Wenn Glukose knapp ist...Achtung Fettsäuren..

Die Genvariante ApoE4 wird mit einem erhöhten Alzheimer-Risiko in Verbindung gebracht. 

Wie genau sie die neuronale Funktion im alternden Gehirn beeinträchtigt, haben jetzt Forschende des Max Delbrück Center und der Universität Aarhus entdeckt. In „Nature Metabolism“ stellen sie den Mechanismus vor.

Die Genvariante ApoE4 gilt schon lange als wichtigster genetischer Risikofaktor für eine im Alter auftretende Alzheimer-Demenz: 

Wer sie besitzt, hat im Vergleich zu den Nicht-Träger*innen ein zwölfmal so hohes Risiko, an Alzheimer zu erkranken. 

Die nah verwandte Genvariante ApoE3, die beim Menschen am häufigsten vorkommt, erhöht die Anfälligkeit für das Leiden hingegen anscheinend nicht. 

Der Grund für diesen Unterschied war bislang unklar.

Eine Studie in der Fachzeitschrift „Nature Metabolism“ ist der Ursache jetzt auf der Spur: 

Wenn Glukose knapp ist, können Neuronen, die dem ApoE3-Protein ausgesetzt sind, langkettige Fettsäuren als alternative Energiequelle nutzen. 

Dieser lebenswichtige Stoffwechselweg ist im ApoE4-Gehirn blockiert.

„Die Fähigkeit, Glukose zu verwerten, nimmt im alternden Gehirn ab, sodass die Nervenzellen gezwungen sind, alternative Energiequellen zu nutzen“, erklärt Letztautor Professor Thomas Willnow, der am Max Delbrück Center die Arbeitsgruppe „Molekulare Herz-Kreislaufforschung“ leitet und am Institut für Biomedizin der Universität Aarhus in Dänemark eine Professur innehat. 

„ApoE4 hindert die Neuronen anscheinend daran, Fette als alternative Energiequelle zu nutzen, wenn die Versorgung mit Glukose nachlässt.“

Experimente mit Mäusen und menschlichen Neuronen

Das Gehirn verbraucht etwa ein Fünftel der im Körper vorhandenen Glukosezufuhr. 

Mit zunehmendem Alter nimmt seine Fähigkeit, den Zucker zu verstoffwechseln, jedoch ab. 

Dieses Nachlassen ist sowohl Teil normaler Alterungsprozesse als auch einer Alzheimer-Demenz – und es nimmt in der Regel schon viele Jahre, bevor die ersten Symptome der Krankheit auftreten, seinen Lauf.

ApoE, das vom ApoE-Gen kodierte Protein, gehört zu einer Familie fettbindender Proteine, den Apolipoproteinen. 

Im zentralen Nervensystem wird ApoE vor allem von bestimmten Gehirnzellen, den Astrozyten, freigesetzt. 

Es hilft dabei, Lipide zu den Neuronen zu transportieren.

Um zu verstehen, warum die ApoE4-Variante das Risiko für Alzheimer im Vergleich zu ApoE3 so dramatisch erhöht, haben die beiden Erstautorinnen der Studie, Dr. Anna Greda, Assistenzprofessorin in Willnows Arbeitsgruppe in Aarhus, und Dr. Jemila Gomes, die dort promoviert hat und nun als Postdoc in Willnows Berliner Team forscht, mit den Technologieplattformen „Pluripotent Stem Cells“ und „Electron Microscopy“ des Max Delbrück Center zusammengearbeitet. Die Forschenden verwendeten gentechnisch veränderte Mäuse, die das menschliche ApoE3- oder ApoE4-Gen trugen. In ihrem Mausmodell fanden sie heraus, dass das Protein ApoE3 mit einem Rezeptor namens Sortilin interagiert, um Fettsäuren in die Nervenzellen zu transportieren. 

ApoE4 hingegen stört die Funktion von Sortilin und verhindert so die Aufnahme der Lipide in die Neuronen.

Im nächsten Schritt prüften die Wissenschaftler*innen, ob ihre an Mäusen gewonnenen Erkenntnisse auch für die Gesundheit des menschlichen Gehirns relevant sind. Sie nutzten dafür Neuronen und Astrozyten mit verschiedenen ApoE-Genvarianten, die sie aus menschlichen Stammzellen gezüchtet hatten. In den gezüchteten Zellen konnte das Team erneut beobachten, dass ApoE3 es den Neuronen ermöglichte, langkettige Fettsäuren zu verstoffwechseln – während ApoE4 diese Fähigkeit unterband.

„Mithilfe der transgenen Mausmodelle und der aus Stammzellen gewonnenen menschlichen Gehirnzellen-Modelle haben wir entdeckt, dass der Stoffwechselweg, über den Nervenzellen Lipide zur Energiegewinnung verbrennen, in Anwesenheit von ApoE4 nicht funktioniert. Denn diese ApoE-Variante blockiert den für die Lipidaufnahme erforderlichen Rezeptor auf den Nervenzellen“, fasst Greda die Studienergebnisse zusammen.

Neue Alzheimer-Therapien

„Unsere Erkenntnisse deuten darauf hin, dass das Gehirn mit zunehmendem Alter in hohem Maße darauf angewiesen ist, für die Energiegewinnung von Glukose auf Lipide umschalten zu können“, fügt Gomes hinzu. „Menschen, die das ApoE4-Gen besitzen, sind dazu offenbar nicht in der Lage – was ihr Risiko für eine Unterversorgung und den Tod von Nervenzellen im Alter erhöht.“ Die Studie eröffne jedoch neue Wege für Interventionen, um die Nutzung von Lipiden als Energiequelle bei ApoE4-Trägern zu verbessern, sagt Gomes.

Medikamente, die die Verwertung von Lipiden beeinflussen, seien bereits auf dem Markt, ergänzt Willnow. Diese Wirkstoffe könnten nun auf ihr Potenzial bei Menschen mit der ApoE4-Genvariante untersucht werden. Nachgewiesen haben die Forschenden schon, dass die Behandlung von Neuronen mit der pharmakologischen Substanz Bezafibrat den Fettsäurestoffwechsel in ApoE4 exprimierenden Zellen wiederherstellen kann. Natürlich müssten solche Medikamente in klinischen Studien getestet werden, sagt Willnow. „Ich bin aber zuversichtlich, dass unsere Forschung neue Behandlungsmöglichkeiten gegen diese verheerende Krankheit aufzeigen wird.“

Max Delbrück Center

Das Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft legt mit seinen Entdeckungen von heute den Grundstein für die Medizin von morgen. An den Standorten in Berlin-Buch, Berlin-Mitte, Heidelberg und Mannheim arbeiten unsere Forschenden interdisziplinär zusammen, um die Komplexität unterschiedlicher Krankheiten auf Systemebene zu entschlüsseln – von Molekülen und Zellen über Organe bis hin zum gesamten Organismus. In wissenschaftlichen, klinischen und industriellen Partnerschaften sowie in globalen Netzwerken arbeiten wir gemeinsam daran, biologische Erkenntnisse in praxisnahe Anwendungen zu überführen – mit dem Ziel, Frühindikatoren für Krankheiten zu identifizieren, personalisierte Behandlungen zu entwickeln und letztlich Krankheiten vorzubeugen. Das Max Delbrück Center wurde 1992 gegründet und vereint heute eine vielfältige Belegschaft mit rund 1.800 Menschen aus mehr als 70 Ländern. Wir werden zu 90 Prozent durch den Bund und zu 10 Prozent durch das Land Berlin finanziert.

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Professor Thomas Willnow
Gruppenleiter „Molekulare Herz-Kreislaufforschung“
Max Delbrück Center
willnow@mdc-berlin.de

Originalpublikation:
Anna Greda, Jemila Gomes, et al. (2025): „Interaction of sortilin with apolipoprotein E3 enables neurons to use long-chain fatty acids as alternative metabolic fuel“. Nature Metabolism, DOI:10.1038/s42255-025-01389-5

Weitere Informationen finden Sie unter
- AG Willnow
- Porträt
- Paper

Konsum von Krötengift

Die Kröte gehört als Grusel-Accessoire zu Halloween. Sie gilt traditionell als Beigabe zu Zaubertrank und Hexengebräu. Heute weiß man aus der pharmakologischen und toxikologischen Forschung, welche berauschenden und giftigen Substanzen bestimmte Arten dieser Amphibien über Sekrete oder Schleim absondern. 

Dies erklärt einen neuen, durchaus gefährlichen Trend, der von Australien über die USA nun auch nach Europa gekommen ist: 

der Konsum von Krötengift, beispielsweise durch Abschlecken dieser Amphibien. 

Was der Ulmer Pharmakologe und Toxikologe Professor Holger Barth über dieses eigenartige Phänomen zu sagen hat und warum er ausdrücklich vor dem „Konsum“ von Kröten abrät, lesen Sie hier:

Mussten Sie heute auch schon ‚eine Kröte schlucken‘, um ein Ziel zu erreichen? Diese Metapher zeigt, dass die meisten Menschen Kröten eher als unappetitlich oder gar ekelhaft empfinden. Nun, das Schlucken unserer heimischen Kröten wäre wohl nicht nur gewöhnungsbedürftig, sondern vermutlich auch gesundheitsschädlich, denn der Krötenschleim enthält Toxine, die auf das Herz wirken, vergleichbar den bekannten Digitalis-Giften des Fingerhutes. 

Wie einige Amphibien, beispielsweise der Feuersalamander, stellen Kröten Giftstoffe her, so genannte Bufotoxine, die aus Drüsen auf ihre Haut ausgeschieden werden. 

Sie wirken gegen Fressfeinde, verhindern aber auch die Besiedelung durch Bakterien oder Pilze.

Während hierzulande der Konsum heimischer Amphibien eher wenig attraktiv ist, schleckt man in anderen Regionen wie den USA oder Australien schon mal an der Kröte, um sich in einen Rauschzustand zu versetzen, der dem durch LSD (Lysergsäurediethylamid) ähneln soll. Die dort heimischen Colorado- bzw. Aga-Kröten enthalten in ihrem Schleim neben Bufotoxin ein Gemisch an Halluzinogenen – darunter die Stoffe Bufotenin, Dimethyltryptamin und 5-Methoxymonomethyltryptamin, die dem LSD chemisch ähnlich sind. In Australien, woher diese Praxis ursprünglich stammt, wird auch die Haut der Aga-Kröte (Bufo marinus, bis 25 cm lang) genutzt: Die gifthaltige Krötenhaut wird getrocknet und zu einem berauschenden Sud verkocht oder geraucht. In den USA wird stattdessen die Colorado-Kröte (Bufo alvarius, bis 20 cm lang) verwendet. Bei ihr findet sich das Gift in Form eines weißlichen Sekrets vor allem im Nacken, von wo aus es direkt abgeleckt wird oder in getrockneter Form geraucht werden kann.
Zwar ist in den USA der Konsum von Krötensekret mittlerweile verboten, aber die Tiere dürfen in Terrarien weiter gehalten werden. Auch in Deutschland wird inzwischen das Sekret konsumiert und die Kröten sogar legal gehandelt, da Handel und „Konsum“ dieser Tiere nicht über das Betäubungsmittelgesetz reguliert sind.

Etwa 30 Minuten nach dem Abschlecken der Kröte setzen Empfindungen und Symptome ein, die nach Beschreibung der Krötenschlecker den psychischen und körperlichen Auswirkungen eines LSD-Trips sehr ähnlich sind: Euphorie, Enthemmung, Wahrnehmung von Farben und Lichteffekten, aber auch Verwirrung, Schwindel, Kopfschmerz, Übelkeit und Erbrechen. Da man aber – wie bei allen Rauschmitteln aus Tieren, Pflanzen oder Pilzen – nicht abschätzen kann, wie hoch konzentriert Giftstoffe und berauschende Substanzen im Krötensekret vorliegen, kann es zu Vergiftungen mit lebensbedrohlichen Komplikationen wie starkem Blutdruckanstieg und Herzrhythmusstörungen bis hin zum Herzstillstand kommen. Der Gebrauch tierischer Halluzinogene ist daher eine durchaus gefährliche Angelegenheit, weshalb vom Konsum dringend abzuraten ist. In diesem Sinne: Schlecken Sie auch zukünftig bitte keine Tiere ab, oder wie der US-Nationalparkdienst für die Besucher auf Facebook postet: „Bitte sehen Sie ab vom Lecken der Kröten!“

Dass wir hin und wieder die ein oder andere Kröte zu schlucken haben, wird sich hingegen wohl nicht vermeiden lassen. Denn wie schreibt der tschechische Dichter und Politiker Viktor Dyk in seinem Theaterstück die „Morgenkröte“ (1908), auf das die Redensart möglicherweise zurückgeht: „(…) wenn man durchs Leben kommen will, müsste man eigentlich jeden Morgen eine Kröte schlucken. Dann kann man einigermaßen sicher sein, dass einem tagsüber nichts Ekelhafteres mehr über die Zunge läuft.“

Zum Autor :

Professor Holger Barth leitet das Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie, Toxikologie und Naturheilkunde am Universitätsklinikum Ulm. Der Wissenschaftler war viele Jahre Präsident der Deutschen Gesellschaft für Toxikologie (GT) sowie der Deutschen Gesellschaft für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie (DGPT). Die Fachgesellschaften befassen sich mit der Ausbildung und Zertifizierung von Fachgutachtern sowie mit Gefährdungsanalysen und Risikoeinschätzungen zu pharmakologischen Substanzen und toxischen Stoffen.
Holger Barth forscht in den Ulmer Sonderforschungsbereichen zum menschlichen Peptidom, zu Trauma und zu bakteriellen Toxinen. Auch für sein Engagement in der Lehre wurde der Wissenschaftler vielfach ausgezeichnet, darunter mehrfach als „Bester Dozent“ für Molekulare Medizin an der Universität Tübingen, wo er kooptiertes Mitglied der Medizinischen Fakultät ist.

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Prof. Dr. Holger Barth, Direktor des Instituts für Experimentelle und Klinische Pharmakologie, Toxikologie und Naturheilkunde am Universitätsklinikum Ulm, E-Mail: holger.barth@uni-ulm.de
https://www.uniklinik-ulm.de/pharmakologie-toxikologie.html