Als Folge werden weniger Dopamin-Rezeptoren auf den Nervenzellen gebildet und die Signalübertragung wird verringert.

In der vorliegenden Studie ging diese Stummschaltung des Gens mit schlechteren Ergebnissen in den Intelligenztests einher.

Dr. Kaminski über die Ergebnisse der Studie: „Gerade was die Aktivität des Dopamin-gesteuerten Belohnungssystems angeht, konnten wir schon früher Zusammenhänge mit Stress und der Intelligenzleistung beobachten.

Die Bedeutung der umweltabhängigen Steuerung der Genaktivität tritt nun neben andere bekannte Einflüsse auf die Leistung in Intelligenztests, wie Armut oder die genetische Konstitution. 

Wir konnten in der vorliegenden Untersuchung beobachten, dass individuelle Unterschiede in Intelligenztests auch mit epigenetischen Veränderungen und Unterschieden in der Hirnaktivität zusammenhängen, die umweltbedingten Einflüssen unterliegen.“

In weiteren Studien wollen die Forscher noch genauer untersuchen, wie stark Umwelteinflüsse zu neurobiologischen Veränderungen führen und die Leistung in Intelligenztests beeinflussen.

Links:

- Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie https://psychiatrie-psychotherapie.charite.de/
 
- Arbeitsgruppe Lernen und Kognition https://psychiatrie-psychotherapie.charite.de/forschung/bildgebung/ag_lernen_und...


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E-Mail-Adresse: manuela.zingl@charite.de

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Originalpublikation:

*Kaminski JA, et al.: Epigenetic variance in dopamine D2-receptor: a marker of IQ malleability? Translational Psychiatry 8, Article number: 169 (2018). DOI: 10.1038/s41398-018-0222-7.
https://www.nature.com/articles/s41398-018-0222-7

Gingivitis: Oberflächliche Entzündung des Zahnfleisches. CAVE: Blutzuckereinstellung

Medizin am Abend Berlin Fazit: Diabetes und Parodontitis: ein gefährliches Duo – Experten raten zur regelmäßigen Zahnarztkontrolle

Rund elf Millionen Menschen in Deutschland leiden unter einer behandlungsbedürftigen Entzündung des Zahnhalteapparates. 

Besonders schwer betroffen von einer Parodontitis sind Patienten mit Diabetes Typ 1 und 2: 

• Sie haben ein dreifach erhöhtes Risiko, an Parodontitis zu erkranken und verlieren mehr Zähne, wobei sich gleichzeitig die Einstellung des Blutzuckerspiegels durch die Zahnfleischerkrankung verschlechtert. 

Die Deutsche Diabetes Gesellschaft (DDG) rät daher allen Diabetespatienten zur gründlichen Mundhygiene und regelmäßigen Zahnarztkontrolle. Darüber hinaus ist es wichtig, auf die Blutzuckereinstellung zu achten, um das Parodontitis-Risiko zu senken. 
 
Parodontitis ist die häufigste chronische Erkrankung weltweit.  

Als Hauptauslöser für die Entzündung des Zahnhalteapparates gilt der bakterielle Zahnbelag. Dieser führt zu einer oberflächlichen Entzündung des Zahnfleisches – der Gingivitis –, die sich unbehandelt zur Parodontitis ausweiten kann.

„Außer mangelnder Mundhygiene sind Rauchen, Stress und genetische Faktoren Ursachen für diese chronische Entzündung“, erklärt DDG-Präsident Professor Dr. med. Dirk Müller-Wieland.

Ein weiterer großer Risikofaktor ist der Diabetes mellitus.

• „Ist der Blutzuckerspiegel des Diabetespatienten schlecht eingestellt, steigt das Risiko für Parodontitis stark an“, betont Müller-Wieland. 

• „Auch ist dann die Zahnfleisch-Behandlung komplizierter, der Krankheitsverlauf schwerer, ein Zahnverlust häufiger.“ 

Umgekehrt verschlechtert eine Parodontitis wiederum die Blutzuckereinstellung – mit der Tiefe der Zahnfleischtaschen steigt auch der Langzeit-Blutzuckerwert an. 

• Untersuchungen haben gezeigt, dass die Sterblichkeit von parodontal erkrankten Diabetespatienten höher ist als bei Menschen mit gesundem Zahnfleisch. Grund sind Entzündungsprozesse, die sich unter anderem negativ auf das Herz auswirken.

Das Schwierige an der Erkrankung: Parodontitis verursacht selten Schmerzen.

„Es ist daher wichtig. Unbedingt auf erste Warnzeichen wie Zahnfleischbluten, geschwollenes Zahnfleisch, Mundgeruch, Änderungen der Zahnstellung oder länger werdende, gelockerte Zähne zu achten“, betont DDG Experte Priv. Doz. Dr. med. Erhard Siegel. Die DDG rät zudem zu regelmäßigen zahnärztlichen Untersuchungen, um jegliches Risiko auszuschließen.

Bei der zahnärztlichen Früherkennungsuntersuchung erkennt der Arzt mithilfe des „Parodontalen Screening Indexes“ (PSI) bereits frühe Formen der Parodontitis und kann sie behandeln.

„Insbesondere Menschen mit Diabetes sollten mindestens einmal jährlich zur Kontrolle beim Zahnarzt gehen“, empfiehlt Siegel. Der Verzicht auf Rauchen, eine ausgewogene Ernährung sowie die Vermeidung von Übergewicht und Stress können das Parodontitis-Risiko weiter senken.

Für eine erste Einschätzung, wie hoch das eigene Parodontitis-Risiko ist, stellt die Deutsche Gesellschaft für Parodontologie (DG Paro) online einen Selbsttest zur Verfügung: 

https://www.dgparo.de/media/download-5a1fbed30aef0

„Auch Diabetologen, Haus- und Zahnärzte sollten für dieses Thema zunehmend sensibilisiert werden“, fordert Müller-Wieland. „Denn in Deutschland wissen etwa zwei Millionen Menschen nicht, dass sie an Diabetes erkrankt sind und folglich ein erhöhtes Risiko für Parodontitis besitzen.“ Alle beteiligten Fachärzte seien aufgerufen, mehr Aufklärung und Prävention in ihre Praxen zu bringen. „Beispielsweise könnten Screening-Maßnahmen wie ein Diabetestest in Zahnarztpraxen oder die Aufnahme des Zahnstatus in die hausärztliche Anamnese eine bessere Parodontitis-Vorsorge gewährleisten", schlägt Siegel vor.

Um die Zusammenarbeit zwischen Ärzten und Zahnärzten zu intensivieren, arbeitet die DDG derzeit an einer neuen AWMF-Leitlinie „Diabetes und Parodontitis“. Sie soll wichtige Erkenntnisse zur Wechselwirkung zwischen beiden Erkrankungen vermitteln und konkrete Empfehlungen zur Betreuung und Früherkennung geben.
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Über die Deutsche Diabetes Gesellschaft (DDG):
Die Deutsche Diabetes Gesellschaft (DDG) ist mit mehr als 9.000 Mitgliedern eine der großen medizinisch-wissenschaftlichen Fachgesellschaften in Deutschland. Sie unterstützt Wissenschaft und Forschung, engagiert sich in Fort- und Weiterbildung, zertifiziert Behandlungseinrichtungen und entwickelt Leitlinien. Ziel ist eine wirksamere Prävention und Behandlung der Volkskrankheit Diabetes, von der mehr als sechs Millionen Menschen in Deutschland betroffen sind. Zu diesem Zweck unternimmt sie auch umfangreiche gesundheitspolitische Aktivitäten.
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http://www.ddg.info

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Weitere Informationen für international Medizin am Abend Berlin Beteiligte

https://www.dgparo.de/media/download-5a1fbed30aef0

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Innenzeit Biomarker Bluttest Chronotherapie: Für Medikamente

Medizin am Abend Berlin Fazit: Bluttest ermöglicht das Ablesen der inneren Uhr

Mit einem neuen Bluttest können Wissenschaftler der Charité – Universitätsmedizin Berlin den Status der inneren Uhr eines Patienten erstmals objektiv bestimmen. 

• Ist der innere Rhythmus bekannt, lässt sich mit der darauf abgestimmten Einnahmezeit der Medikamente auch ihre Wirkung verbessern. 

Mithilfe dieser Chronotherapie lassen sich Arzneimittel insgesamt wirksamer und verträglicher einsetzen als bisher. 

Bluttest ermöglicht das Ablesen der inneren Uhr Aus einer Blutprobe (1) werden Zellen isoliert (2) und darin die Aktivität von zwölf speziellen Zeitgenen bestimmt (3). Ein Computeralgorithmus berechnet daraus den Stand der inneren Uhr (4).

Copyright: Kramer/Charité
 Veröffentlicht wurde die Studie in The Journal of Clinical Investigation*. 
 

• Die Funktionen des menschlichen Körpers unterliegen tageszeitlichen Schwankungen. 

• So zeigen zum Beispiel Medikamente in Abhängigkeit von der inneren Uhr unterschiedlich starke Wirkung – je nachdem, zu welcher Uhrzeit sie eingenommen werden. 

• Diese Reaktion ist von Mensch zu Mensch verschieden, abhängig davon ob seine innere Uhr zum Spättyp oder zum Frühtyp neigt, also ob die Person eher eine Eule oder eine Lerche ist.

Ziel des internationalen Teams unter Leitung von Prof. Dr. Achim Kramer vom Institut für Medizinische Immunologie der Charité war die Identifizierung von Biomarkern im Blut, die für die individuelle, Innenzeit charakteristisch sind.

Zunächst wurde bei mehreren Probanden über den gesamten Tag die Aktivität aller 20.000 Gene einer bestimmten Gruppe von Blutzellen bestimmt.

Mit speziellen Computeralgorithmen ließen sich aus diesen Datensätzen zwölf Gene isolieren, die verlässlich die Innenzeit anzeigen.

• Die Biomarker einer einzigen Blutprobe können auch dann noch einen Spättyp von einem Frühtyp unterscheiden, wenn die betreffende Person entgegen ihrem biologischen Rhythmus früh am Morgen von einem Wecker geweckt wird.

Prof. Kramer ist überzeugt, dass die Chronotherapie der konventionellen Therapie oft überlegen ist: 

„Eine solche Therapie unter Berücksichtigung der Tageszeit wurde bislang wegen einer fehlenden Diagnostik der Innenzeit selten angewandt.

• Wir denken, dass dieser erste objektive Test der Innenzeit dazu beitragen wird, dass die Tageszeit bei Therapie und Diagnose viel mehr an Bedeutung gewinnen wird.“

In klinischen Folgestudien wollen die Wissenschaftler nun die Wirksamkeit einer personalisierten Chronotherapie nachweisen.

Hierzu wird die Therapie auf die individuelle Innenzeit der Patientinnen und Patienten abgestimmt.

Kennt man das Zeitfenster, in dem ein Wirkstoff besonders effektiv ist, kann man die Wirkung der Behandlung so optimieren und gleichzeitig das Risiko von Nebenwirkungen verringern.

Publikation:
*Nicole Wittenbrink et al.: High-accuracy determination of internal circadian time from a single blood sample. The Journal of Clinical Investigation 2018. DOI: 10.1172/JCI120874.

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Links:
- Institut für Medizinische Immunologie, Arbeitsbereich Chronobiologie
https://immunologie.charite.de/forschung/chronobiologie/

- Originalpublikation https://www.jci.org/articles/view/120874

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