Die Zentrale Schlafapnoe - mittelschwerer bis schwerer

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Schrittmacher-Therapie für Patienten mit Schlafstörungen

Eine aktuelle Langzeit-Studie belegt nun nachhaltige Behandlungsvorteile bei zentraler Schlafapnoe 


PD Dr. Henrik Fox, Kardiologe am HDZ NRW, Bad Oeynhausen
(Foto: Armin Kühn).
 

• Die zentrale Schlafapnoe ist eine schwerwiegende Erkrankung, welche vornehmlich als nächtliche Atmungsstörung in Erscheinung tritt und das normale Atmungsmuster während des Schlafs stört, aber dabei auch Herzfunktion und Lebensqualität dauerhaft beeinträchtigen kann. 

Hier kann ein neuartiger Schrittmacher helfen, der Stimulationsimpulse an den Zwerchfellnerv abgibt und so das Auftreten der Aussetzer der Atemmuskulatur überbrücken kann. 


Das belegt nun eine weltweit durchgeführte Patientenstudie, in der die Langzeittherapieergebnisse über 36 Monate mit dieser neuartigen Behandlungsmethode des derzeit einzigen implantierbaren Geräts zur Behandlung von zentralen Atmungsstörungen (Typ Remedé, Hersteller Respicardia, USA), unter federführender Mitwirkung der Klinik für Allgemeine und Interventionelle Kardiologie/Angiologie unter der Leitung von Prof. Dr. Volker Rudolph am Herz- und Diabeteszentrum NRW (HDZ NRW), Bad Oeynhausen, in der Fachzeitschrift SLEEP veröffentlicht wurde.  

Am HDZ NRW besteht mit dieser Technologie bereits eine jahrelange Erfahrung und zählt weltweit zu den Einrichtungen mit den meisten durchgeführten Implantationen.

„Bei 500 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer zentraler Schlafapnoe konnte in der Studie eine anhaltende Verbesserung der Schlafmetriken nachgewiesen werden“, erläutert Oberarzt PD Dr. Henrik Fox als Autor der erschienenen wissenschaftlichen Publikation. Die Ergebnisse zeigen insbesondere eine Langzeitsicherheit in der Anwendung der Stimulationstherapie auf das Zwerchfell, die nach 36-monatiger Therapie nun nachhaltig bestätigt werden konnte.

Das Remedē-System hatte im Oktober 2017 die Zulassung der US-amerikanischen Behörden erhalten.

Für Europa besteht die CE Zertifizierung.

Bereits vier Jahre zuvor hatte eine erste internationale multizentrische Pilot-Studie, an der ebenfalls die Bad Oeynhausener Kardiologen maßgeblich beteiligt waren, auf das bahnbrechende implantierbare System aufmerksam gemacht, das die schädlichen Auswirkungen der zentralen Schlafapnoe durch Wiederherstellung eines normaleren Atmungsmusters während des Schlafs behandelt.

„Sehr häufig sind hierbei Patienten betroffen, die unter einer Herzschwäche leiden“, betont PD Dr. Fox. „Aus medizinischer Sicht kann eine solche Behandlung empfohlen werden, wenn eine klassische Maskentherapie nicht zum erwünschten Ziel führt, da die permanenten Unterbrechungen des Tiefschlafs durch Atempausen ein Absinken des Sauerstoffgehalts im Blut verursachen. Das kann die Herzfunktion und die Lebensqualität von Herzpatienten beeinträchtigen.“

Eine weitere große klinische Beobachtungsstudie, in der 500 Patienten in Europa und den USA untersucht werden sollen, soll nun auch Verbesserungen der typischen Symptome einer Schlafapnoe, wie Tagesmüdigkeit, Konzentrationsschwäche und Einschlafneigung, aber auch Auswirkungen auf die Lebensqualität und auf Herzinsuffizienz-Parameter erfassen.

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Als Spezialklinik zur Behandlung von Herz-, Kreislauf- und Diabeteserkrankungen zählt das Herz- und Diabeteszentrum Nordrhein-Westfalen (HDZ NRW), Bad Oeynhausen mit 35.000 Patienten pro Jahr, davon 14.000 in stationärer Behandlung, zu den größten und modernsten Zentren seiner Art in Europa.

Die Klinik für Allgemeine und Interventionelle Kardiologie/Angiologie des HDZ NRW unter der Leitung von Prof. Dr. med. Volker Rudolph ist spezialisiert auf die Behandlung der Koronaren Herzkrankheit, Herzklappenfehler, Herzmuskelerkrankungen und entzündliche Herzerkrankungen. In der Klinik werden jährlich mehr als 5.000 kathetergestützte Verfahren durchgeführt. Modernste diagnostische und bildgebende Verfahren, ein Schlaflabor sowie alle modernen Kathetertechniken sichern die bestmögliche und schonende medizinische Versorgung der Patienten. Die Klinik ist Europäisches und Nationales Exzellenz-Zentrum zur Bluthochdruckbehandlung, anerkanntes Brustschmerzzentrum (CPU – Chest Pain Unit) sowie als überregionales Zentrum zur Versorgung Erwachsener mit angeborenem Herzfehler (EMAH) zertifiziert.


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Originalpublikation:

Henrik Fox et al, Long-term efficacy and safety of phrenic nerve stimulation for the treatment of central sleep apnea, Sleep 2019.

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Diagnose Amyotrophen Lageralskkerose (ALS): Differenzialdiagnostik LABOR

Medizin am Abend Berlin Fazit: Neuer ALS-Bluttest: Hilfe bei der Differenzialdiagnose und Hinweise auf Krankheitsverlauf

Forschende der Universitäten Ulm und Mailand haben einen Bluttest entwickelt, der die Diagnose der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) erleichtert. 

• Der neue Test hilft dabei, die ALS von anderen neurodegenerativen Erkrankungen zu unterscheiden. 

• Weiterhin erlaubt er eine Prognose des Krankheitsverlaufs. 

Die Blutuntersuchung eignet sich besonders für größere Kohorten, beispielsweise im Zuge von klinischen Studien, sowie für Patienten, bei denen aus medizinischen Gründen keine Liquorpunktion möglich ist. 


Bei der ALS sterben Nervenzellen ab, die für die Muskelsteuerung verantwortlich sind (Motoneurone) Abbildung: Universitätsklinik Ulm für Neurologie Ulm/RKU
 
Bis zur Diagnose der Nervenkrankheit Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) können mehrere Monate vergehen:

Selbst erfahrenen Medizinern fällt es teilweise schwer, die vielfältigen Symptome von anderen neurodegenerativen Erkrankungen zu unterscheiden. 

Jetzt stellen Forschende der Ulmer Universitätsmedizin und der Universität Mailand einen Bluttest vor, der die Differenzialdiagnose erleichtern soll. Zudem erlaubt der Test eine Prognose des Krankheitsverlaufs. Der Fachbeitrag der Gruppe um Professor Markus Otto und Dr. Federico Verde ist in der Fachzeitschrift „Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry“ erschienen.

Mit bundesweit etwa 8000 Betroffenen zählt ALS zu den selteneren neurodegenerativen Erkrankungen. Doch durch prominente Patienten wie den Maler Jörg Immendorff oder den kürzlich verstorbenen Physiker und „Langzeitüberlebenden“ Stephen Hawking ist die tödliche Nervenkrankheit einer breiteren Öffentlichkeit bekannt.  

Im Krankheitsverlauf sterben Nervenzellen ab, die für die Muskelsteuerung verantwortlich sind (Motoneurone). Eine Lähmung der Gliedmaße sowie der Atemmuskulatur sind die Folge, und meistens versterben die Patienten ein bis zehn Jahre nach Krankheitsbeginn.

Inzwischen gibt es jedoch vielversprechende therapeutische Ansätze, die eine frühe Diagnose immer wichtiger machen. Ergänzend zur klinischen, neurophysiologischen und bildgebenden Diagnostik hat die deutsch-italienische Forschergruppe um Professor Markus Otto und Dr. Federico Verde nun einen Test entwickelt, der eine Unterscheidung der ALS von weiteren Nervenkrankheiten erleichtert.  

Dafür ist keine Entnahme der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit (Liquor) nötig, sondern lediglich eine Blutprobe.

• Der Bluttest misst die Konzentration von Neurofilamenten (Neurofilament light chain/NFL) im Serum der Patienten. 

Dabei handelt es sich um Proteine, die das „Gerüst“ von Nervenzellen wie Motoneuronen bilden. 

• Sterben diese Nervenzellen wie im Verlauf der Amyotrophen Lateralsklerose ab, werden Fragmente des Proteingerüsts freigesetzt. 

Infolgedessen ist die Konzentration des Biomarkers NFL bei den Patienten erhöht – frühere Studien der Ulmer Gruppe, die ebenfalls in angesehenen Fachzeitschriften wie Annals of Neurology oder Neurology publiziert wurden, hatten diesen Effekt bereits im Liquor und auch im Serum nachgewiesen. 

„In den vergangenen Jahren haben sich Messverfahren im Bereich Proteomik stark weiterentwickelt.

Dadurch wird der Nachweis von Biomarkern wie NFL in sehr geringen Konzentrationen und sogar im Serum nunmehr fast routinemäßig möglich“, erklärt Erstautor Dr. Federico Verde, Wissenschaftler in der Abteilung Neurologie am IRCCS Istituto Auxologico Italiano der Universität Mailand, der zuvor an der Universität Ulm geforscht hat. Dabei beruhe der neue Bluttest auf der so genannten Single Molecule Array Technologie (Simoa).

Die Zuverlässigkeit der neuen diagnostischen Methode wurde nun an 124 ALS-Patientinnen und Patienten der Ulmer Universitätsklinik für Neurologie (RKU, Ärztlicher Direktor Professor Albert Ludolph) überprüft sowie an 159 Kontrollen.

Darunter waren Probanden mit anderen neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson sowie Studienteilnehmer ohne degenerative oder entzündliche Nervenerkrankungen. 

Tatsächlich erwies sich die NFL-Konzentration im Blut von ALS-Patienten am höchsten (Ausnahme: Creutzfeldt-Jakob-Krankheit) und ermöglichte eine Differenzialdiagnose.

Die vergleichenden Messungen erlaubten es den Wissenschaftlern nun erstmals, eine diagnostische Schwelle für die Amyotrophe Lateralsklerose festzulegen:

Ist die zuvor definierte NFL-Konzentration im Blut überschritten, gilt die ALS als wahrscheinlich.

Zudem konnten die Autoren zeigen, dass die gemessenen Werte der Biomarker mit der Aggressivität des Krankheitsverlaufs korrelieren.

 „ALS-Patienten mit einer höheren NFL-Konzentration im Blut erleben eine schnellere klinische Verschlechterung und haben im Mittel eine kürzere Überlebensdauer“, erklärt Professor Otto. 

Der Biomarker NFL sei bereits kurz nach Auftreten der ersten Symptome messbar, und womöglich lasse sich auch das Therapieansprechen mithilfe des Tests nachvollziehen. 





Prof. Markus Otto forscht an der Ulmer Universitätsklinik für Neurologie (RKU)
Foto: Universitätsklinik Ulm

In Zukunft soll die Zuverlässigkeit des neuen Bluttests weiterhin in größeren, multizentrischen Kohorten überprüft werden. Außerdem plant die Forschergruppe, weitere Marker in die Diagnostik einzuführen, die die Labordiagnose noch spezifischer machen. Die Ulmer Gruppe konnte bereits zeigen, dass sich die Neurofilamente zur Frühdiagnostik in Familien mit der vererbten ALS-Variante eignen.

Mit dem neuen Verfahren lassen sich nunmehr größere Kohorten untersuchen und ebenso Patienten, bei denen aus medizinischen Gründen keine Liquorpunktion durchgeführt werden kann.

Auch im Zuge von klinischen Studien könnte diese zusätzliche Methode eingesetzt werden.

In der ALS-Forschung hat die Ulmer Universitätsmedizin eine lange Tradition.

Anfang 2018 wurde in Ulm ein Standort des Deutschen Zentrums für neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) unter Leitung von Professor Albert Ludolph eröffnet, in dessen Fokus auch die Amyotrophe Lateralsklerose steht. 

Keimzelle waren das ALS-Forschungszentrum sowie das virtuelle Helmholtz-Institut Ulm.

Eine wichtige Grundlage der wissenschaftlichen Arbeit ist das ALS-Register Schwaben, das eine Region mit rund 8,4 Millionen Menschen abdeckt.

Bei der aktuellen Studie wurde die Forschergruppe vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF), mit EU-Mitteln sowie von der Baden-Württemberg- und der Thierry Latran-Stiftung unterstützt. Weitere Förderer sind die ALS Association, das BIU BioCenter Ulm sowie das virtuelle Helmholtz-Institut in Ulm.

Neuer ALS-Bluttest: Hilfe bei der Differenzialdiagnose und Hinweise auf Krankheitsverlauf

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Prof.  Dr. Markus Otto
markus.otto@uni-ulm.de

Annika Bingmann Universität Ulm

Helmholtzstraße 16
89081 Ulm
Deutschland
Baden-Württemberg
Telefon: 0731-50 22121
E-Mail-Adresse: annika.bingmann@uni-ulm.de

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Originalpublikation:

Verde F, Steinacker P, Weishaupt J, Kassubek J, Oeckl P, Halbgebauer S, Tumani H, von Arnim C, Dorst J, Feneberg E, Mayer B, Müller H, Gorges M, Rosenbohm A, Volk A, Silani V, Ludolph A, Otto M: Neurofilament light chain in serum for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry Published Online First: 11 October 2018. doi: 10.1136/jnnp-

2018-318704

Mikrotubuli: Ursachen der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS)

Medizin am Abend Berlin Fazit:  Neue Auslöser für eine schwere Krankheit

Bei der Suche nach den Ursachen der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) hat ein internationales Konsortium zwei neue Krankheitsgene entdeckt. An der Arbeit beteiligt waren Wissenschaftler vom Institut für Klinische Neurobiologie des Würzburger Universitätsklinikums. 


Hochauflösende Mikroskopie einer Axonterminale eines kultivierten Motoneurons: Mikrotubuli sind mit grünem Fluoreszenzfabstoff gefärbt, Stathmin in blau, Stat-3 in rot.  Abbildung: Preeti Yadav, Michael Sendtner, Markus Sauer, Universität Würzburg
 

• Die Amyotrophe Lateralsklerose ist eine schwere neurologische Erkrankung, die mit Muskelschwund und Lähmungen an Armen und Beinen beginnt. 

• Die Lähmungen schreiten auf die gesamte Muskulatur einschließlich der Atemmuskulatur fort, und die Erkrankung führt so in der Regel innerhalb weniger Jahre zum Tod. 

Weltweit ist 1 von 400 Personen betroffen. Berühmte Patienten, wie der Astrophysiker Stephen Hawking oder der Maler Jörg Immendorf, der im Mai 2007 an den Folgen dieser Krankheit starb, haben sie in der Öffentlichkeit bekannt gemacht.

Acht Millionen genetische Variationen

Bei der Suche nach Auslösern dieser Krankheit ist jetzt ein internationales Team von Wissenschaftlern mit Würzburger Beteiligung fündig geworden. In die Studie eingeschlossen waren mehr als 15.000 Patienten mit ALS und 26.000 gesunde Teilnehmer zur Kontrolle. Mehr als acht Millionen genetische Variationen haben die Forscher im Erbgut der Studienteilnehmer gefunden, die über das ganze Genom verteilt waren. Zwei, bislang unbekannte Genvariationen konnten sie darunter identifizieren, die mit einem hohen Risiko für die Amyotrophe Lateralsklerose assoziiert sind.

Eine Arbeitsgruppe unter der Leitung von Jan Veldink an der Universität Utrecht, Niederlande, identifizierte das C21ORF2 Gen als neues Risikogen; eine weitere Gruppe unter der Leitung von John Landers, University of Massachusetts Medical School, Worchester, USA identifizierte das Gen für die NEK1 Kinase als Risikogen. Beide Arbeiten wurden in der Zeitschrift Nature Genetics am 25. Juli 2016 veröffentlicht.

Langjährige Forschung in Würzburg

„Diese Mutationen bestätigen vorangegangene Arbeiten der Würzburger Arbeitsgruppe am Institut für Klinische Neurobiologie“, sagt Professor Michael Sendtner, Inhaber des Lehrstuhls für Klinische Neurobiologie und Leiter des Instituts. Dort wird schon seit Jahren an den Ursachen für das unaufhaltsame Absterben der Nervenzellen geforscht. Im Mittelpunkt stehen Mechanismen, die die Stabilität und das Wiederauswachsen von feinsten Strukturen, sogenannten Mikrotubuli, in den für Bewegung verantwortlichen Motoneuronen regulieren.

Der NEK1 Kinase kommt dabei eine zentrale Rolle zu.

„Die NEK1 Kinase ist ein wichtiger Regulator für die Dynamik von Mikrotubuli, die die axonalen Verbindungen in motorischen Nervenzellen stabilisieren“, erklärt Michael Sendtner.

• Mikrotubuli sind mitverantwortlich für die Stabilität der Zelle und deren Form sowie den Transport von wichtigen Zellbestandteilen wie Proteinen und Mitochondrien zwischen dem Zellkörper und der neuromuskulären Synapse, die die Übertragung der Aktivität auf die Muskelzellen vermittelt. 

• „Kommt es zur Störung in Mikrotubuli, degenerieren die Nervenzell-Fortsätze. Dann ist es nur eine Frage der Zeit, bis die gesamte Zelle stirbt“, so der Wissenschaftler. NEK1 organisiert die Bildung neuer Mikrotubuli.

Ansatz für neue Therapien

Darüber hinaus konnten die Wissenschaftler bereits 2014 zeigen, dass sogenannte neurotrophe Faktoren wie etwa der Ciliary Neurotrophic Factor (CNTF) die Mikrotubuli-Stabilität beeinflussen. Diese Faktoren stimulieren einerseits die Nervenzelldifferenzierung, andererseits sind sie für das Überleben von Nervenzellen mitverantwortlich. Involviert ist dabei ein Signalmolekül mit dem Namen STAT-3. Dieses Signalmolekül interagiert mit Stathmin, einem Molekül, das Mikrotubuli destabilisieren kann.

Stathmin wiederum interagiert mit anderen Filamenten im Axon, den Neurofilamenten. 

• Diese bilden Aggregate in Axonen von ALS-Patienten wie auch bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen, beispielsweise bei Morbus Alzheimer, und diese Aggregate destabilisieren die Mikrotubuli. 

 „Die Blockade von Stathmin mit Hilfe spezieller Wirkstoffe bietet sich somit als Ansatz für neue Therapien bei Motoneuronerkrankungen, und eventuell auch bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen an“, so Michael Sendtner.

Novel risk variants and genetic architecture in amyotrophic lateral sclerosis. Nature Genetics. 2016. DOI: 10.1038/ng.1622

NEK1 identified as novel risk gene in ALS. Nature Genetics. 2016.DOI:10.1038/ng.3626

Neurofilament depletion improves microtubule dynamics via modulation of Stat3/stathmin signaling. Acta Neuropathol. 2016. DOI: 10.1007/s00401-016-1564-y

Local axonal function of STAT3 rescues axon degeneration in the pmn model of motoneuron disease. The Journal of Cell Biology. 2014. DOI: 10.1083/jcb.201203109


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Gunnar Bartsch Julius-Maximilians-Universität Würzburg