Die Gefäßgesundheit bei adipösen Menschen

Ein Forschungsteam hat entdeckt, dass das Enzym Myeloperoxidase (MPO) eine wichtige Rolle für die Gefäßgesundheit bei adipösen Menschen spielt / Veröffentlichung in Cell Reports Medicine

Ein Forschungsteam unter Leitung von Privatdozent Dr. Martin Mollenhauer vom Herzzentrum der Uniklinik Köln hat den Zusammenhang zwischen Adipositas, auch als Fettleibigkeit oder Fettsucht bezeichnet, und dem Risiko für eine Herz-Kreislauf-Erkrankung genauer untersucht. 

Die Wissenschaftler*innen haben herausgefunden, dass bei adipösen Patienten und in Mausmodellen erhöhte Werte des Enzyms Myeloperoxidase (MPO) mit einer schlechteren Gefäßfunktion einhergehen. 

Die Ergebnisse ihrer Forschung wurden unter dem Titel „Myeloperoxidase impacts vascular function by altering perivascular adipocytes’ secretome and phenotype in obesity“ im Fachjournal Cell Reports Medicine veröffentlicht.

MaAB-CAVE:

Das Enzym MPO ist bei Menschen mit Adipositas in einem bestimmten Fettgewebe rund um die Aorta, die Hauptschlagader, aktiv. 

Dieses Fettgewebe wird perivaskuläres Fettgewebe (PVAT) genannt. 

MPO fördert entzündliche Prozesse im PVAT und hemmt gleichzeitig schützende Mechanismen, die normalerweise die Gefäße elastisch und gesund halten.

Um die Funktion genauer zu verstehen, wurde im Tiermodell untersucht, welche Auswirkungen das Fehlen von MPO hat.

 „Interessanterweise zeigten Mäuse ohne MPO eine bessere Gefäßfunktion, weniger Entzündungszeichen im PVAT und eine Umwandlung des Fettgewebes in eine aktivere, energieverbrauchende Form. 

Außerdem wurde bei diesen Tieren vermehrt das Hormon Adiponektin freigesetzt, das die Gefäße schützt“, erläutert Martin Mollenhauer.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine gezielte Hemmung von MPO eine neue, vielversprechende Therapieoption für Menschen mit Adipositas und erhöhtem Herz-Kreislauf-Risiko sein könnte. 

Bis zur Anwendung einer solchen Adipositas-Therapie sind allerdings zunächst noch weitere Studien nötig.

Mathias Martin
+49 221 470 1705
m.martin@verw.uni-koeln.de

Verantwortlich: Dr. Elisabeth Hoffmann – e.hoffmann@verw.uni-koeln.de

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PD Dr. Martin Mollenhauer
Experimentelle Kardiologie
Klinik III für Innere Medizin
Herzzentrum der Universitätsklinik Köln
+49 221 478 87402

Originalpublikation:
"Myeloperoxidase impacts vascular function by altering perivascular adipocytes’ secretome and phenotype in obesity", Cell Reports Medicine,
https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102087

Fallot’sche Tetralogie

Innovative Diagnostik für Patient:innen mit angeborenem Herzfehler Fallot’sche Tetralogie: Kinderkardiologin und Forscherin am Herzzentrum Leipzig mit Gerd Killian-Projektförderung der Herzstiftung ausgezeichnet

Jedes Jahr kommen in Deutschland rund 8.700 Kinder mit einem angeborenen Herzfehler zur Welt. 

Dank medizinischer Fortschritte erreichen heute in der industrialisierten Welt mehr als 95 Prozent dieser Kinder das Erwachsenenalter. Die Bandbreite der Herzfehler ist groß – sie reichen von kleinen Löchern in der Herzscheidewand bis hin zu komplexen Fehlbildungen, die mehrere Operationen und eine lebenslange spezifische Nachsorge notwendig machen. Bei Patient:innen mit dem Herzfehler Fallot’sche Tetralogie nach chirurgischer Korrektur, die in der Regel innerhalb des ersten Lebensjahres erfolgt, zählen Herzrhythmusstörungen meist aus der rechten Herzkammer zu den häufigen und langfristig bedeutendsten Spätfolgen. Solche sogenannten Kammertachykardien sind lebensbedrohlich und können im schlimmsten Fall zum plötzlichen Herztod führen. Sie entstehen aufgrund von elektrisch langsam leitenden Bereichen zwischen natürlichen, anatomischen und chirurgischen Barrieren (Vernarbungen) in der rechten Herzkammer, kurz als SCAI (slow conducting anatomic isthmuses) bezeichnet.
Im Rahmen eines vielversprechenden Forschungsvorhabens* untersuchen die Kinderkardiologin Dr. Sophia Klehs und Oberarzt MUDr. Roman Gebauer, beide an der Abteilung für Kinderkardiologie am Herzzentrum Leipzig, an etwa 500 Patient:innen nach Fallot-Korrektur die Häufigkeit und die Entstehung der SCAI.

 Ebenso untersuchen die Leipziger Forscher, inwiefern der nicht-invasive Nachweis von SCAI mittels einer 3D-Kontrastmittel-Kardio-Magnetresonanztomographie (3D-KM-KMRT) und der invasive Nachweis per Katheter mit Hilfe einer elektrophysiologischen Untersuchung (EPU) und eines sogenannten elektroanatomischen Mappings (EAM) übereinstimmen. „Längerfristig können wir somit untersuchen, wie die Entstehung dieser gefährlichen langsam leitenden Bereiche aufgehalten werden kann“, erklärt Dr. Klehs. Ihr Forschungsvorhaben wurde mit der renommierten Gerd Killian-Projektförderung der Deutschen Herzstiftung mit rund 60.000 Euro ausgezeichnet und von der Herzstiftung gemeinsam mit der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Kardiologie und Angeborene Herzfehler (DGPK) auf dem DGPK-Jahreskongress in Hamburg vergeben. „Mit ihrem Forschungsprojekt leisten Dr. Klehs und ihr Team auf dem Gebiet der 3D-Herz-MRT-Diagnostik zur Untersuchung von SCAI bei Patient:innen nach Fallot-Korrektur einen wichtigen Beitrag insbesondere zur Prävention des plötzlichen Herztods als Folge lebensgefährlicher Herzrhythmusstörungen“, betont Prof. Dr. Thomas Voigtländer, Vorstandsvorsitzender Deutschen Herzstiftung.

Studie zeigt erstmals nicht-invasiven Nachweis kritischer Herzareale für Rhythmusstörungen
SCAI konnten bisher nur invasiv per Katheter mit Hilfe einer EPU und eines elektroanatomischen Mappings (EAM) nachgewiesen werden. 

Das Mapping ist eine Art dreidimensionale „Landkarte”, die Störungen der Reizleitung im Herzen anzeigt. Eine neuere Studie aus dem Jahr 2024 von Kimura et al. (1) konnte erstmals zeigen, dass diese SCAI auch nicht-invasiv mittels 3D-KM-KMRT nachweisbar sind. 

„Diese nichtinvasive 3D-Herz-MRT-Diagnostik für den Nachweis oder Ausschluss von SCAI als Ursache für Rhythmusstörungen aus der rechten Herzkammer wäre für Patient:innen nach einer Fallot-Korrektur eine große Verbesserung. 

Einmal als Standard etabliert, könnte es einige invasive Untersuchungen verhindern“, betont Dr. Klehs.
Anknüpfend an die Studie von Kimura und Kolleg:innen mit 53 Patient:innen, die SCAI mittels 3D-KM-KMRT mit einer hohen Zuverlässigkeit nachweisen konnte, forschen Dr. Klehs und ihr Leipziger Team im Rahmen ihrer eigenen Studie zur 3D-KM-KMRT für den Nachweis von SCAI nach Fallot-Korrektur – ergänzend oder alternativ zur EPU.

Dank neuer Software: Rund 40 Prozent der invasiven EPU bei Fallot-Patienten zukünftig schonend mittels Herz-MRT

Die prospektiv-multizentrische Studie von Dr. Klehs wird in rund fünf Herzzentren, die Jugendliche und Erwachsene mit einem angeborenen Herzfehler herzmedizinisch betreuen, durchgeführt. 

Jedes Zentrum betreut zirka 500 Patient:innen nach Fallot-Korrektur. 

Die Patient:innen müssen keine zusätzlichen Untersuchungen durchführen lassen, sondern die regelmäßig durchgeführten Herz-MRT-Untersuchungen werden mit einer speziellen ADAS-3D-Software im Herzzentrum Leipzig ausgewertet. „Dank dieser Software könnten die rein diagnostischen EPUs zum Nachweis/Ausschluss der SCAI in Zukunft nicht-invasiv durchgeführt werden, das entspricht ca. 30-40 Prozent aller Untersuchungen mit dieser Fragestellung“, prognostiziert Dr. Klehs. Die Leipziger Forscher:innen wollen einerseits die innovative 3D-Herz-MRT-Diagnostik für den SCAI-Nachweis bei Patient:innen nach Fallot-Korrektur weiter untersuchen und auswerten. Andererseits erforschen sie die Entstehung der SCAI auch bei jüngeren Patient:innen und im Langzeitverlauf mit Wiederholungsuntersuchungen, um so auch Risikofaktoren für SCAI zu ermitteln. Vor und nach einem Pulmonalklappenersatz (kathetergestützt oder chirurgisch) soll untersucht werden, wie sich dieser auf die Entwicklung der SCAI auswirkt.
Der schonende nicht-invasive SCAI-Nachweis ist in vielerlei Hinsicht ein Gewinn für die Patienten, denn die invasive diagnostische EPU erfordert drei venöse Zugänge, dauert etwa drei Stunden und wird in der Regel in Sedierung durchgeführt. Diagnostische EPUs, die keinen positiven SCAI-Nachweis ergeben, ließen sich mit Hilfe der 3D-KM-KMRT einsparen.

*Originaltitel: „Noninvasive detection of substrates for ventricular tachycardias in patients after repaired Tetralogy of Fallot using 3D cardiac magnetic resonance“

Literatur
(1) Kimura Y, Wallet J, Bouyer B, Jongbloed MRM, Bertels R, Hazekamp MG, et al. Three-dimensional cardiac magnetic resonance allows the identification of slow-conducting anatomical isthmuses in tetralogy of Fallot. Eur Heart J. 2024.

Fallot’sche Tetralogie
Die Fallot’sche Tetralogie ist die häufigste Form angeborener Herzfehler, die mit einer Blaufärbung der Haut (Zyanose) einhergehen. Eine Fallot’sche Tetralogie hat einen Anteil von etwa 20 Prozent an allen angeborenen Herzfehlern mit Zyanose. Kinder, die heute mit einer Fallot’schen Tetralogie geboren werden, dürfen in nahezu allen Fällen erwarten, die operative Korrektur ihres Herzfehlers zu überleben und zumindest die ersten drei bis vier Jahrzehnte ihres Lebens ein weitgehend normales Leben als Jugendliche und Erwachsene führen zu können. 

Die Kombination der vier anatomischen Fehler Pulmonalstenose, Kammerscheidewanddefekt, überreitende Aorta und Hypertrophie des rechten Ventrikels am Herzen bildet in ihrem gemeinsamen Auftreten die typische Fallot’sche Tetralogie. Étienne-Louis Arthur Fallot erkannte als Erster, dass eine seit dem 17. Jahrhundert bekannte bestimmte Kombination einzelner Fehlanlagen am Herzen immer zu dem gleichen Komplex von Symptomen führt. In seiner Erstbeschreibung 1888 bezeichnete er den komplexen Herzfehler als Maladie bleue oder als Blausucht, der heute den Namen Fallot’sche Tetralogie trägt (Quelle: Deutsche Herzstiftung).

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Michael Wichert (Ltg.), Tel. 069 955128114 /
Pierre König, Tel. 069 955128140,

https://herzstiftung.de
Weitere Informationen finden Sie unter
- Förderung der Herzforschung
- Infos zu angeborenen Herzfehlern

Erdbeben heute bei Istanbul

Die vom GEOFON-Programm des GFZ gemessenen Beben lagen etwa 60 km südwestlich bzw. 40 km südlich von Istanbul etwa 10 km tief unter dem Marmarameer. 

Nach den beiden ersten Beben ereigneten sich drei weitere Nachbeben mit Magnituden bis 5.9.

Ein Erdbeben der vom GEOFON-Programm des GFZ Helmholtz-Zentrum für Geoforschung gemessenen Magnitude 6.2 erschütterte heute Vormittag, am Mittwoch, 23. April 2025, die Stadt Istanbul. 

Der Ursprung des Bebens um 11:49 MESZ (12:59 Uhr Ortszeit) lag in einer Tiefe von etwa 10 Kilometern etwa 60 Kilometer westlich von Istanbul im Marmarameer. 

Nur 13 Minuten später ereignete sich dann ein weiteres Beben mit der Magnitude 5.3 direkt südlich Istanbuls in etwa 40 Kilometern Entfernung.

„Bereits im Jahr 2019 hatte sich am 26. September an ähnlicher Stelle im zentralen Marmarameer ein ähnlich starkes Beben von Mw 5.7 ereignet. Das heutige 6.2er-Beben erweitert die damalige Bruchzone, und zwar auch in Richtung Istanbul. Insgesamt ist auf dieser Verwerfung Energie für ein Erdbeben der Magnitude bis zu 7.4 gespeichert“, erklärt Marco Bohnhoff, Leiter der GFZ-Sektion Geomechanik und Wissenschaftliches Bohren am GFZ.

„Wir beobachten die Vorgänge sehr genau. Das Beben am heutigen Mittwoch ist das schwerste in der Region seit über 25 Jahren. Der Herdmechanismus zeigt mit einem rechtslateralen Versatz an, dass das Beben auf der Hauptverwerfung stattgefunden hat. Zum jetzigen Zeitpunkt gibt es zwei Szenarien: Entweder ist die unmittelbare Region nun vorerst entspannt und die Seismizität klingt langsam ab, oder die durch das Beben erzeugten Spannungsumlagerungen erhöhen die Wahrscheinlichkeit für ein größeres Erdbeben in der Region. Wir führen dazu weitere Datenanalysen durch. Für offizielle Prognosen ist der türkische Katastrophenschutz AFAD zuständig, unser zentraler Kooperations-Partner im Rahmen des GONAF-Projekts vor Ort.“

Die Region um das Marmarameer in der Nähe von Istanbul, einer Millionenstadt mit mehr als 16 Millionen Einwohnern, besitzt eine der risikoreichsten geologischen Strukturen weltweit. Die „nordanatolische Verwerfung“ trennt die eurasische und die anatolische tektonische Platte auf einer Länge von mehr als 1000 Kilometern von Ostanatolien entlang der türkischen Schwarzmeerküste und durch das Marmarameer bis in die Nordägäis. Seit Beginn des 20. Jahrhunderts sind bei Starkbeben mit Magnituden stärker als 7 dort mehr als 20.000 Menschen gestorben. Der Bereich unterhalb des Marmarameeres südlich von Istanbul ist der einzige Bereich der gesamten Plattengrenze, der seit über 250 Jahren kein Starkbeben mehr generiert hat und demzufolge überfällig für ein Erdbeben einer Magnitude bis zu 7.4.

Das erste heutige Beben mit der Magnitude 6.2 ereignete sich nach ersten, noch vorläufigen Erkenntnissen im zentralen Teil des Marmarameeres an der Übergansstelle zwischen einem langsam und ‚aseismisch‘ kriechenden Teil der Erdbebenzone in Richtung Westen und dem komplett verhakten Bereich ostwärts in Richtung Istanbul. Die Tatsache, dass es kurze Zeit später zu einem Erdbeben der Stärke 5.3 südlich von Istanbul gekommen ist, weist darauf hin, dass es Spannungsumlagerungen gegeben hat, die die Wahrscheinlichkeit für weitere Beben dort eher erhöht haben.

Weitere Informationen: Geophysikalisches Observatorium an der Anatolischen Störung – GONAF (www-gonaf-network.org)

Die Anatolische Mikroplatte ist eine Schlüsselregion für Untersuchungen, die sich schwerpunktmäßig mit Erdbebenmechanismen, den Wechselwirkungen der Seismizität auf Plattenebene sowie komplexen Deformationsprozessen an Transform-Plattengrenzen beschäftigen. Am nördlichen Plattenrand der anatolischen Mikroplatte stellt die Nordanatolische Verwerfungszone (NAFZ) eine der wichtigsten kontinentalen Transformstörungen auf der Erde dar, die eine mehr als 1000 Kilometer lange Plattengrenze mit erheblicher Erdbebengefahr formt. Große Teile des Marmarameers südlich der Megastadt Istanbul bilden eine so genannte seismische Lücke entlang eines über 100 Kilometer langen Verwerfungssegments. Das heißt, dass es an dieser Lücke seit längerer Zeit zu keinen schweren Beben gekommen ist und sich daher dort Spannung aufbaut. Mittels eines hochauflösenden seismischen Bohrloch-Arrays rund um das östliche Marmarameer (Nordwest-Türkei) konzentriert sich die Arbeit des integrierten Plattengrenzenobservatoriums auf dieses Störungssegment. Wir hoffen, so neue Einblicke in die physikalischen Prozesse zu gewinnen, die vor und ggf. auch während und nach einem starken Erdbeben (M>7) wirken, sowie Erdbebenmodelle neu zu definieren und zu kalibrieren und Gefahrenabschätzungen für die Megastadt Istanbul in Fast-Echtzeit vorzunehmen. Auf diese Weise leisten wir einen Beitrag zu Istanbuls Frühwarnsystem.

Publikationen zum Thema:

Chen, X., Martínez‐Garzón, P., Kwiatek, G., Ben‐Zion, Y., Bohnhoff, M., Cotton, F., Rupture Directivity of Moderate Earthquakes Along the Main Marmara Fault Suggests Larger Ground Motion Towards Istanbul. Geophys. Res. Lett., 52, e2024GL111460.
https://doi.org/10.1029/2024GL111460, 2025

Martínez-Garzón, P., Beroza, G.C., Bocchini, G. M., Bohnhoff, M. Sea level changes affect seismicity rates in a hydrothermal system near Istanbul. Geophys. Res. Lett., 50, e2022GL101258. https://doi.org/10.1029/2022GL101258, 2023.

Becker, D., Martínez-Garzón, P., Wollin, C., Kılıç, T., Bohnhoff, M. Variation of fault creep along the overdue Istanbul-Marmara seismic gap in NW Türkiye. Geophys. Res. Lett., 50, e2022GL101471. https://doi.org/10.1029/2022GL101471, 2023.

Malin, E.P., Bohnhoff, M., Blümle, F., Dresen, G., Martínez-Garzón, P., Nurlu, M., Ceken, U., Kadirioglu, F.T., Kartal, R.F., Kilic, T., Yanik, K., 2018. Microearthquakes preceding a M4.2 Earthquake Offshore Istanbul. Nature Scientific Reports. DOI: 10.1038/s41598-018-34563-9

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Prof. Dr. Marco Bohnhoff marco.bohnhoff@gfz.de

Lebensqualität von Menschen mit Gräserpollenallergie

Eine aktuelle Studie der Universität Augsburg zeigt: 

Die Nutzung der App PollDi verbessert die Lebensqualität von Menschen mit Gräserpollenallergie. 

Besonders die Vollversion mit Pollenprognose, Luftdaten und Symptomtagebuch reduziert Beschwerden messbar – und demonstriert eindrucksvoll das Potenzial digitaler Gesundheitsanwendungen.

Zwischen Mai und August 2023 nahmen in Augsburg 167 Personen mit Gräserpollenallergie an der Studie des Instituts für Umweltmedizin und Integrative Gesundheit der Medizinischen Fakultät der Universität Augsburg teil. Die Teilnehmenden wurden in drei Gruppen aufgeteilt – alle nutzten dieselbe App, jedoch mit unterschiedlich vielen Funktionen. Ziel der Studie war es, herauszufinden, ob und wie stark sich die Nutzung der App und ihrer unterschiedlichen Funktionsumfänge auf Symptome und Wohlbefinden auswirkt. Eine Gruppe erhielt in einer Basisversion der App lediglich innovativ und interaktiv aufbereitete Informationen rund um Allergien. Eine weitere Gruppe erhielt zusätzlich noch Zugang zu einem täglich ausfüllbaren Symptomtagebuch. Die Vollversion der App beinhaltete neben diesen beiden Komponenten noch eine Pollen- und Luftschadstoffvorhersage.

Bessere Lebensqualität durch digitale Unterstützung

Alle Teilnehmenden berichteten über eine gesteigerte Lebensqualität nach der Nutzung der App – unabhängig vom Funktionsumfang. Besonders auffällig war jedoch: Personen mit Zugang zur Vollversion der App berichteten über geringere Symptome, fühlten sich im Alltag weniger eingeschränkt und nahmen häufiger antiallergische Medikamente ein – ein möglicher Hinweis auf zuverlässigere Durchführung der Therapieempfehlungen.

Maschinelles Lernen erstellt trifft Vorhersagen für Symptome

Die Studie erarbeitete mithilfe von Maschinellem Lernen (ML) eine Vorhersagefunktion für die beim Nutzer zu erwartenden allergischen Beschwerden. Mit hoher Genauigkeit konnten auf Basis von Nutzerdaten und Umweltfaktoren tagesaktuelle Symptome an Nase und Augen vorhergesagt werden. „Das zeigt, welches Potenzial digitale Tools haben, wenn wir sie gezielt mit hochwertigen Daten füttern“, sagt PD Dr. Stefanie Gilles, Fachbereichsleiterin der Umweltimmunologie in der Augsburger Umweltmedizin, die die App maßgeblich zusammen mit ihren Promovierenden, Caroline Holzmann und Johannes Karg, entwickelt hat.

Digitale Gesundheitsanwendungen mit nachweislichem Nutzen

Die Ergebnisse unterstreichen den Mehrwert digitaler Gesundheitsanwendungen bei chronischen Erkrankungen wie Allergien – vorausgesetzt, sie bieten mehr als nur ein Tagebuch. „Unsere Studie zeigt, dass eine mit hohem Qualitätsanspruch entwickelte und auf die Bedürfnisse der Betroffenen zugeschnittene App Menschen mit Heuschnupfen wirklich hilft, kompetenter und selbstbestimmter mit ihren Beschwerden umzugehen, ihre Exposition gegenüber Pollen und ihre Medikation selbst zu steuern und dadurch Lebensqualität zu gewinnen. Gesundheitstools können eine gute Möglichkeit sein, Menschen zu ermutigen, ihre Gesundheit und ihr Wohlbefinden selbst aktiv mit in die Hand zu nehmen“, erklärt Prof. Dr. Claudia Traidl-Hoffmann, Direktorin des Instituts für Umweltmedizin und Integrative Gesundheit. Der Schlüssel zum Erfolg liege in der Kombination aus persönlichem Symptom-Tracking, fundierter Information und zuverlässiger Pollenprognose.

Die Augsburger PollDi-App punktet durch innovative Nutzung technischer Möglichkeiten und kreative Aufbereitung von Informationen. Aktuelle Informationen über Allergien werden als Quiz oder Funfacts präsentiert. Für die Pollenvorhersage wurde eigens ein Vorhersagemodell erstellt, welches anhand der Augsburger Echtzeitmessdaten der letzten sechs Jahre trainiert wurde und auch Wetterinformationen mit einbezieht. Zudem hatte ein Teil der Probanden ein bereits mehrfach in Studien erprobtes Symptomtagebuch zur Verfügung, das Input für die personalisierten Symptomvorhersagen liefert. Ansprechendes Design und benutzerfreundliche Oberflächen runden das User-Erlebnis ab.

Die Studie liefert nicht nur neue Erkenntnisse für die Allergieforschung, sondern auch wichtige Impulse für die Weiterentwicklung digitaler Gesundheitsanwendungen – mit dem Ziel, den Alltag von Patientinnen und Patienten gezielt zu verbessern.

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Prof. Dr. med. Claudia Traidl-Hoffmann
Lehrstuhlinhaberin Umweltmedizin
Telefon: +49 821 598-6424
umweltmedizin@med.uni-augsburg.de

PD Dr. Stefanie Gilles
Leiterin des Fachbereiches "Umwelt-Immunologie" Umweltmedizin
Telefon: +49 821 400 168403
stefanie.gilles@uni-a.de

Originalpublikation:
"Clinical Benefits of a Randomized Allergy App Intervention in Grass Pollen Sufferers: A Controlled Trial"
Caroline Holzmann, Johannes Karg, Matthias Reiger, Rajiv Kharbal, Paola Romano, Sabrina Scheiwein, Claudia Khalfi, Anna Muzalyova, Jens O. Brunner, Gertrud Hammel, Athanasios Damialis, Claudia Traidl-Hoffmann, María P. Plaza, Stefanie Gilles. In: Allergy, 17. April 2025

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/all.16558